На современном этапе фиброзно-кистозную болезнь (ФКБ) следует рассматривать как фоновое заболевание для развития рака молочных желез, который занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и второе место среди причин смертности (после сердечно-сосудистых заболеваний) женщин Российской Федерации. Частота и выраженность патологических изменений молочных желез коррелируют с частотой и длительностью гинекологических заболеваний [1—3].

Выявление и лечение доброкачественной патологии молочных желез (№60—№64 по МКБ-10) с 2009 г. входят в обязанности специалиста акушера-гинеколога (приказ №623 от 24.09.08 «О мерах по усовершенствованию акушерско-гинекологической помощи населению РФ», приказ №808н от 2.10.09 «Об утверждении оказания акушерско-гинекологической помощи»).

Результаты современных фундаментальных исследований позволили сформулировать концепцию о единстве патогенетических механизмов, приводящих к изменениям в молочных железах и гениталиях при различных вариантах гормонально-зависимых пролиферативных процессов [4]. В связи с повышением распространенности эндометриоза достаточно актуальным является изучение этого заболевания в сочетании с дисгормональной патологией молочных желез. Тем более что в крупных когортных исследованиях выявлено повышение частоты рака молочных желез при эндометриозе, связанных общностью некоторых патогенетических механизмов [5—7].

В патогенезе генитального эндометриоза важная роль принадлежит нарушениям гормонального гомеостаза, предрасполагающим к определенному ответу иммунной системы на формирование эндометриоидных гетеротопий, их инвазию и распространение. На современном этапе большое внимание в фармакотерапии эндометриоза уделяется изучению механизмов действия препаратов с точки зрения контроля процессов апоптоза, пролиферации, дифференцировки и неоангиогенеза при формировании эндометриоидных очагов [8—10]. В то же время в обзорах, обобщающих данные о взаимоотношении патологии молочных желез и эндометриоза, за последние годы так и не был дан ответ на вопрос: имеют ли эти состояния причинно-следственную, патогенетически обусловленную взаимосвязь? Возможно, это объясняется тем, что до настоящего времени не существует четких представлений о патогенетических механизмах доброкачественных изменений молочных желез [11]. Стимуляция пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток молочных желез и торможение апоптоза — сложный многофакторный процесс. Эстрогены и прогестерон осуществляют свое действие на клетки эпителия молочных желез путем связывания с внутриядерными рецепторами: ЭРα, ЭРβ, ПРА и ПРВ. Однако огромное значение придается изменению взаимоотношений гормонов, ферментов и специфических ростовых факторов на локальном уровне.

Поскольку пациентки с генитальным эндометриозом составляют группу высокого риска по развитию заболеваний молочных желез, а однозначного и удовлетворительного объяснения увеличения частоты этой патологии у пациенток с эндометриозом до сих пор не существует, назрела огромная потребность в углубленных исследованиях и поиске новых стратегий, направленных на повышение эффективности лечения женщин при их сочетании. Несмотря на обилие имеющихся средств для лечения ФКБ молочных желез, их эффективность недостаточна, что требует разработки новых подходов к терапии [11—13].

Для лечения эндометриоза в последний год в России активно применяется микронизированный диеногест (Визанна, «Байер Шеринг Фарма АГ», Германия). В связи с вышесказанным представляет интерес влияние этого препарата на сочетанные доброкачественные изменения в молочных железах. В течение менструального цикла сменяются фазы пролиферации, дифференциации и регресса/апоптоза эпителиальных клеток молочных желез. Как известно, в зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон (и синтетические прогестагены) потенциально может снижать экспрессию рецепторов эстрогенов, уменьшать локальный уровень их активных форм, подавляя тем самым вызванную воздействием эстрогенов пролиферацию этих клеток. Тем не менее влияние прогестагенов на молочную железу не является однозначным, так как в течение средней лютеиновой фазы, когда уровень прогестерона высокий, пролиферация эпителиальных клеток молочной железы достигает максимума и лишь в поздней лютеиновой фазе усиливается их апоптоз. Доказано, что не все прогестагены одинаковы, и в зависимости от типа, дозы и продолжительности воздействия они могут оказывать различное влияние на молочные железы. Новая генерация прогестагенов четвертого поколения характеризуется не только высокой селективностью связывания со стероидными рецепторами в органах-мишенях, но и широким спектром новых биологических эффектов [14].

