Преэклампсия (ПЭ) является одним из самых частых и опасных осложнений беременности, встречающихся в акушерской практике. Частота ПЭ составляет 6—8% в развитых странах и превышает 18% в развивающихся [1—3]. По данным отечественных авторов [3—5], ПЭ занимает третье место в структуре летальности у беременных: на ее долю приходится 15—25% случаев материнской смертности. Преждевременные роды при ПЭ имеют место в 20—30% случаев, перинатальная заболеваемость составляет 56‰, перинатальная смертность в 3—4 раза превышает популяционную, достигая 12%.

Этиология и патофизиология ПЭ до конца не ясны. ПЭ является полиэтиологичным заболеванием, характеризующимся генерализованным эндотелиозом, приводящим к спазму сосудов микроциркуляции, с формированием полиорганной недостаточности [6].

Все чаще в медицинской литературе появляются публикации [7—10] о роли сосудистых факторов роста в развитии различной акушерской патологии, в том числе и ПЭ. ПЭ характеризуется снижением концентрации проангиогенного плацентарного фактора роста (PlGF) и увеличением концентрации антиангиогенных факторов, растворимой ФМС-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) и растворимого эндоглина (sEng) в сыворотке крови беременных [10, 11]. Вероятно, дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста играет определенную роль в патофизиологии ПЭ и развитии материнского синдрома. Сосудистые факторы роста могут стать связующим звеном между патологической плацентацией и развитием эндотелиальной дисфункции при ПЭ.

Очень важно вовремя и верно определить степень тяжести ПЭ, так как это принципиально для выбора тактики ведения пациенток. По нашему мнению, ПЭ имеет только две степени тяжести: среднюю (I степень) и тяжелую (II степень). Четких критериев тяжести ПЭ в настоящее время не существует. Основные критерии тяжести заболевания основаны на данных клинико-лабораторных исследований, которые не дают информации об истинной тяжести поражения эндотелия и, следовательно, о масштабах патологического процесса.

В настоящее время основным показанием для родоразрешения беременных с ПЭ при недоношенном сроке гестации является ухудшение клинико-лабораторных данных и/или ухудшение функционального состояния плода. При ПЭ тяжелой степени единственно правильным лечением признано родоразрешение после стабилизации состояния больной независимо от срока гестации.

Наиболее спорным, на наш взгляд, является тактика ведения беременных с ПЭ средней степени тяжести при недоношенной беременности. Когда мы говорим о «пролонгировании» беременности при ПЭ с целью стабилизации состояния пациентки, профилактики респираторного дистресс-синдрома плода, по сути, мы оттягиваем время перехода средней степени тяжести ПЭ в тяжелую, которая требует уже экстренного родоразрешения, а зачастую и проведения реанимационных мероприятий.

Поэтому в современном акушерстве крайне актуален вопрос поиска дополнительных критериев, указывающих на утяжеление состояния беременной с ПЭ до появления клинических данных полиорганной недостаточности той или иной степени выраженности, когда, возможно, родоразрешение проводится с опозданием и риск материнских осложнений резко возрастает, вплоть до гибели женщины.

В связи с этим определение дополнительных критериев, подтверждающих утяжеление состояния беременной, позволит своевременно начать подготовку к родоразрешению в условиях компенсированного состояния беременной при средней степени тяжести заболевания и определить группу беременных с выраженными нарушениями функции эндотелия при отсутствии клинических проявлений тяжелой степени ПЭ, требующих досрочного родоразрешения.

Цель настоящего исследования — изучение роли про- и антиангиогенных факторов роста в определении тактики ведения беременных с ПЭ.

Проведен проспективный анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 135 беременных: 1-ю группу (основная) составили 50 беременных с ПЭ средней (I) степени тяжести; 2-ю группу (сравнения) — 36 беременных с ПЭ тяжелой (II) степени тяжести; 3-ю группу (контрольная) — 49 беременных без тяжелых экстрагенитальных заболеваний, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением беременности.

