В связи с резким увеличением заболеваемости ожирением во всех развитых странах в последние годы возникли основания для углубленных исследований патогенеза этого клинического синдрома [3, 6, 38]. Достижения фундаментальных наук за последнее десятилетие позволили иначе оценить биологическую роль жировой ткани.

Понимание биологической функции жировой ткани и механизмов нормального и патологического воздействия продуктов ее секреции на организм позволяет иначе рассматривать патогенез ожирения и таких его осложнений, как сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы, дислипидемии и ряд онкологических заболеваний [4, 32]. Число людей, страдающих избыточным весом и ожирением, неизменно и неуклонно растет во всех возрастных категориях [19]. В последние годы все чаще отмечают ожирение и избыточную массу у беременных женщин, что позволило эти состояния отнести к независимым факторам риска материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [5, 7, 37, 38].

В настоящее время не вызывают сомнения многочисленные научные факты, что жировая ткань может рассматриваться как железа — жировая железа (ЖЖ). Наличие у нее эндокринных, паракринных, ауто- и интракринных, юкстракринных механизмов регуляции в большей степени обосновывают это положение.

ЖЖ состоит из двух различных типов тканей — белой и бурой. Бурая жировая ткань участвует в термогенезе на основе тканеспецифичного несцепленного белка-1 на внутренней мембране митохондрий. В ней внутриклеточные капельки жира служат прежде всего субстратом для термогенеза. В белой жировой ткани (БеЖТ) триглицериды обеспечивают длительный энергетический запас для всего организма [10, 40, 41].

Всего в систематический обзор было включено 689 источников литературы, посвященных изучению молекулярных и функциональных основ регуляции и взаимодействия ЖЖ с другими органами и системами. Критериями включения в настоящий обзор явились данные, приведенные в высокоцитируемых журналах по разделам настоящего обзора и содержащие результаты на основе высокого уровня достоверных доказательств. Обзор составлен на основе 49 публикаций, соответствующих критериям включения. Результаты исследований были опубликованы, начиная с 2000 г., т.е. за последние 10 лет, в международных научных изданиях, представленных в библиотеке Национального института здоровья США (National Library of Medicine National Institutes of Health, U.S.A).

Цель обзора литературы — представление молекулярных, биохимических и функциональных основ регуляции и взаимодействия ЖЖ с другими органами и системами у беременных женщин.

ЖЖ выполняет жизненно важную роль, обеспечивая организм человека запасами энергии в форме триацилглицеридов [43]. Она состоит главным образом из адипоцитов, богато васкуляризирована, иннервирована и содержит макрофаги и фибробласты [10, 16].

До недавних пор основными функциями ЖЖ считали энергетический обмен и терморегуляцию. Действительно, БеЖТ является основным резервуаром энергии у млекопитающих и птиц, что связано с высокой энергетической ценностью липидов (39,1 кДж/г, в то время как у углеводов только 15,4—17,5 кДж/г), а также со способностью жиров сохраняться с небольшим количеством воды в связанном с ней состоянии [41].

Однако сегодня белая жировая ткань ЖЖ признана важным секреторным органом, синтезирующим гормоны и биологически активные вещества, оказывающие ауто-, пара- и эндокринные воздействия. Белковые гормоны, секретируемые в БеЖТ, получили название адипокины [9, 10, 16, 19].

Понятие о белой жировой ткани как эндокринном органе возникло в 1995 г. в результате открытия лептина — плейотропного гормона, являющегося важным сигналом для гипоталамуса в контроле аппетита и энергетического баланса [3, 18]. В связи с новым представлением о функции этой ткани многие авторы, работающие над данной проблемой, предлагают заменить название «белая жировая ткань» на понятие «жировая железа», так как последнее более полно отражает ее физиологическое значение для организма человека [19, 36].

Каждый из адипоцитов продуцирует адипокины в незначительном количестве, но так как ЖЖ является самым большим органом в человеческом организме, ее суммарное воздействие происходит на организменном уровне. Кроме того, за счет обильного кровоснабжения этой ткани все продукты ее секреции в большом количестве поступают в системный кровоток [42]. На сегодняшний день идентифицировано множество адипокинов. Наиболее значимые и изученные адипокины представлены в таблице.