Отсутствие эффективных методов лечения ФКБ молочных желез и новые данные о положительном влиянии диеногеста на стимуляцию процессов апоптоза и снижение активности неоангиогенеза послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования — оценка эффективности лечения эндометриоза в сочетании с ФКБ при проведении динамического наблюдения в процессе лечения препаратом Визанна.

Работа выполнена в рамках целевой межведомственной научно-практической программы «Здоровье женщины», совместного проекта СибГМУ, НИИ фармакологии РАМН, НИИ психического здоровья РАМН (рук. — проф. Л.С. Сотникова). Клиническое исследование (фаза IV) являлось плацебо-контролируемым, проспективным (параллельные группы), рандомизированным (метод случай—контроль) и моноцентровым.

В программу исследования вошли 60 пациенток репродуктивного возраста от 28 до 42 лет (средний возраст 35,4±2,1 года). Диагноз эндометриоза был поставлен в результате осмотра брюшины и органов малого таза на наличие эндометриоидных очагов в ходе эндоскопических методов исследования с последующим гистологическим подтверждением. Лапароскопию и гистероскопию выполняли по стандартной методике с использованием аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия). В исследование были включены только те пациентки, которые имели также диагноз ФКБ молочных желез. Наличие дисгормональной патологии молочных желез верифицировалось с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) с использованием линейного датчика

14 МГц с применением цветового и энергетического допплеровского картирования в первую фазу менструального цикла (5—10-й день), а у пациенток старше 35 лет — дополнительным выполнением рентгенологической маммографии. В послеоперационном периоде 22 пациенткам (основная группа) с внутренним генитальным эндометриозом (аденомиоз) и ФКБ был назначен препарат Визанна в дозе 2 мг диеногеста ежедневно и непрерывно в течение 6 мес. У 8 пациенток основной группы аденомиоз сочетался с наружным генитальным эндометриозом (эндометриоидные кисты). Группа сравнения (плацебо) была сформирована из 18 пациенток с верифицированным генитальным эндометриозом, однако не получавших консервативное лечение. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин, сопоставимых с основной группой по возрасту, без соматической и гинекологической патологии. У всех женщин было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Всем пациенткам в начале клинического исследования была проведена МРТ органов малого таза (ОМТ) на 22—26-й день менструального цикла на аппарате Сименс Магнетом (1 Тл). Для исследования ОМТ использовались циркулярно-поляризованные поверхностные катушки Body Array Coil. При этом получены Т1 и Т2 взвешенные изображения (ВИ). Т2 ВИ получали с помощью импульсной последовательности Turbo SpinEcho с TR/TE=5000—7600/96—136 мс в сагиттальной, аксиальной и коронарной проекциях. Толщина среза варьировала от 0,3 до 0,6 см, поля зрения — от 32 до 42 см. Для выявления геморрагического компонента применяли импульсную последовательность FLASH (Fast Low Angle SingleShot) c TR/TE=100—250/4,6 мс и углом отклонения 70—90° с получением Т1 ВИ. Геометрия проекций была аналогична той, которую использовали для импульсной последовательности Turbo SpinEcho. Для проведения дифференциальной диагностики жирового и геморрагического компонентов МРТ в режиме Т1 ВИ выполнялась с подавлением сигнала от жира. Для улучшения качества получаемых изображений в протокол МРТ добавлены программы с синхронизацией дыхательного цикла Т2 TSE. Контрольные МРТ-исследования ОМТ и УЗИ молочных желез были выполнены после 3 и 6 мес терапии диеногестом.

Статистический анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, США).

Вопрос о наиболее информативном методе неинвазивной диагностики эндометриоза с оценкой степени его распространения и оптимального контроля проводимой терапии на современном этапе остается дискутабельным. Единственным из перспективных современных направлений в решении данной проблемы является применение МРТ. Основой для распознания патологии молочных желез является применение методов лучевой диагностики (УЗИ). Сегодня именно гинеколог должен стать для женщины первым специалистом для выбора дифференцированной тактики: ежегодное наблюдение, лечение диффузных форм мастопатии у гинеколога или направление к онкологу при выявлении узловых форм заболевания и рака молочных желез. Для этих целей наиболее удобным и доступным диагностическим методом является УЗИ [15].