В нашей работе мы использовали критерии тяжелой степени ПЭ, предложенные European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody, 2007 [12]:

— артериальное давление (АД) 160/110 мм рт.ст. и более по результатам двух измерений с 6-часовым перерывом;

— суточная протеинурия ≥ 2 г/м² (3—5 г/л в сутки в зависимости от массо-ростовых показателей);

— гипоальбуминемия <18 г/л;

— олигурия ≤30 мл/ч или ≤400 мл/сут;

— тромбоцитопения (<100 000·10⁹/л);

— задержка роста плода на 4 нед и более;

— критические формы ПЭ (тяжелая ретинопатия, острый жировой гепатоз, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек легких).

Всем беременным проведено традиционное общеклиническое обследование, а также исследование уровня проангиогенного (PlGF) и антиангиогенных (sFlt-1, sEng) факторов в сыворотке крови в срок гестации 28—34 нед. Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «R&D Systems» (Великобритания) в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Все образцы сыворотки анализировали в дублетах.

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ Statistica 7 (StatSoft) и Excel 2010 (Microsoft). Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение среднего. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, разницу между группами считали достоверной при значении p<0,05.

Выявлены достоверные различия в величине максимального АД у беременных с ПЭ I степени тяжести (1-я группа) и II степени тяжести (2-я группа). У беременных с ПЭ I степени тяжести максимальная величина систолического АД во время беременности составляла 151,07±3,46 мм рт.ст., величина диастолического АД — 95,48±2,0 мм рт.ст., у беременных с ПЭ II степени тяжести— соответственно 161,09±4,83 и 99,69±2,45 мм рт.ст. (р<0,05).

У беременных с ПЭ II степени тяжести в сравнении с беременными с ПЭ I степени тяжести признаки гемоконцентрации достоверно более выражены: величина гематокрита в группах составила 38,43±1,27 и 34,89±0,74% соответственно (p<0,05); количество тромбоцитов достоверно ниже: 122,5·10⁹±42,14/л и 179,0·10⁹±60,06/л соответственно (p<0,05); уровень общего белка в среднем достоверно ниже: 51,04±3,17 и 59,22±1,1 г/л соответственно (p<0,05); количество альбумина достоверно ниже: 29,77±1,54 и 34,52±1,0 г/л соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ выявлено нарушение функции печени. Однако достоверных различий в концентрации печеночных ферментов между группами не обнаружено. У пациенток с ПЭ II степени тяжести и ПЭ I степени тяжести уровень аспартат-(АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) составил: 35,7±6,75 и 37,38±11,99 ЕД/л; 25,45±4,57 и 25,75±4,93 ЕД/л соответственно. Также не было выявлено достоверных различий между 1-й и 2-й группой в показателях мочевины и креатинина: 5,61±1,51 и 4,25±0,35 ммоль/л; 87,45±7,63 и 74,38± 4,44 мкмоль/л соответственно.

У беременных с ПЭ II степени тяжести в сравнении с беременными с ПЭ I степени тяжести в однократно взятой порции мочи достоверно выше протеинурия: 1,34±0,31 и 0,62±0,18 г/л соответственно (p<0,05); суточная потеря белка (СПБ) достоверно выше: 1,5±0,26 и 0,59±0,08 г/сут соответственно (p<0,05). Не выявлено достоверных различий в суточном объеме мочи (1450,21±134,82 мл в 1-й группе и 1298,22±89,68 мл во 2-й группе), в объеме дневной (930,0±65,83 и 693,75±270,17 мл соответственно) и ночной порциях мочи (620,0±57,51 и 626,2±161,2 мл соответственно).

Период пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ в среднем составил 8,12±1,27 сут (от 0 до 19 сут).

Срок родоразрешения у беременных в 1-й и 2-й группах достоверно не различался и в среднем составил 32,73±0,66 и 33,21±0,5 нед соответственно (в группе контроля — 39,49±0,21 нед, что достоверно больше, чем у беременных с ПЭ средней и тяжелой степени тяжести, p<0,05).