В количественном отношении основной продукт секреции жировой ткани — свободные жирные кислоты (СЖК), выброс которых происходит в периоды отрицательного энергетического баланса, в основном при голодании и воздействии холода. Помимо СЖК, адипоциты выделяют другие производные липидов, такие как простаноиды, секретирующиеся непосредственно тканью, а также холестерин и ретинол, которые там накапливаются. Кроме того, некоторые стероидные гормоны преобразуются в адипоцитах путем активации кортизона в кортизол под воздействием 11-гидроксистероиддегидрогеназы I типа [42]. Другую группу секреторных веществ составляют адипокины. На сегодняшний день в ней насчитывается более 50 разновидностей, и число это постоянно увеличивается. Адипокины различаются как по белковой структуре, так и по функциям [1, 44].

Общие представления о природе и эндокринной функции лептина. Он был открыт в 1994 г. Фридманом и коллегами путем позиционного клонирования гена Lepob/ob [43]. Это полипептидный гормон, состоящий из 167 аминокислотных остатков.

Гомозиготные носители этой мутации обладают чрезмерным аппетитом, у них рано развивается морбидное ожирение, тяжелая форма инсулинорезистентности, стеатоз и разнообразные нейроэндокринные нарушения [19].

Лептин экспрессируется главным образом в жировой ткани и является ее основным гормоном, в незначительных количествах он также секретируется желудком, молочной железой, плацентой и скелетными мышцами [16].

Концентрация лептина в плазме повышается при увеличении объема жировой ткани и отвечает за связь с центральной нервной системой и регуляцию состояния метаболических депо. В эксперименте на животных было установлено, что инъекции в организм данного полипептида приводят к потере массы тела, путем воздействия на гипоталамический центр насыщения [14]. Человеческие рецепторы лептина существуют в нескольких изоформах, которые различаются по длине внутриклеточных областей. Длинная форма (OB-RL) активно экспрессируется в гипоталамусе и короткая форма (OB-RS), синтезирующаяся в ткани мозга и других органах [1, 13].

Функции, приписываемые гормону, очень обширны. Лептин оказывает воздействие на энергетический обмен, является главным сигнальным фактором для репродуктивной системы (особенно в отношении полового созревания женщин), а также является антиатерогенным и иммунным фактором [16]. Кроме того, лептин влияет на широкий спектр метаболических процессов — от ингибирования секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы до стимуляции транспорта глюкозы и агрегации тромбоцитов [18].

Концентрация лептина находится в прямой зависимости от количества жировой ткани. Уровень лептина стабильно выше у женщин, чем у мужчин, даже после снижения массы и нормализации индекса массы тела. Это отчасти объясняется тем, что синтез лептина подкожной жировой тканью стимулируется эстрогенами и ингибируется андрогенами [12, 47]. Инсулин, глюкокортикоиды и цитокины (фактор некроза опухоли-α — ФНО-α, интерлейкин-6 — ИЛ-6) способствуют увеличению секреции лептина, тогда как воздействие холода и адренергическая стимуляция снижают содержание лептина [1]. Как и большинство гормонов, лептин имеет свой суточный ритм, пик его секреции у людей приходится на ночное время [35].

Лептин транспортируется через гематоэнцефалический барьер, где взаимодействует главным образом с двумя субпопуляциями рецепторов в аркуатном ядре, расположенном на дне III желудочка в медиально-базальном гипоталамусе. Когда лептин связывается с этими рецепторами, ингибируются два пептида, стимулирующие пищевое поведение и уменьшающие расход энергии, — нейропептид Y (NPY) и агoутисвязанный пептид (agouti-related protein, AgRP) [2, 19, 39].

Существует строгая корреляция между уровнем лептина и допамина в цереброспинальной жидкости. Лептин влияет на базальные ганглии, ингибирует вызванный деполяризацией выброс норадреналина и допамина из гипоталамических нервных окончаний. Следовательно, анорексигенная активность лептина в гипоталамусе, с одной стороны, связана с торможением норадренергических и допаминергических окончаний, а с другой — со снижением гиперфагической активности NPY и AgRP.

Лептин повышает уровень серотонина в мозге и ингибирует синтез оксида азота. Увеличение уровня серотонина в свою очередь влечет за собой снижение аппетита [19, 33, 39].