При первичном МРТ-исследовании ОМТ у всех обследованных женщин были выявлены классические симптомы визуальной картины внутреннего генитального эндометриоза (аденомиоза). У 8 (20%) пациенток была зарегистрирована I степень внутреннего эндометриоза. Ее характеризовало неравномерное утолщение переходной зоны (внутренний слой миометрия) более чем на 1,1 см и появление трубчатых структур с размером до 0,2 см, тянущихся к миометрию (симметрично или асимметрично расположенные). Контуры базального слоя эндометрия были неровные, с эффектом «зазубренности» рельефа переходных зон в местах наличия патологических изменений. Отмечалось появление в области базального слоя эндометрия и в области переходной зоны мелких — 0,1—0,2 см гетерогенных и кистозных включений (полостей), гиперинтенсивных по Т2 и Т1 ВИ, расположенных одиночно и группами. В миометрии выявлялись мелкие, неравномерно расположенные очаги или зоны неоднородной структуры, прилежащие к переходной зоне, без четких контуров, аналогичные эндометриоидной ткани.

У 26 (65%) пациенток выявлено увеличение суммарных размеров матки за счет переднезаднего размера и асимметричное утолщение контралатеральной стенки матки более чем на 0,5 см. Наблюдалось утолщение переходной зоны за счет пенетрации базального слоя эндометрия на половину и более толщины стенки матки. Вышеописанные изменения сочетались с усилением степени неоднородности структуры переходной зоны и увеличением количества и размеров гетерогенных и кистозных включений, а также увеличением количества и протяженности патологических зон, очагов и кистозных полостей миометрия в области переходной зоны с неоднородным магнитно-резонансным (МР) сигналом, по характеристикам, аналогичным ткани базального слоя эндометрия. Отмечалось нарастание количества и размеров гетерогенных образований миометрия в зоне измененного МР-сигнала с формированием кистозных полостей более 0,3 см, иногда с геморрагическим содержимым на всех уровнях биодеградации гемоглобина в сочетании со снижением дифференциации маточной стенки (рис. 1, а).

У 6 (15%) пациенток выявлена III степень распространенности эндометриоза, что характеризовалось присоединением к вышеописанным изменениям увеличения размеров матки с пенетрацией эндометрия практически на всю толщу миометрия с наличием патологических гетерогенных зон и очагов миометрия различного размера и формы. В зоне гетеротопий миометрия отмечалось усиление неоднородности структуры стенок матки с наличием очагов с участками неоднородного МР-сигнала и формированием множественных мелких кистозных включений от 0,2 см и полостей различного диаметра с наличием геморрагического компонента или признаками обызвествления сгустков крови.

У 8 (20%) пациенток, согласно данным МРТ-исследования ОМТ, были выявлены эндометриоидные кисты одного из яичников в сочетании с аденомиозом II степени. В одном из яичников визуализировалась округлой формы зона неоднородного МР-сигнала в режиме Т2 и высокой интенсивности МР-сигнала в режиме Т1 ВИ; при применении режима Т1 с водоподавлением также фиксировался высокий МР-сигнал. Стенки эндометриоидных кист были неравномерно утолщены до 0,5 см, наружный контур четкий, ровный, внутренние контуры неровные; сигнал в режиме Т2 ВИ низкий за счет отложения гемосидерина. Кисты имели небольшие размеры (до 2,6±0,6 см). Гипоинтенсивный или изоинтенсивный (со слабым повышением) МР-сигнал в режиме Т2 ВИ был связан с эффектом равномерного «затенения», являющегося специфической особенностью эндометриоидных кист яичников, отличающих их от других кист с геморрагическим содержимым (см. рис. 1, б).