Все пациентки с ПЭ родоразрешены путем кесарева сечения, основными показаниями к которому служили нарастание тяжести ПЭ и/или ухудшение функционального состояния плода. В группе здоровых беременных путем кесарева сечения родоразрешены 7 (14%) пациенток, все в плановом порядке: по поводу неполноценного рубца на матке или сочетания рубца на матке с относительными акушерскими показаниями — 2 (29%) пациентки, по поводу осложненной миопии и периферической ретинопатии сетчатки (по заключению окулиста с целью выключения потужного периода) — 3 (43%) пациентки, по сумме относительных акушерских показаний — 1 (14%), в связи с тазовым предлежанием плода и крупными размерами плода — 1 (14%).

В 1-й группе (беременные с ПЭ средней степени тяжести) средний сывороточный уровень sFlt-1 составил 37058,36±5840,17 пг/мл, что достоверно ниже по сравнению со 2-й группой (беременные с ПЭ тяжелой степени тяжести) и достоверно выше по сравнению с беременными 3-й группы (здоровые беременные): 57927,58±5029,38 и 3299,38±544,19 пг/мл соответственно (p<0,05; рис. 1).

Средний уровень сывороточного sEng у беременных 1-й и 2-й групп достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными: 69 940±1235, 92 580±1782 и 5440±410 пг/мл соответственно (p<0,05). Уровень sEng у беременных с ПЭ тяжелой степени тяжести достоверно выше по сравнению с беременными с ПЭ средней степени тяжести (p<0,05; см. рис. 1).

Средний уровень сывороточного PlGF у беременных 1-й и 2-й групп достоверно ниже по сравнению со здоровыми беременными: 29,92±5,5, 18,17±3,01 и 238,51±66,05 пг/мл соответственно (p<0,05). У беременных с ПЭ средней степени тяжести уровень PlGF достоверно выше по сравнению с беременными с тяжелой степенью ПЭ (p<0,05; см. рис. 1).

Нами рассчитан ангиогенный коэффициент К (sFlt-1/PlGF), отражающий выраженность дисбаланса про- и антиангиогенных факторов роста.

Средний уровень ангиогенного коэффициента К в сроки гестации 28—34 нед у беременных 1-й группы равен 1675,36±491,09, что достоверно ниже по сравнению с беременными 2-й группы и достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными (3478,66± 418,45 и 25,28±8,24 соответственно; p<0,05).

Таким образом, изменение концентрации ангиогенных факторов роста более выражено при тяжелой степени ПЭ, что свидетельствует о ключевой роли дисбаланса про- и антиангиогенных факторов роста в развитии клинической картины ПЭ и в изменении ангиогенного статуса в зависимости от клинических проявлений и тяжести эндотелиоза.

У беременных подгруппы 1а (n=21; см. ниже) сосудистые факторы роста определяли при поступлении (при средней тяжести ПЭ) и непосредственно перед родоразрешением, когда клинико-лабораторные данные свидетельствовали об утяжелении течения ПЭ. Сывороточный уровень sFlt-1 достоверно увеличился при нарастании тяжести ПЭ в среднем с 27712,23±5129,5 до 53654,86±12018,42 пг/мл (p<0,05). Средний уровень сывороточного PlGF при нарастании тяжести ПЭ достоверно снизился с 39,98±6,68 до 19,4±7,26 пг/мл (p<0,05).

Достоверных различий между значениями сывороточного sEng при нарастании тяжести процесса не выявлено, однако отмечалась тенденция к увеличению концентрации этого антиангиогенного фактора роста с 62 160±1905 до 99 980±2678 пг/мл.

Средний уровень ангиогенного коэффициента К достоверно увеличивался при утяжелении течения ПЭ с 698,55±60,45 до 3072,83±939,21 (p<0,05).

Нами установлена диагностическая ценность метода определения значений сосудистых факторов роста у беременных с ПЭ для оценки степени тяжести. Наиболее высокочувствительным (62%), с положительной прогностической ценностью (70%) и высокоспецифичным (75%) критерием тяжелой степени ПЭ является снижение уровня проангиогенного сосудистого фактора PlGF менее 14,5—42,8 пг/мл, что указывает на прогрессирование патологического процесса у данной категории больных.