Как правило, у всех страдающих ожирением людей выявляется высокая концентрация лептина в крови. Исследователи, впервые это отметившие, выдвинули гипотезу о сочетании ожирения с лептинорезистентностью. В соответствии с этой гипотезой ожирение может быть связано с недостаточным воздействием лептина на мозг [27, 35].

Уровень лептина у женщин репродуктивного возраста выше, чем у женщин в менопаузе, а уровень циркулирующего пептида у новорожденных девочек и плодов женского пола выше, чем у мальчиков. Следовательно, лептин непосредственно принимает участие в репродуктивном развитии женщины [3, 12, 39].

Лептин при беременности. Во время беременности сывороточный уровень лептина значительно выше, чем вне беременности. Существенное повышение уровня лептина на ранних сроках беременности до увеличения массы тела, связанного с прогрессированием беременности, позволяет предположить, что лептин способствует возрастанию объема жировой ткани у беременных женщин [15, 20].

Многочисленные исследования показали, что сывороточный уровень лептина возрастает на протяжении всей беременности, достигает пика во II триместре и остается стабильно высоким до родов. Исследования показали, что пик уровня лептина пришелся на 24—28-ю неделю беременности, а затем отмечалось снижение сывороточной концентрации лептина вплоть до родов [26]. Кроме того, была выявлена прямая зависимость между повышением уровня лептина и развитием регулярной родовой деятельности. Концентрация лептина снижалась в течение 24 ч после родов, а у женщин, родоразрешенных путем кесарева сечения, увеличения уровня лептина не отмечалось, что свидетельствует об участии этого гормона в регуляции родового акта [22, 28].

Фетальные концентрации лептина, хотя и ниже материнских, поддаются обнаружению и, вероятно, связаны с развитием у плода жировой ткани. Иммуноцитохимическое окрашивание развивающейся подкожной ткани человеческого эмбриона в сроке 6—10 нед гестации показало, что лептин синтезируется в развивающихся жировых клетках с начала липидогенеза и дифференцировки [26]. Концентрация полипептида значительна у человеческого плода и в пуповинной крови и на больших сроках коррелирует с массой при рождении, хотя корреляция между уровнем лептина в материнской и пуповинной крови выявлена не была [29, 48].

Более высокая концентрация в пуповинных венах, чем в артерии, в сочетании с резким снижением уровня сразу после рождения позволяет предположить, что плацента является важным источником лептина в эмбриональном кровообращении. В то же время имеются результаты исследований, свидетельствующие о том, что основным источником лептина плода является фетальная жировая ткань [26].

Физиологическая роль, приписываемая лептину во время беременности, предполагает регуляцию эмбрионального роста и развития оплодотворенной яйцеклетки. Так, уровень лептина у младенцев, чья масса тела при рождении классифицировалась как большая для гестационного срока, был в 3 раза выше, чем у детей с массой тела, адекватной сроку, и в 12 раз выше, чем у младенцев с задержкой внутриутробного развития [8]. Было высказано предположение, что лептин в пуповинной крови ассоциируется только с эмбриональным и/или плацентарным источником его синтеза, поскольку имеется корреляция между массой при рождении и/или весовым индексом. Однако в другом исследовании [22] наряду с подтверждением этого заключения было сказано, что концентрация лептина в пуповинной крови также коррелирует с массой плаценты.

Лептин пуповинной крови может воздействовать на рост новорожденного, модулируя секрецию соматотропина посредством регуляции концентрации соматотропин-рилизинг-гормона на уровне гипоталамуса [15, 29].

В ряде исследований [21] была показана связь между изменением уровня лептина и некоторыми осложнениями беременности, такими как гестационный сахарный диабет, преэклампсия и плацентарная недостаточность. Так, при гестационном сахарном диабете уровень лептина, секретируемого жировой тканью и скелетной мускулатурой беременной, значительно увеличивается.

Уровень лептина также в значительной степени увеличивается при преэклампсии, что позволяет рассматривать его в качестве маркера этого осложнения беременности [30]. При плацентарной недостаточности и синдроме задержки развития плода отмечается значительное снижение уровня лептина в пуповинной крови по сравнению с детьми с нормальной массой тела [8].