Эхоскопически при ФКБ с преобладанием железистого компонента у 13 пациенток отмечалось увеличение толщины слоя паренхимы желез до 20,9 мм (8,08; 14,5 мм), средняя или пониженная эхогенность железистого слоя со слабой выраженностью или отсутствием явлений жировой инволюции; уменьшение толщины премаммарной клетчатки (средние значения [1,91; 11,4 мм]) и ретромаммарного слоя (средние значения [2,64; 8,95 мм]). Дуктэктазия встретилась лишь у 2 пациенток основной группы. При проведении допплерографии выявлено увеличение количества сосудов и увеличение скорости кровотока. Средние значения скорости кровотока составили V_max — 0,16 м/с (0,15—0,17 м/с), V_min — 0,06 м/с [0,05—0,07 м/с], RI — 0,6 (0,5—0,7), PI 1,13 (1,11—1,15).

При ФКБ с преобладанием кистозного компонента основным признаком, который был выявлен у всех пациенток данной группы (n=16), стало наличие кист, средние размеры которых составили 5 мм (4—7 мм). В большей части случаев (75%) кисты обнаружены в обеих железах, у остальных женщин — в одной из желез. У 68,7% пациенток отмечено увеличение толщины железистого слоя до 16 мм (14—18 мм), что достоверно ниже, чем при железистом варианте ФКБ (r=0,73; р<0,05). В группе сравнения также отмечено наличие более выраженного перидуктального фиброза, а у 30% пациенток выявлено расширение млечных протоков. Анализ допплерографических показателей кровотока при ФКБ с преобладанием кистозного компонента не выявил достоверных различий с показателями пациенток основной группы (рис. 2).

Характерным признаком наличия у пациенток ФКБ с преобладанием фиброзного компонента (n=11) стало выявление у всех пациенток увеличения толщины слоя фиброгландулярной ткани до 15 мм (13—17 мм). Отмечено резкое повышение эхогенности железистой ткани, наличие перидуктального фиброза и фиброзирование связок Купера, а также увеличение количества жировых включений, увеличение толщины пре- и ретромаммарной клечатки, величина которой в большинстве случаев соответствовала нормальным значениям для пациенток данной возрастной группы. Дуктэктазия выявлялась достоверно чаще у 72,7% пациенток, чем в двух других группах (r=0,76; р<0,05). Оценка показателей кровотока при ФКБ с преобладанием фиброзного компонента не выявила достоверных отличий от показателей при других вариантах ФКБ. Сравнительный анализ показал, что в контрольной группе пациенток увеличение толщины железистой ткани значимо ниже, чем в основной группе (r=0,81; р<0,05), и не отличается от толщины фиброгландулярного слоя у пациенток группы сравнения (r=0,47; р>0,05).

При первом контрольном МРТ-исследовании ОМТ через 3 мес от начала приема препарата Визанна у всех обследованных женщин отмечено резкое улучшение структуры и строения стенок матки. Участки структурной перестройки переходных зон стали локальными, более четкими, без гиперинтенсивных по Т1 включений. Толщина переходной зоны стала соответствовать нормальным значениям, появился четкий контур промежуточного слоя, стенки матки имели одинаковую толщину, без деформации внутреннего контура полости матки. Необходимо отметить, что толщина эндометрия составляла 2 мм на 22—26-й день менструального цикла (рис. 3, а).

При проведении МРТ у пациенток с эндометриоидными кистами яичников в яичниках по-прежнему определялись кисты, однако они имели жидкостную характеристику МР-сигнала, характерную для белка, а размеры достоверно (р<0,05) меньшие (1,4±0,5 см) в сравнении с предыдущим исследованием. В кистах определялись зоны гипоинтенсивного по Т2 и Т1 ВИ МР-сигнала (организовавшийся сгусток крови). Характеристика МР-сигнала позволяет сделать вывод об отсутствии свежих (давностью менее 30 сут) эпизодов кровоизлияний в полость кисты (см. рис. 3, б).

При втором контрольном МРТ-исследовании ОМТ через 6 мес от начала приема препарата Визанна все вышеперечисленные положительные изменения визуальной картины сохранялись с еще более четкой дифференциацией слоев матки (рис. 4).

Через 3 и 6 мес терапии препаратом Визанна всем пациенткам проведено контрольное УЗИ молочных желез (рис. 5).

Используемые в настоящее время общепринятые статистические методы позволяют понять общую тенденцию развития ситуации. Для оценки индивидуальных особенностей сегодня необходимо разработать принципы врачебной технологии, когда на фоне общих закономерностей была бы возможность делать доказательные выводы о состоянии здоровья каждой обследуемой женщины. С этой целью в настоящей работе был реализован алгоритм неоднородной последовательной процедуры распознавания в модификации А.А. Генкина [16, 17].

