Бесплодный брак в настоящее время является актуальной медицинской и социальной проблемой. В России бесплодием страдают 10—15% супружеских пар — миллионы мужчин и женщин репродуктивного возраста [1].

К числу наиболее частых причин бесплодного брака относятся трубно-перитонеальный фактор, так называемые маточные формы бесплодия и эндометриоз [2].

Эндометриоз — доброкачественное гормонально-зависимое заболевание, характеризующееся дистопией ткани, по строению и функции подобной эндометрию, за пределами слизистой матки [3]. Эндометриоз делят на генитальный и экстрагенитальный, а генитальный в свою очередь на внутренний — аденомиоз (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления) [4].

Данным заболеванием страдают примерно 10—15% женщин репродуктивного возраста, 30—50% из которых являются бесплодными [5].

Частота наступления беременности у женщин с бесплодием, обусловленным эндометриозом, после комбинированного лечения (хирургического и медикаментозного) не превышает 30—33% [6—8].

Появившаяся более 30 лет назад процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), казалось, должна была помочь решить данную проблему, однако в настоящее время мы отмечаем более низкие показатели наступления беременности у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами с трубно-перитонеальным типом бесплодия (28,6—37,4% против 8,3—16,6%) [2].

Изучение этиологии и патогенеза наружно-генитального эндометриоза (НГЭ) проводилось на протяжении всего прошедшего столетия, однако и на сегодняшний день представления о механизмах развития этого заболевания имеют противоречивый характер [9]. До сих пор данный вопрос остается предметом многочисленных дискуссий, в связи с чем эндометриоз называют «болезнью-загадкой XX века» [10].

Все это доказывает необходимость более детального изучения патогенетических механизмов развития эндометриоза и поиска путей их коррекции.

С появлением методов вспомогательных репродуктивных технологий стало возможным изучать воздействие эндометриоза на такие стадии репродуктивного процесса, как фолликулогенез, оплодотворение, имплантация и развитие эмбриона. При этом изучавшие данный вопрос авторы указывали на худшее качество ооцитов, снижение частоты их оплодотворения и последующего дробления эмбрионов даже при «малых» формах НГЭ [11—15].

Однако для успешной имплантации и пролонгирования беременности помимо жизнеспособного ооцита необходимо соответствующее развитие эндометрия. Известно, что в лютеиновую фазу менструального цикла под влиянием прогестерона эндометрий превращается в ткань, подготовленную к имплантации эмбриона и обеспечению его жизнедеятельности. Процесс трансформации эндометрия называется децидуализацией, а сам трансформированный эндометрий — децидуальной тканью. Децидуальная ткань осуществляет широкий спектр функций, в том числе иммунную и эндокринную, питание эмбриона и образование зоны отслоения при родах, а также расширение сосудистой сети, ведущее к увеличению кровоснабжения эндометрия. Децидуализация характеризуется ростом проницаемости стенки сосудов функционального слоя эндометрия, в результате которого возникает местный тканевый отек, сопровождающийся изменением состава межклеточного матрикса, структуры стромальных клеток и увеличением проницаемости капилляров.

В этих условиях трофобластные клетки бластоцисты полностью погружаются в глубину слизистой оболочки эндометрия. Полноценная плацентация невозможна без децидуальной трансформации эндометрия. Несмотря на то что децидуализация играет важную роль в наступлении беременности, ее регуляция на молекулярном уровне до сих пор не известна [16].