Общее представление о природе адипонектина. Адипонектин имеет молекулярную массу 30 кД и циркулирует в плазме крови в высоких концентрациях (мкг/мл) в отличие от лептина и других полипептидных гормонов, уровень которых измеряется в нг/мл [16, 17]. Отдельные участки адипонектина идентичны коллагенам VIII и X типов, а глобулярная его часть напоминает ФНО-α. Адипонектин в нативной форме представляет собой гомотримеры, которые могут организовываться в гексамеры и высокомолекулярные комплексы для достижения биологической активности [1, 10].

В отличие от лептина уровень адипонектина снижается при ожирении и находится в обратной зависимости от содержания глюкозы и инсулина в крови. Важно, что разрушение гена адипонектина в эксперименте на мышах приводит к инсулинорезистентности, нарушению толерантности к глюкозе, дислипидемии и атеросклерозу. Адипонектин стимулирует окисление жирных кислот, ингибирует глюконеогенез и адгезию моноцитов и их трансформацию в макрофаги, пролиферацию и миграцию в гладкомышечные клетки кровеносных сосудов [10, 17, 35].

Рецепторы адипонектина AdipoR1 в большом количестве содержатся в мышцах и обладают высокой аффинностью к глобулярному адипонектину и низкой аффинностью к линейной форме белка. AdipoR2 изобилуют в печени и характеризуются промежуточной аффинностью к глобулярному и линейному адипонектину. Оба рецептора опосредуют фосфорилирование и АМРК [1].

Адипонектин потенцирует воздействие лептина на термогенез и окисление жирных кислот. Оба гормона адипоцитов повышают экспрессию гонадотропин-рилизинг-гормона, способствуя активации гипоталамических симпатических центров [16, 19].

Роль адипонектина при беременности. Инсулинорезистентность является одним из основных критериев беременности у человека. Повышение материнской резистентности к инсулину и повышенная продукция глюкозы способствуют адекватному транспорту глюкозы развивающемуся плоду [25]. Недолговечность этого метаболического нарушения и его прямая связь с беременностью позволяют рассматривать этот эффект как механизм физиологической адаптации, в основе которого лежит «диабетогенное» воздействие плацентарных гормонов. Исследований, изучавших изменения уровня адипонектина и его мультимеров при беременности, немного, но все они указывают на взаимосвязь изменения массы тела матери и концентрации мультимеров адипонектина в различные триместры беременности [23].

Адипонектин осуществляет регуляторную функцию при беременности, а изменение его концентрации может способствовать возникновению осложнений беременности. В норме во II и III триместрах беременности отмечается существенное снижение уровня адипонектина в плазме крови [11]. Уровень циркулирующего адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью при беременности. У пациентов с гестационным сахарным диабетом уровень адипонектина значительно ниже, нежели у женщин с беременностью, протекающей без осложнений [23]. У пациенток с избыточной массой тела и/или ожирением уровень адипонектина в крови также снижен. При преэклампсии отмечается изменение уровня адипонектина, причем в сторону как значительного снижения, так и существенного повышения концентрации по сравнению с контрольными значениями [11].

Резистин. Резистин имеет относительную массу 12 кДа и принадлежит к семейству белков, содержащих большое количество цистеиновых остатков на С-конце, которые называются RELMs (резистиноподобные молекулы) [34, 46]. Свое название резистин получил за способность вызывать инсулинорезистентность у грызунов. У грызунов резистин секретируется адипоцитами, а у человека — моноцитами и активированными макрофагами [16]. Резистин циркулирует в крови в виде гексамеров и тримеров [31].

Системное введение резистина или его чрезмерная секреция, достигаемая трансгенным путем, снижает способность инсулина подавлять высвобождение глюкозы из печени или усиливает поглощение глюкозы мышцами. Действие резистина на глюкозу полностью обратимо путем выключения гена резистина или конкурентного связывания резистина. В отличие от лептина и адипонектина резистин ингибирует фосфорилирование и активацию AMPK в печени и мышцах. Резистин индуцирует синтез белка супрессора цитокинового сигнала (SOCS3) в жировой ткани и печени помимо ингибирования инсулинового сигнала [16].

