Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Галимова Э.Ф.

Башкирский государственный медицинский университет, Уфа

Характеристика метаболизма глутатиона при идиопатическом бесплодии у мужчин

Авторы:

Галимова Э.Ф.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2013;(3): 55‑57

Просмотров: 1438

Загрузок: 27


Как цитировать:

Галимова Э.Ф. Характеристика метаболизма глутатиона при идиопатическом бесплодии у мужчин. Проблемы репродукции. 2013;(3):55‑57.
Galimova ÉF. The glutathione metabolic characteristics in idiopathic male infertility. Russian Journal of Human Reproduction. 2013;(3):55‑57. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Прог­но­зи­ро­ва­ние рис­ка сни­же­ния ова­ри­аль­но­го ре­зер­ва пос­ле хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с глу­бо­ким ин­фильтра­тив­ным эн­до­мет­ри­озом с ис­поль­зо­ва­ни­ем ис­кусствен­но­го ин­тел­лек­та. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):92-102
Про­вос­па­ли­тель­ная ак­тив­ность мо­но­ци­тов и ак­тив­ность глу­та­ти­он-за­ви­си­мых фер­мен­тов в эрит­ро­ци­тах кро­ви у жен­щин с деп­рес­сив­ны­ми сос­то­яниями. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):120-125
Кор­ре­ля­ци­он­ная за­ви­си­мость уров­ней тка­не­во­го ин­ги­би­то­ра ме­тал­лоп­ро­те­ина­зы-1 и осо­бен­нос­тей мор­фо­ло­гии фол­ли­ку­ляр­ной жид­кос­ти у па­ци­ен­ток с со­че­тан­ным (ми­ома мат­ки и эн­до­мет­ри­оз) бес­пло­ди­ем в прог­рам­мах ВРТ. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(4):21-28
Эн­до­мет­риоид­ные кис­ты и бес­пло­дие: ди­лем­ма при вы­бо­ре так­ти­ки (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):29-37
Ком­плексный под­ход к об­сле­до­ва­нию эн­до­мет­рия при пов­тор­ных не­уда­чах в цик­лах вспо­мо­га­тель­ных реп­ро­дук­тив­ных тех­но­ло­гий: пи­лот­ное ис­сле­до­ва­ние. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):51-58
Вли­яние тех­но­ло­гий куль­ти­ви­ро­ва­ния эм­бри­онов с при­ме­не­ни­ем тра­ди­ци­он­ных и TLT-ин­ку­ба­то­ров на реп­ро­дук­тив­ные ис­хо­ды у жен­щин с раз­ны­ми прог­но­за­ми ус­пеш­нос­ти экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(4):71-77
Зна­че­ние кле­точ­ной те­ра­пии в ле­че­нии па­ци­ен­ток с тон­ким эн­до­мет­ри­ем и син­дро­мом Ашер­ма­на. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(5):42-48
Ло­каль­ный ци­то­ки­но­вый про­филь эн­до­мет­рия у па­ци­ен­ток с пов­тор­ны­ми не­уда­ча­ми им­план­та­ции и его фар­ма­ко­ло­ги­чес­кая кор­рек­ция сек­ре­то­мом мо­но­нук­ле­аров пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(5):46-54
Кли­ни­ко-анам­нес­ти­чес­кие осо­бен­нос­ти па­ци­ен­ток с ре­ци­ди­вом глу­бо­ко­го ин­фильтра­тив­но­го эн­до­мет­ри­оза. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(5):89-100

Глутатион и ферменты его метаболизма благодаря широкому спектру внутриклеточных функций являются центральным звеном гомеостатических систем организма, которые играют первостепенную роль в формировании резистентности к агрессивным факторам окружающей среды, выступая как один из наиболее универсальных защитных механизмов [1]. Преобладание окисленной формы глутатиона (GSSG) влечет за собой массовую модификацию критически важных клеточных тиоловых групп, инактивацию ключевых ферментов детоксикации и антиоксидантной защиты, прежде всего изоформ глутатион-S-трансферазы, что нарушает ход сигнальных процессов, стимулирует лавинообразный рост образования активных форм кислорода (АФК) и снижение устойчивости клеток к стрессовым воздействиям [2, 3]. Показано значительное увеличение токсичности ксенобиотиков при снижении концентрации восстановленного глутатиона (GSH) в отдельных тканях, а истощение его пула при различной патологии способно привести к нарушениям сперматогенеза [4, 5]. Исходя из этих представлений, целью исследования явилась оценка редокс-состояния системы глутатиона в эякуляте и активности ферментов его метаболизма при идиопатическом бесплодии, которое остается одной из основных форм инфертильности у мужчин [6, 7].