Таким образом, при нарастании тяжести ПЭ именно снижение уровня проангиогенного плацентарного сосудистого фактора в более значительной степени, чем других сосудистых факторов, указывает на усугубление патологического процесса и может быть использовано как дополнительный критерий тяжелой степени ПЭ.

Значения ангиогенного коэффициента К у беременных с ПЭ средней степени тяжести колебались от 480,5079 до 4336,733. У беременных 2-й группы (тяжелая степень ПЭ) диапазон значений ангиогенного коэффициента К был от 1235,775 до 5501,467, у беременных с физиологической беременностью — от 0,66 до 116,5501. Соответственно, у части беременных с ПЭ средней степени тяжести уровень ангиогенного коэффициента К соответствовал значениям, характерным для тяжелой степени ПЭ (рис. 2).

Учитывая полученные данные, мы разделили пациенток 1-й группы на две подгруппы по времени максимального пролонгирования беременности (от момента клинической манифестации ПЭ до появления признаков тяжелой степени). Подгруппу 1а составили пациентки с ПЭ средней степени тяжести, у которых время пролонгирования беременности превысило 5 сут (n=21), в подгруппу 1б вошли беременные со средней степенью тяжести ПЭ, у которых беременность удалось пролонгировать лишь на срок до 5 сут (n=29).

При этом клинико-лабораторные данные соответствовали средней степени тяжести заболевания с отсутствием достоверной разницы между группами (см. таблицу).

Нами установлено, что у беременных подгруппы 1а ангиогенный коэффициент К составил 698,55± 60,45 (480,5079 – 944,4848), что достоверно ниже по сравнению с беременными подгруппы 1б, у которых — 2521,94±664,78 (859,1667—4336,733) (p<0,05). При этом период пролонгирования беременности у пациенток подгруппы 1а составил в среднем 11,85±1,61 дня, что достоверно больше, чем у беременных подгруппы 1б (4,1±0,69 дня; p<0,05).

Нами выявлена корреляционная связь между уровнем сосудистых факторов роста, ангиогенным коэффициентом К и длительностью пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести. Длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести имеет обратную корреляционную связь с величиной ангиогенного коэффициента К (r= –0,597) и sFlt-1 (r=–0,469) и прямую корреляционную связь с уровнем PlGF (r=0,571) (рис. 3).

В настоящее время период пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести зависит только от срока гестации, состояния беременной, функционального состояния плода и эффективности терапии. Однако зачастую мы наблюдаем несоответствие характера клинико-лабораторных изменений и выраженности патологического процесса, когда ПЭ средней степени тяжести быстро прогрессирует в тяжелую или в критические ее формы. Ангиогенный коэффициент К с определенной долей вероятности отражает масштабы эндотелиальной дисфункции, что позволяет прогнозировать возможное время пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ.

При нарастании тяжести ПЭ дисбаланс между сосудистыми факторами роста усиливается, что, вероятно, обусловлено утяжелением генерализованного эндотелиоза, следствием чего является нарастание клиники полиорганной недостаточности.

При определении степени тяжести ПЭ наряду с клинико-лабораторными показателями в качестве дополнительных маркеров следует учитывать уровень сосудистых факторов роста и ангиогенного коэффициента К. Степень тяжести ПЭ должна определяться не только выраженностью изменений клинико-лабораторных показателей, но и характером и степенью поражения эндотелия и глубиной дисбаланса антиангиогенных и проангиогенных сосудистых факторов, от которых в конечном итоге и будет зависеть длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ. Высокие значения ангиогенного коэффициента К могут служить дополнительным критерием родоразрешения у беременных с ПЭ средней степени тяжести. Определение ангиогенного статуса у беременных с ПЭ позволит реально оценивать степень выраженности генерализованного эндотелиоза и уровень поражения микрососудистого русла у данной категории пациенток, оптимизировать сроки родоразрешения и улучшить прогноз для матери и плода.

На основании полученных результатов получена приоритетная справка на изобретение: «Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести» №2011141357 (061891) от 13.10.11.