Сывороточная концентрация этого адипокина существенно увеличивается при синдроме поликистозных яичников. В ряде исследований было показано, что снижение массы не способствует уменьшению уровня резистина [12]. До настоящего времени роль резистина в гомеостазе глюкозы у человека до конца не выяснена. Уровень резистина в сыворотке и жировой ткани увеличивается при ожирении и инсулинорезистентности. Резистин, по-видимому, обладает провоспалительным и атерогенным свойствами [46].

Адипсин — белок, стимулирующий ацилирование у человека, соответствует фактору комплемента D46, являясь составной частью как классического, так и альтернативного пути активации комплемента [45]. У человека жировая ткань также секретирует в больших количествах протеин, стимулирующий ацилирование (ASP). Этот белок образуется в результате взаимодействия адипсина с фактором комплемента С3 и фактором В. Хотя ASP стимулирует накопление триглицеридов в жировых клетках посредством стимуляции транспорта глюкозы, усиления реэстерификации жирных кислот и ингибирования липолиза, рецепторы и сигнальные пути ASP еще не установлены [10]. Большинство исследователей [35] сообщают об увеличении уровня ASP в плазме людей, страдающих ожирением. У человека он секретируется как адипоцитами, так и макрофагами-моноцитами.

RBP4 — ретинолсвязанный белок 4, уровень которого повышается у инсулинорезистентных людей с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Уровень RBP4 нормализуется после приема росиглитазона, что свидетельствует о связи с чувствительностью к инсулину. Трансгенная сверхэкспресия RBP4 или введение рекомбинантного RBP4 вызывает инсулинорезистентность у мышей, тогда как делеция RBP4 повышает чувствительность к инсулину [1, 16]. RBP4 индуцирует экспрессию фермента глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназы и снижает передачу сигналов к мышцам. Известен синтетический ретиноид — фенретинид, который повышает экскрецию RBP4 с мочой, снижает сывороточный уровень RBP4, увеличивает воздействие инсулина на мышей с ожирением. Следовательно, синтез веществ, снижающих концентрацию RBP4, может быть основой для новой методики лечения диабета [34].

GP320 (мегалин) — белок клеточной оболочки, является единственным из известных на сегодняшний день рецептором RBP4, хотя его коэффициент связывания достаточно низкий. Следует предположить, что могут существовать рецепторы с более высокой аффинностью. RBP4 может связываться с большим количеством разнообразных ретиноидов и, вероятно, транспортирует и другие липофильные молекулы, которые могут быть медиаторами эффектов глюкозы [1].

Висфатин — был открыт как секреторный белок, продуцируемый преимущественно висцеральной БеЖТ. Этот белок также экспрессируется печенью, мышцами, костным мозгом и лимфоцитами, где он и был впервые идентифицирован как PBEF (колониестимулирующий фактор пре-В-лимфоцитов) [13, 40].

Экспрессия и секреция висфатина повышаются при развитии ожирения, в отличие от провоспалительных цитокинов повышение уровня висфатина не сопровождается инсулинорезистентностью. Напротив, висфатин снижает инсулинорезистентность [34].

Мыши с мутацией гена висфатина отличаются от мышей дикого типа более высоким уровнем глюкозы в крови. В отличие от инсулина уровень висфатина не зависит от приема пищи. Висфатин замедляет апоптоз активированных нейтрофилов [49].

Хотя связь между инсулиномиметическим и антиапоптозным эффектами висфатина еще требует дальнейшего изучения, можно утверждать, что этот белок является дополнительным связующим звеном между жировой тканью и процессами, связанными с воспалением [40].

Апелин — синтезируется в адипоцитах, стромальными сосудистыми клетками, сердечной мышцей. Его уровень повышается одновременно с уровнем инсулина, часто при ожирении. Уровень сердечного апелина снижается под воздействием ангиотензина II [13]. Ишемическая кардиомиопатия и гипоксия способствуют увеличению уровня апелина, фибрилляция предсердий и хроническая сердечная недостаточность способствуют снижению уровня апелина. Апелин оказывает положительное гемодинамическое действие, дает инотропный эффект. Апелин может регулировать инсулинорезистентность, снижая уровень адипонектина [13].