Материал и методы

Обследованы 58 мужчин в возрасте 24—37 лет с идиопатическим бесплодием. Пациенты состояли в бесплодном браке в течение от 1 года до 10 лет. Группу контроля составили 19 фертильных мужчин, отобранных согласно требованиям приказа Министерства здравоохранения №67, предъявляемым к донорам спермы (2003). Участники контрольной группы имели от 1 до 3 здоровых детей. Анализ эякулята проводился в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Содержание глутатиона определяли по реакции с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой [8]. Активность глутатионпероксидазы (ГПО) и глутатион-S-трансферазы (ГСТ) определяли с помощью наборов Gpx1 ELISA kit (Чехия) и GST Assay Kit («Immundiagnostik», Германия) соответственно. Активность ферментов метаболизма глутатиона — γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), глутатионредуктазы (ГР) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) оценивали на полуавтоматическом анализаторе Stat Fax 1904+ (США). Статистическую обработку проводили с помощью параметрических методов анализа с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Пациенты с идиопатическим бесплодием были разделены на две подгруппы: 1-ю составили мужчины (n=21), у которых не было обнаружено статистически значимых изменений спермограммы, 2-ю — индивиды (n=37) с признаками патоспермии (табл. 1).

Более 1/3 мужчин с бесплодием неясного генеза имели показатели стандартной спермограммы, не отличающиеся от параметров фертильных доноров. У пациентов с патоспермией наиболее выраженные изменения обнаружены для концентрации сперматозоидов, которая составляла лишь 27,1% от значения контрольной группы. Также у них было продемонстрировано почти двукратное повышение доли морфологически неполноценных гамет и существенное (в 1,5 раза) снижение содержания прогрессивно-подвижных клеток.

Анализ системы глутатиона выявил ряд особенностей ее состояния при идиопатической инфертильности (табл. 2).

Концентрация GSH в эякуляте бесплодных мужчин с нормо- и патоспермией была ниже, чем в контроле, но это уменьшение не достигало уровня статистической значимости (p>0,05). Наши результаты не противоречат данным других авторов, также обнаруживших тенденцию к снижению концентрации GSH в семенной жидкости при идиопатическом бесплодии [5]. Убыль GSH сопровождается, как правило, увеличением содержания его окисленной формы. Нами установлено, что при бесплодии уровень GSSG в эякуляте повышался как при нормоспермии (на 25%; p>0,05), так и при патоспермии (на 31%; p<0,05), следствием этого стало смещение соотношения GSH/GSSG в сторону его уменьшения в 1,4—1,5 раза.

Тиол-дисульфидная пара GSH—GSSG рассматривается как главный клеточный регулятор окислительно-восстановительного баланса, выполняющий функцию биологического редокс-буфера [9]. В физиологических условиях GSSG составляет лишь незначительную часть общего пула глутатиона, поэтому баланс GSH/GSSG сильно сдвинут в сторону восстановленной формы, что обеспечивает сохранность сульфгидрильных групп и определяет чувствительность или толерантность клетки к окислительному стрессу. Исходя из этого, полученные данные можно интерпретировать как свидетельство нарушения функционирования редокс-цикла тиолов в мужской репродуктивной системе при идиопатическом бесплодии.

Величина GSH/GSSG поддерживается за счет активности сопряженной системы, включающей ферменты восстановления, окисления и деградации глутатиона. К первым относятся НАДФ·Н-зависимые ГР и Г-6-ФДГ, ко вторым — ГПО и ГСТ, к третьим — ГГТ.