На примере применения в программе исследования разработанной нами математической модели возможно объективно проводить диагностику и оценку эффективности проводимой терапии дисгормональной патологии молочных желез (патент №2452389 «Способ дифференциальной диагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией», зарегистрирован от 10.06.12). Анализ полученных результатов показал, что ошибка риска составляла от 0,3—0,7 при 95% доверительном интервале, а построенные диагностические таблицы позволили получить дополнительную информацию для повышения качества диагностики и прогнозирования заболевания.

При сравнительном анализе данных, полученных в ходе исследования эффективности терапии пациенток с эндометриозом в сочетании с ФКБ молочных желез препаратом микронизированного диеногеста (Визанна, «Байер Шеринг Фарма АГ», Германия), сумма всех диагностических коэффициентов составила: –3,043512, что меньше, чем пороговое значение, равное –1,255272505. Анализ полученных результатов показал, что ошибка риска составляет от 0,3—0,7 при 95% доверительном интервале. Следовательно, полученные эхографические показатели состояния молочных желез после лечения препаратом Визанна входили в диапазон значений, соответствующих показателям здоровых женщин (контрольная группа).

Таким образом, терапия эндометриоза диеногестом, по результатам нашего исследования, является действительно эффективной с достоверным визуальным подтверждением с помощью современного метода лучевой диагностики — магнитно-резонансной томографии, что согласуется с данными многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [18—20]. Помимо этого, при проведении комплексной, динамической и сравнительной оценки данных УЗИ установлено, что препарат Визанна за 6 мес терапии оказал достоверное (p<0,05) положительное влияние на эхографические характеристики состояния молочных желез. Хотя механизмы влияния прогестагенов на эпителиальные клетки молочных желез и эндометрия могут различаться, возможно, этот положительный эффект диеногеста определяется не только мощным прогестагенным и антиэстрогенным влиянием, но и многочисленными специфическими эффектами, выявленными в доклинических исследованиях, в том числе в отношении ростовых факторов [21, 22]. Диеногест эффективно подавляет образование простагландина Е2 — важнейшего медиатора, вовлеченного в механизмы пролиферации, апоптоза, инфильтрации и неоангиогенеза при эндометриозе [23, 24], что может иметь значение и в развитии пролиферативных процессов в молочных железах.

Диеногест дает значительный антиандрогенный эффект, уступающий только эффекту ципротерона ацетата, что также может иметь важное значение в отношении его благоприятного влияния на молочную железу в свете вышеприведенных данных о повышении частоты рака молочных желез у женщин с эндометриозом [5—7]. Доказано, что инсулинорезистентность и сигнальная система инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) играют важную роль в динамике клеточного цикла и являются важнейшим звеном развития злокачественного преобразования и имплантации клеток, в частности, повышают митотическую активность и пролиферацию железистого эпителия молочной железы. Повышенный уровень ИПФР-1 обнаруживается в плазме женщин с тяжелыми формами эндометриоза [25]. Доказано, что прогестагены с антиандрогенными эффектами благоприятно влияют на сигнальные пути различных типов ИПФР [26], в отличие от прогестагенов с остаточными андрогенными свойствами, например, медроксипрогестерона ацетатом, дающего к тому же глюкокортикоидный эффект, что также может негативно сказываться на молочных железах.

Диеногест — единственный прогестаген, безопасность и эффективность которого для лечения эндометриоза изучались в ходе многих РКИ по тщательно разработанной специальной программе, что позволило раскрыть комплекс уникальных свойств, объясняющих его высокую эффективность в отношении ключевых патогенетических звеньев патогенеза эндометриоза. Различия метаболизма и фармакологических свойств диеногеста определяют широкий спектр его специфической биологической активности. Основываясь на доступных убедительных данных, полученных с помощью различных доклинических моделей, можно предположить, что влияние диеногеста на молочные железы может отличаться от эффекта других прогестагенов, особенно обладающих остаточными андрогенными и глюкокортикоидными свойствами. Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что этот препарат можно успешно применять при сочетании эндометриоза с доброкачественной патологией молочных желез.