Васпин (серпин) — вырабатывается висцеральной жировой тканью и является членом семейства ингибиторов сериновых протеаз, изолированных в БеЖТ крыс OLETF — модели абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета. Человеческий, мышиный и крысиный васпин приблизительно на 40% гомологичен α1-антитрипсину [16, 34].

Экспрессия васпина увеличивается у OLETF-крыс после 30 нед ожирения и повышения уровня инсулина и снижается при ухудшении течения диабета и потери массы на 50-й неделе. Введение васпина мышам с ожирением улучшает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину и прекращает экспрессию половины генов из числа индуцированных в ходе развития ожирения [1].

ИЛ-6, ФНО-α. Это два наиболее изученных цитокина при ожирении; было установлено, что у людей, страдающих ожирением, их количество возрастает как в сыворотке, так и в БеЖТ [10]. Показано, что около 30% циркулирующего ИЛ-6 продуцируется жировой тканью, причем наибольшее количество — в висцеральной БеЖТ. Адипоциты и макрофаги вносят свой вклад в выработку ИЛ-6 жировой тканью, но окончательный стимул индукции секреции ИЛ-6 жировой тканью у людей с ожирением еще не выявлен. Повышенный уровень ИЛ-6 при ожирении стимулирует секрецию печенью и уровень циркулирующего С-реактивного белка (СРБ) [9].

Длительная непрерывная секреция ИЛ-6 снижает выработку ФНО-α и ИЛ-1, но усиливает выработку и секрецию печенью СРБ и фибриногена. Повышенные уровни СРБ и ИЛ-6 свидетельствуют о том, что ожирение может быть состоянием для длительной (хронической) стимуляции лимфатической системы [35].

Экспрессия ФНО-α также повышена у людей, страдающих ожирением. Учитывая, что изначально ФНО-α характеризовался как провоцирующий кахексию (второе название — кахексин), высокий уровень этого белка может показаться парадоксальным при ожирении [45]. Важно отметить, что кахексия и ожирение могут сопровождаться проявлениями воспаления, поэтому неудивительно, что одинаковые медиаторы вовлечены в оба этих процесса. ФНО-α может непосредственно провоцировать инсулинорезистентность путем фосфорилирования инсулинового рецептора, ингибирующего инсулиновый сигнал. Поэтому ФНО-α является медиатором инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа при висцеральном ожирении [10].

Однако, несмотря на многообещающие результаты исследований на животных, нейтрализация активности ФНО-α оказалась неэффективной для улучшения чувствительности к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Учитывая повышенную восприимчивость пациентов сахарным диабетом к инфекции, лечение с подавлением ФНО-α оказалось сопряжено с повышенным риском оппортунистических инфекций, в связи с чем дальнейшие разработки в этом направлении были прекращены [10].

ФНО-α оказывает плейотропное действие на функции жировой ткани, включая стимуляцию липолиза и апоптоза, а также регуляцию экспрессии адипокинов. В недавних исследованиях было оценено влияние ФНО-α на экспрессию адипокинов, связанных с воспалением. Наиболее существенное положительное влияние он оказывает на ИЛ-6, хемотаксический для макрофагов белок 1 (MCP-1), фактор роста нервов (NGF) и непосредственно ФНО-α [35].

Липопротеинлипаза. Фермент липопротеинлипаза был первым белком, признанным как продукт секреции адипоцитов. Липопротеинлипаза отвечает за расщепление триглицеридов в виде хиломикронов до жирных кислот. Установлено множество факторов, регулирующих экспрессию гена липопротеинлипазы и уровень этого белка при активном участии инсулина. Другие белки, секретируемые БеЖТ, принимают непосредственное участие в обмене липидов и липопротеинов, включая белок, переносящий эфиры холестерина и аполипопротеин Е. Этот белок, переносящий эфиры холестерина, играет важную роль в процессе накопления эфиров холестерина в жировой ткани. Действительно, БеЖТ — основное место синтеза белка, переносящего эфиры холестерина [45].

Стероидные гормоны. ЖЖ экспрессирует ферменты, вовлеченные в метаболизм половых гормонов. Например, цитохром Р-450-зависимая ароматаза, превращая андрогены в эстрогены (андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол), в больших количествах экспрессируется в стромальных клетках жировой ткани. С другой стороны, 17-HSD (гидроксистероиддегидрогеназа) способствует превращению «слабых» половых стероидов в «сильные» (андростендиона в тестостерон и эстрона в эстрадиол) [16].