Примечательно, что активность ферментов регенерации глутатиона — ГР и Г-6-ФДГ — была достоверно снижена только в группе мужчин с идиопатической патоспермией, но практически не отличалась от контроля при нормоспермии. Аналогичная картина, но с обратным знаком была характерна для ГГТ, основного фермента катаболизма и межорганного кругооборота глутатиона, активность которого при патоспермии статистически значимо возрастала. В совокупности эти факты указывают на то, что сдвиги тиолового равновесия при дефектах сперматогенеза обусловлены как ингибированием реакций GSH, так и ускорением процессов его деградации.

Третий возможный механизм дисбаланса GSH/GSSG тесно связан с расходом GSH в реакциях нейтрализации ксенобиотиков и продуктов пероксидации, катализируемых ГПО и ГСТ. Активность обоих ферментов при бесплодии неустановленной природы, по нашим данным, значительно снижалась независимо от состояния спермограммы и составляла не более 45% от уровня контроля.

ГПО, совместно с супероксиддисмутазой (СОД) и каталазой, входит в каталитическую триаду, весьма консервативную и высокоактивную во всех про- и эукариотических аэробных организмах. ГПО принадлежит уникальное положение в половой системе млекопитающих, поскольку она имеет непосредственное отношение к обретению и поддержанию целостности сперматозоидов [10]. В отличие от СОД, которая является скорее проокислителем, образуя из короткоживущего супероксида агрессивную и стабильную Н2О2, и от каталазы, активной только при высоких концентрациях субстрата, ГПО разрушает, помимо перекиси водорода, и другие органические перекиси даже при незначительном увеличении их концентрации, поддерживая клеточный гомеостаз. ГПО способна также метаболизировать различные макромолекулы, поврежденные свободными радикалами. Вследствие этого ГПО формирует и первый защитный ответ при окислительном стрессе и выполняет функцию скэвенджера при утечке АФК и развитии цепных неуправляемых процессов.

ГСТ, функциональный компонент другой триады антиоксидантной защиты, включающей также тиоредоксинпероксидазу и пероксиредоксины (PRX), имеет очень высокую активность [11]. В среднем из организма человека экскретируется 0,1 мМ тиоэфирных конъюгатов в сутки, а количество активных сайтов фермента только в печени составляет около 0,5 мМ. Фактически ГСТ в клетках присутствует в большом избытке и может исчерпать пул GSH за несколько секунд при наличии подходящего субстрата. ГСТ является важнейшим полифункциональным белком эякулята, поскольку он не только осуществляет защиту от ксенобиотиков и АФК, но и, локализуясь на поверхности сперматозоидов, играет роль триггера, запускающего их взаимодействие с лигандами zona pellucida на этапе инициации акросомальной реакции [12]. Поэтому определение ГСТ может быть использовано как для тестирования антиоксидантной активности лекарственных препаратов, так и для определения оплодотворяющей способности сперматозоидов.

Согласно современным представлениям, нарушение деятельности тиолзависимых ансамблей — центральная особенность окислительного стресса [1, 3], непременного спутника аномалий сперматогенеза [13, 14]. Система глутатиона, выполняя функцию молекулярного сенсора изменений гомеостаза, является редоксчувствительным исполнительным звеном сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, назначение которой — поддержание постоянства внутренней среды при стрессовых, апоптозиндуцирующих и канцерогенных стимулах [15, 16]. ARE (антиоксидант-респонсивный элемент) контролирует экспрессию батареи генов, кодирующих практически все глутатионзависимые ферменты антиоксидантной защиты и биотрансформации ксенобиотиков. Однако в настоящее время характер модуляции доменов Keap1/Nrf2/ARE при идиопатическом бесплодии у мужчин находится вне поля зрения исследователей и, несмотря на признание ведущей роли стресса в генезе репродуктивных потерь, терапия этой патологии остается эмпирической с непредсказуемым результатом [17]. Между тем комплекс Keap1/Nrf2/ARE является одной из наиболее изучаемых молекулярных мишеней при широком спектре заболеваний [18]. По нашему мнению, поиск путей фармакологической регуляции состояния Keap1/Nrf2/ARE в репродуктивной системе открывает новые перспективы профилактики и лечения нарушений функции воспроизводства, включая бесплодие неясного происхождения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.