Стимуляцию гонадотропинами мультифолликулярного ответа яичников в программах ЭКО считают оптимальной, если при расходовании не более 3000 МЕ ФСГ удается получить не менее 7, но и не более 20 преовуляторных фолликулов. При таких параметрах индуцируемого фолликулогенеза отмечают наиболее высокие показатели частоты наступления беременности и частоты рождений [1]. Возрастание курсовой дозы ФСГ до значений более 3000 МЕ, сопровождаемое при этом созреванием лишь 4—6 или менее 4 фолликулов, обозначается соответственно как субоптимальный [1] и бедный [2] ответ. Последствием субоптимального/бедного ответа является снижение эффективности ЭКО, что связывают с уменьшением числа созревающих ооцитов и их качественными дефектами [1], а также с нарушениями адекватной прегравидарной трансформации эндометрия из-за усиленной продукции прогестерона, наблюдаемой при избыточной стимуляции экзогенным ФСГ [3, 4].

Применение для стимуляции суперовуляции монотерапии рекомбинантным ФСГ (рФСГ) в схемах с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ или ант-ГнРГ) в настоящее время является обычной практикой. Проблема, однако, состоит в том, что почти у ¹/₃ больных на фоне лечения чистым ФСГ может иметь место субоптимальный/бедный ответ, оказывающий негативное влияние на результаты ЭКО [1]. В случаях ослабленной реакции яичников в протоколах с чистым ФСГ многие специалисты считают оправданным в повторных попытках ЭКО применять ЛГ-содержащие препараты гонадотропинов [5—8]. Эти же препараты рекомендуют к назначению и в первой попытке ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также у пациенток с ожидаемым субоптимальным/бедным ответом из-за наличия признаков (предикторов) ослабленной реакции яичников, отражающих снижение овариального резерва. О состоянии овариального резерва можно достаточно объективно судить до начала применения гонадотропинов по гормональным показателям, характеризующим уровень базального ФСГ и антимюллерова гормона, а также по данным ультразвуковой оценки базального числа антральных фолликулов диаметром до 10 мм и общего объема яичников [9].

В прошлом все применяемые для стимуляции яичников ЛГ-содержащие препараты представляли комбинацию ФСГ и ЛГ мочевого происхождения — человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ), или менотропины. В настоящее время помимо менопаузальных гонадотропинов для индуцируемого фолликулогенеза возможно использовать комбинацию рекомбинантных ФСГ и ЛГ, входящих в состав препарата Перговерис. В связи с этим возникает вопрос о предпочтительности назначения мочевых или рекомбинантных гонадотропинов для решения одних и тех же клинических задач, в частности, для профилактики ослабленной реакции яичников при повышенной вероятности такого осложнения. С учетом этого нами было проведено сравнительное исследование, ставившее целью сопоставление эффективности предупреждения субоптимального/бедного ответа при использовании мочевых и рекомбинантных гонадотропинов, входящих в состав соответственно чМГ (Менопур) и Перговериса.

Обследованы 138 пациенток в возрасте от 22 до 42 лет с трубно-перитонеальным, необъяснимым и/или мужским бесплодием. В исследование включены пациентки, у которых в предыдущих попытках отмечался субоптимальный или бедный ответ при стимуляции рФСГ в протоколах с а- или ант-ГнРГ, а также пациентки с исходно ожидаемой ослабленной реакцией яичников, прогнозируемой с учетом их возраста (>35 лет), и соответствующих отклонений гормональных и ультразвуковых показателей, характеризующих овариальный резерв [9]. В исследование не включали пациенток старше 42 лет, со значениями базального ФСГ более 15 МЕ/л. Вошедшие в исследование пациентки были разделены на две группы с учетом типа назначавшегося препарата гонадотропинов:

— группа А — 72 пациентки, получавшие Менопур;

— группа Б — 66, получавшие Перговерис.

Включение пациенток в группы исследования осуществляли произвольно. При этом пациентки не различались по основным клинико-лабораторным показателям: возрасту (средний возраст 34,2±2,3 и 33,9±1,8 года); уровню ФСГ, ЛГ, АМГ, эстрадиола; объему яичников, числу антральных фолликулов.