Эти взаимопревращения половых гормонов обусловливают половой диморфизм распределения жировой ткани в организме: у молодых женщин преобладает подкожная жировая ткань, а у мужчин и женщин в постменопаузе — абдоминальная (висцеральная) жировая ткань. Уровень 17-HSD достаточно низкий в подкожной жировой ткани в противоположность висцеральной жировой ткани. Примечательно, что утрата гена ароматазы у людей и мышей ведет к увеличению количества висцерального жира, который в свою очередь обусловливает возникновение «метаболического синдрома», включающего инсулинорезистентность, гиперлипидемию и стеатоз [16].

Надпочечники — первичный источник циркулирующих в крови глюкокортикоидов, однако в жировой ткани экспрессируются ферменты, активизирующие или инактивирующие эти стероидные гормоны. Оксидоредуктаза 11-HSD-1 катализирует превращение неактивного 11-кетоглюкокортикоид метаболита (т.е. кортизон у людей и 11-дегидрокортикостерон у мышей) в активные 11-гидроксилированные метаболиты (кортизол и кортикостерон соответственно) [45]. 11-HSD-1 в изобилии экспрессируется жировой тканью, особенно в висцеральном жире, и увеличивает локальную выработку глюкокортикоидов, не оказывая системного воздействия.

Исследования на мышах выявили связь дисрегуляции метаболизма глюкокортикоидов с метаболическим синдромом через 11-HSD-1. У мышей с трансгенной сверхсекрецией 11-HSD-1 в адипоцитах отмечалось повышение уровня кортикостероидов в висцеральной жировой ткани, наблюдался центральный тип ожирения, возникала инсулинорезистентность, дислипидемия, гипертензия и стеатоз. В то же время мыши с делецией 11-HSD-1 были устойчивы к диетобусловленному ожирению, имели распределение жира преимущественно в подкожной клетчатке, умеренный уровень глюкозы и инсулинорезистентности и были менее склонны к атеросклерозу [35].

Аналогично, эпидемиологические, генетические и биохимические исследования у людей выявили связь между активностью 11-HSD-1 и висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим 11-HSD-1 может быть весьма полезным в качестве маркера для исследования риска ожирения, а также эффективности лечения связанных с ожирением осложнений [16, 45].

Энтерокины. С момента открытия секретина в 1902 г. в желудочно-кишечном тракте было выявлено большое количество пептидов, участвующих в регуляции энергетического баланса. Периферические сигналы для регуляции энергетического баланса разделяются на короткие и длинные воздействия. Сигналы длинного действия, такие как гормон лептин, отвечают за массу тела и запас энергетических веществ в виде жира [12]. К сигналам короткого действия также относятся желудочно-кишечные пептиды, отвечающие в основном за насыщение и прекращение приема пищи. Исключением являются пептид YY и грелин, которые осуществляют как кратковременную, так и долгосрочную регуляцию голода и насыщения, участвуют в регуляции баланса энергообмена [19].

Грелин — гормон голода. Единственная изученная его функция – орексигенная. Это пептид, содержащий 28 аминокислот, преимущественно синтезируется в эндокринных клетках, содержащихся в основном в дне желудка. Около ²/₃ всего грелина синтезируется в желудке. В меньших концентрациях он вырабатывается в тонкой кишке [12].

Рецепторы грелина локализуются в центральной нервной системе (ЦНС) в областях, отвечающих за регулировку баланса энергии, — в ядрах гипоталамуса, мезолимбической допаминергической системе и спинальном центре блуждающего нерва, а также в гипофизе, в котором грелин стимулирует секрецию соматотропного гормона [3]. При воздействии на ЦНС грелин дает мощный орексигенный эффект, сравнимый по силе с действием NPY [24].

Концентрация грелина в плазме повышается при возникновении чувства голода и снижается практически сразу после еды, причем тем сильнее, чем больше калорий было съедено. Таким образом, большинство данных свидетельствует о том, что грелин является одним из «гормонов голода» [19].