Так как децидуализация — критический момент для имплантации и успешного наступления беременности, F. Minici и соавт. [17] исследовали способность стромальных клеток эутопического эндометрия, полученных от женщин с эндометриозом, к дифференцировке в децидуальный фенотип in vitro под гормональным воздействием (эстрадиол, прогестерон). Были исследованы 15 образцов эндометрия здоровых женщин и 10 образцов эндометрия пациенток с эндометриозом. Как нормальный, так и эутопический эндометрий от женщин с эндометриозом были взяты исключительно в секреторную фазу менструального цикла, когда клетки могут ответить на стимулы децидуализации. Эффективность децидуализации определялась по морфологическим изменениям и уровню биохимических маркеров децидуализации: пролактина (ПРЛ) и связывающего инсулиноподобный фактор роста белка-1 (ИПФРСБ-1) после предварительного культивирования образцов эндометрия в течение 16 дней. В результате было показано, что эутопический эндометрий женщин с эндометриозом (исследуемая группа) имеет низкую способность к децидуализации, а уровень ПРЛ и ИПФРСБ-1 значительно снижен по сравнению с группой здоровых женщин. Авторы также продемонстрировали, что перитонеальная жидкость пациенток с эндометриозом в отличие от перитонеальной жидкости здоровых пациентов негативно влияет на децидуализацию нормального эндометрия, так как снижался уровень секреции ПРЛ [17].

Имплантация эмбриона в полости матки — сложный, многоступенчатый процесс, регуляция которого осуществляется при помощи большого количества гуморальных факторов и разнообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействий. Решающую роль в имплантации играет рецептивность эндометрия, — комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к имплантации [18]. Процесс имплантации наиболее вероятен в период наибольшей рецептивности эндометрия по отношению к поступившей в полость матки бластоцисте, так называемый период «окна имплантации», возникающий на 6—8-й день после пика ЛГ, что соответствует 20—24-му дню 28-дневного менструального цикла.

Некоторые исследователи [19] предполагают, что молекулярные дефекты эндометрия, возникающие во время «окна имплантации» и нарушающие имплантацию эмбриона, могут являться одной из причин бесплодия, ассоциированного с эндометриозом. Причем эндометрий женщин с эндометриозом может иметь нормальную гистологическую структуру, но быть с изменениями на биохимическом уровне в период «окна имплантации» [20].

Наиболее изученным морфологическим маркером рецептивности эндометрия являются эндометриальные пиноподии — особые выпячивания мембраны на апикальных полюсах клеток поверхностного эпителия, образующиеся под действием прогестерона [21]. Пиноподии выявляются в эндометрии в период «окна имплантации». Хотя их роль до конца остается не известной, по-видимому пиноподии являются местом взаимодействия эмбриона с эндометрием, так как прикрепление бластоцисты происходит на поверхности эндометриальных пиноподий. Гипотетически рецептор, необходимый для адгезии бластоцисты, локализуется на поверхности пиноподии. Развитие эндометриальных пиноподий ассоциировано с увеличением экспрессии лейкемияингибирующего фактора (ЛИФ) и его рецептора, прогестерона и интегрина α_vβ₃ в середину лютеиновой фазы менструального цикла [22]. Роль пиноподий в исходе имплантации прослеживается в одном из исследований, в котором определялось их количество в эндометрии 17 женщин перед переносом донорских эмбрионов исключительно хорошего качества.

У всех 5 женщин с количеством пиноподий более 50% поверхности эндометрия наступила беременность, 3 из 7 пациенток с количеством пиноподий 20—50% также забеременели, в то время как ни у одной пациентки с малым количеством или с отсутствием пиноподий беременность не наступила [23].

Таким образом, для успешной имплантации созревание эндометрия, образование пиноподий и готовность эмбриона должны быть точно синхронны во времени и пространстве [18].

В эндометрии здоровых фертильных женщин также обнаруживаются разнообразные иммунокомпетентные клетки, количество и состав которых варьируются в течение менструального цикла [4].

При изучении стромальных клеток было выявлено, что они состоят преимущественно из двух различных популяций клеток: фибробластов и лейкоцитов. Качественные и количественные профили эндометриальных стромальных лейкоцитов были изучены при использовании иммуногистохимической техники и биопсии эндометрия. Так, количество клеток СD8+ (Т-супрессор/цитокин) заметно увеличивается в период от 4-го до 7-го дня после пика ЛГ, а количество макрофагов СD68+ увеличивается от 10-го до 13-го дня после пика ЛГ. Количество лейкоцитов СD56+ СD38+ СD2± повышается главным образом после 7-го дня пика ЛГ [24].

Особый интерес представляют характерные для эндометрия NK-клетки, экпрессирующие антиген CD56+, их количество в эндометрии резко повышается во второй половине менструального цикла, а также в первые недели беременности [4].