В обеих группах применяли стандартный длинный протокол down-регуляции с а-ГнРГ.

Доза ФСГ, входящего в состав как Менопура, так и Перговериса, составляла от 300 до 450 МЕ в сутки. При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18—20 мм вводили 10 000 МЕ триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) и через 34—36 ч выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов, а также поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде выполняли в соответствии с существующими протоколами ЭКО.

В каждой из сравнивавшихся групп на этапе до переноса эмбрионов определяли число полученных зрелых ооцитов (в метафазе II) и процент оплодотворения, а также регистрировали частоту субоптимального или бедного ответа, подтверждавшиеся при созревании у пациентки менее 7 или менее 4 фолликулов к моменту введения чХГ.

В посттрансферном периоде оценивали частоту наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов (ЧНБ_СЦ и ЧНБ_ПЭ), а также частоту имплантации переносимых эмбрионов (ЧИ) при использовании одной попытки ЭКО. При этом дополнительно ретроспективно анализировали влияние на указанные показатели фактора наличия или отсутствия субоптимального или бедного ответа с учетом типа использованного препарата гонадотропинов.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики.

Использование при стимуляции суперовуляции Менопура и Перговериса (табл. 1)

В группе А частота отмены цикла на дотрансферном этапе составила 4,2%, частота субоптимального/бедного ответа — 22,2%. В группе Б эти же показатели равнялись соответственно 4,5 и 25,8%, т.е. были практически такими же, как и в группе А.

Показатели эффективности ЭКО были несколько более высокими у пациенток, принимавших Менопур. Так, если в группе А значения ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ составляли соответственно 34,7, 36,8 и 23,5%, то в группе Б они не превышали соответственно 31,8, 33,3 и 21,6%, т.е. были на 2—3% меньше. Необходимо подчеркнуть, что обнаруживаемая разница между данными показателями в группах А и Б не была статистически значимой (р>0,05).

При уточнении зависимости результатов ЭКО от фактора наличия или отсутствия субоптимального/бедного ответа у пациенток, принимавших сравнивавшиеся препараты гонадотропинов, были установлены следующие закономерности (табл. 2).

Как в группе А, так и в группе Б у пациенток с развившимся субоптимальным/бедным ответом показатели ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ были примерно в 1,5 раза ниже, чем у женщин с адекватной реакций яичников на тот же препарат гонадотропинов. Из этих результатов следует, что при наличии субоптимального/бедного ответа наблюдается достаточно существенное снижение эффективности ЭКО, причем при этом не имеет значения, какой именно тип ЛГ-содержащих гонадотропинов (т.е. мочевого или рекомбинантного происхождения) был использован.

Также заслуживает внимания тот факт, что при субоптимальном или бедном ответе яичников частота наступления беременности при использовании чМГ (Менопур) оказалась на 2% выше, чем при применении рФСГ + рЛГ (Перговерис). Аналогичный эффект наблюдался и у женщин с адекватным ответом на сравнивавшиеся препараты гонадотропинов. Хотя эти данные свидетельствуют о некотором преимуществе Менопура по влиянию на результаты ЭКО, все же приходится констатировать, что выявленные различия анализировавшихся показателей не были статистически значимыми. В этой связи можно заключить, что при использовании ЛГ-содержащих препаратов гонадотропинов как мочевого, так и рекомбинантного происхождения при условии применения одной и той же стартовой дозы входящего в их состав ФСГ показатели ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ были сходными. Эта закономерность распространяется на пациенток как с ослабленной, так и с адекватной реакцией яичников на гонадотропины с той, однако, разницей, что сами по себе абсолютные значения ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ у женщин с субоптимальным/бедным ответом оказываются достоверно более низкими, чем у женщин с адекватным ответом.

В литературе последних лет можно найти сообщения о том, что ЛГ-содержащие препараты гонадотропинов повышают эффективность ЭКО у больных с исходно ожидаемым или с уже подтвержденным субоптимальным/бедным ответом на монотерапию ФСГ. Данная закономерность была установлена при сравнительном анализе результатов монотерапии с повышенными стартовыми дозами рФСГ, которые сопоставлялись с итогами лечения с применением либо комбинации мочевых ФСГ и ЛГ, входящих в состав чМГ [5—7], либо сочетания рФСГ + рЛГ [10—12].