При осуществлении регуляции пищевого поведения на центральном уровне грелин оказывает столь же мощное воздействие, как и NPY, который долгие годы считался самым сильным орексигеном. Кроме того, грелин является стимулятором аппетита и таким образом оказывает системное воздействие. В этом заключается уникальность грелина, такими свойствами не обладает ни один из известных нейропептидов или периферических гормонов. Длительность пищевого возбуждения, спровоцированного центральным или периферическим воздействием грелина, непродолжительна и сравнима с таковой NPY [19]. В ряде исследований [3, 24] получены данные о том, что грелин осуществляет свое воздействие посредством дугообразных нейронов NPY/AgRP, которые экспрессируют рецепторы грелина GHS-R1a.

Расположение клеток, секретирующих грелин, в верхних отделах желудочно-кишечного тракта является идеальным для регуляции поступления пищи в организм. Грелин возбуждает аппетит и подает сигнал к приему пищи, ответ на грелин всегда является быстрым, а действие непродолжительным. В эксперименте при блокировании действия грелина на ЦНС путем введения противогрелиновых антител отмечается исчезновение чувства голода [19].

Помимо описанного короткого действия, грелин участвует в долговременной регуляции массы тела [19]. При постоянном высоком уровне грелина в плазме отмечается гиперфагия и неконтролируемая прибавка массы. При этом масса тела увеличивается гораздо быстрее, чем можно было бы ожидать при данном уровне переедания. Это происходит, по-видимому, вследствие того, что грелин способен инициировать адипогенез, выключает механизмы апоптоза в адипоцитах, а также гликолиз жирных кислот. Тем не менее этого недостаточно для утверждения, что эндогенный грелин способен физиологически регулировать массу тела [12].

У человека уровень грелина обратно пропорционален степени ожирения, а максимальный уровень отмечается у пациентов, страдающих анорексией, кахексией и т.д. Концентрация грелина в плазме также обратно пропорциональна содержанию лептина, что интерпретируется как адаптивный ответ для возбуждения аппетита у людей с дефицитом массы тела и ограничения его у тучных людей для поддержания нормальной массы тела [19].

К настоящему времени идентифицировано и изучено множество факторов, влияющих на массу тела и формирование ожирения у беременных, и работа в этом направлении активно продолжается. Достижения биохимии были и остаются ведущими в научном обеспечении проблемы. Представленный обзор литературы, отражающий особенности эндокринной, паракринной, ауто- и интракринной, юкстракринной функций жировой железы у женщин как вне беременности, так и у беременных, показал возможные механизмы формирования ожирения, а также вероятные патогенетические механизмы возникновения тяжелых осложнений беременности. Систематизированная информация существенно изменила представление о роли ЖЖ в гомеостазе организма, дополнила и в значительной степени усложнила схемы центральной и периферической регуляции чувств голода и насыщения. Все это свидетельствует об особой эволюционной роли ЖЖ по отношению к меняющимся условиям жизни. Если регуляторные механизмы для основных эндокринных органов изучены и охарактеризованы (гипофиз и эпифиз, щитовидная и паращитовидная железы, поджелудочная железа, надпочечники, яичники, вилочковая железа), то исследования ЖЖ только начинаются. Такое отставание связано прежде всего с необоснованным представлением о жировой ткани, изменяющей массо-ростовой показатель, а не патологическое состояние органа, включенного в основной метаболический обмен и способного влиять на сопряженные ткани. Особенности функционирования ЖЖ как органа в период беременности еще до конца не изучены и на сегодняшний день этому вопросу посвящены лишь единичные исследования, результаты которых зачастую противоречивы. Все это оставляет большой простор для дальнейших исследований и формирования новых гипотез о роли физиологического и патологического влияния ЖЖ на организм беременной женщины и плода, а в конечном итоге на новорожденного и его адаптационные системы.

Благодарности. Выражаем благодарности: Bibliotheca of Uppsala University, Uppsala, Sweden, professor Matts Olovsson и сотрудникам Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Uppsala, Sweden за участие в обсуждениях и поддержку. Финансовая, научная, правовая и политическая помощь осуществлялась со стороны Шведской Королевской Академии наук, Шведского медицинского Исследовательского Совета (проект №8683), Университета Уппсалы, Швеция, Российской академии медицинских наук, ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова», Россия.