Подтвержденная способность препаратов комбинированных гонадотропинов рекомбинантного и мочевого происхождения улучшать результаты ЭКО у пациенток с повышенным риском ослабленной реакции яичников на ФСГ ставит вопрос о том, каким из них следует отдавать предпочтение для предупреждения субоптимального/бедного ответа. Настоящее исследование показало практически одинаковые результаты при использовании двух ЛГ-содержащих гонадотропинов. Более того, на фоне использования Менопура частота случаев ослабленной реакции яичников у лиц с повышенным риском такого осложнения оказалась на 3,6% меньше, а основные показатели эффективности ЭКО на 2—3% выше, чем при применении Перговериса. Хотя эти различия не были статистически значимыми, по нашему мнению, важным является то, что применение Перговериса не смогло обеспечить преимущества перед Менопуром, назначавшимся с той же целью в аналогичных клинических ситуациях. Представляется оправданным, что при одинаковой эффективности двух сравниваемых препаратов приоритетом к назначению должен пользоваться тот, который оказывается более дешевым.

Обсуждая перспективы клинического применения рЛГ-содержащих гонадотропинов, надо вспомнить некоторые детали, связанные с трансформацией взглядов на эффективность и показания к применению рекомбинантного ФСГ. После создания препаратов рФСГ первоначально появлялось достаточно много мифических сообщений об их будто бы более высокой эффективности и безопасности по критерию предупреждения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в сравнении с менотропинами [13]. В последующем такого рода представления неоднократно подвергались критике и к настоящему времени фактически полностью развеяны [5—7]. Примечательно, что даже у пациенток с синдромом поликистозных яичников, у которых из-за повышенного риска СГЯ и высокого базального уровня ЛГ, казалось бы, имеются очевидные показания к использованию при стимуляции яичников именно чистого ФСГ, назначение менотропинов вместо монотерапии рФСГ достоверно не ухудшает показатели эффективности ЭКО [14, 15]. Безусловным преимуществом рФСГ является удобство использования данного препарата в виде шприц-ручек.

В настоящее время после появления на рынке препаратов рЛГ Лювериса и комбинации рЛГ+рФСГ Перговериса вновь отмечаются попытки подтвердить способность рФСГ, применяемого теперь уже в комбинации с рЛГ, обеспечивать лучшие результаты ЭКО в сравнении с менотропинами [16—18]. Не беремся судить, чем все это окончится, но одно мы можем утверждать совершенно точно уже сейчас: комбинация рФСГ с рЛГ в составе Перговериса в сравнении с менотропинами явно не улучшает результаты ЭКО у пациенток с риском ослабленной реакции на ФСГ. Исходя из исторических параллелей, связанных с внедрением в клиническую практику препаратов рФСГ, можно не без основания предположить, что подобное внедрение Перговериса, если и произойдет, то вовсе не из-за его более высокой терапевтической эффективности, а лишь за счет снижения стоимости лечения этим препаратом до уровня, отмечаемого при использовании менотропинов. Основываясь на собственных наблюдениях, мы пришли к выводу, что при необходимости профилактики ослабленной реакции яичников на ФСГ в программах ЭКО у женщин с высоким риском такого осложнения может быть применен как Перговерис, так и Менопур, при этом Менопур не уступает по своей эффективности рекомбинантному препарату.

1. У пациенток с ожидаемой ослабленной реакцией на ФСГ, использовавших в длинном протоколе либо Менопур, либо Перговерис, при условии применения одной и той же стартовой дозы ФСГ, входящего в состав этих препаратов, не отмечается достоверных различий в результатах лечения, оцениваемых по показателям ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ.

2. В случаях развития субоптимального/бедного ответа при применении в программе ЭКО длинного протокола с использованием как Менопура, так и Перговериса имеет место достоверное снижение (почти в 1,5 раза от исходного значения) показателей ЧНБ_СЦ, ЧНБ_ПЭ и ЧИ.

3. Эффективность Менопура и Перговериса, оцениваемая по критерию их способности предупреждать развитие субоптимального/бедного ответа у пациенток с ожидаемой ослабленной реакцией на ФСГ, достоверно не различается.