Содержание иммунокомпетентных клеток в эндометрии больных эндометриозом отличается от такового у здоровых женщин. По данным Л.В. Адамян и соавт. [4], в эндометрии женщин с эндометриозом повышено содержание Т-лимфоцитов в целом (CD4+) и NK-клеток (CD16+) и снижено содержание макрофагов (CD14+) и В-лимфоцитов (CD19+). У больных с ретороцервикальной локализацией эндометриоидных поражений отмечается повышенное содержание в эндометрии NK-клеток (CD56+).

О.И. Гришанина и соавт. [25] исследовали иммунокомпетентные клетки в периферической крови и аспирате эндометрия в период «окна имплантации» у больных эндометриозом (15 пациенток) и миомой матки (7) по сравнению со здоровыми женщинами (7). В результате было выявлено, что в субпопуляционном составе лимфоцитов аспирата эндометрия больных миомой матки количество цитотоксических лимфоцитов (СD3+; СD8+) было достоверно снижено по сравнению с группой контроля, а в группе больных эндометриозом отмечалось достоверное увеличение цитотоксических лимфоцитов по сравнению с больными миомой матки. Также у женщин с эндометриозом относительное содержание Т-киллеров СD3+СD (16+56)+ в аспирате эндометрия по сравнению с периферической кровью было увеличено [25].

В свою очередь W. Dmowski и соавт. [26] не выявили изменений общего количества лимфоцитов и соотношения СD4+/СD8+ у пациенток с наружно-генитальным эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. По данным Г.А. Савицкого и С.М. Горбушина [27], у пациенток с НГЭ по сравнению со здоровыми фертильными женщинами в строме эндометрия достоверно больше плазматических клеток и достоверно меньше макрофагов. Кроме того, у пациенток с НГЭ 1—2-й степени в строме эндометрия выявлено достоверно меньшее количество лимфоцитов по сравнению с пациентками с НГЭ 3—4-й степени.

Отмеченные различия в популяциях эндометриальных лейкоцитов у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами могут служить одной из причин неудачных попыток имплантации.

Молекулы клеточной адгезии

Семейство молекул клеточной адгезии представлено четырьмя членами, известными как интегрины, кадгерины, селектины и иммуноглобулины. Основными функциями их являются обеспечение тканевой интеграции, заживление ран, клеточная миграция, также они являются посредниками клеточной адгезии [22]. Наибольшее значение для формирования рецептивности эндометрия имеют интегрины и селектины.

Интегрины — трансмембранные гликопротеины, состоящие из двух нековалентно связанных α- и β-субъединиц. В эндометрии человека экспрессируются три интегрина: α₁β₁, α₄β₁ и α_vβ₃. Однако только α_vβ₃, как и его лиганд остеопонтин, появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, который первый взаимодействует с трофобластом в период «окна имплантации», и продолжает экспрессироваться во время беременности. На поверхности эмбриона также выявлен интегрин α_vβ₃, что указывает на его явную роль в процессе имплантации [28]. Причем пик выработки интегрина α_vβ₃ четко совпадает с наличием зрелых пиноподий [23].

Остеопонтин — лиганд интегринов, который регулируется прогестероном и связывает α_vβ₃ и α₄β₁ интегрины, что указывает на его роль во взаимодействии трофобласта с эндометрием во время «окна имплантации» [29]. В. Lessey [30] с помощью электронной микроскопии продемонстрировал иммунолокализацию остеопонтина на поверхности пиноподий.

Ряд авторов [31, 32] в своих исследованиях выявили снижение экспрессии пиноподий, интегрина α_vβ₃ и ИПФРСБ-1 у женщин с эндометриозом.

Селектины — группа молекул клеточной адгезии, включающая Р-селектин (СD62P), L-селектин (СD62L) и Е-селектин (СD62Е). L-селектины экспрессируются на лейкоцитах и взаимодействуют с их карбогидратными лигандами, локализующимися на люминальном эпителии эндометрия человека, в период «окна имплантации», в то время как трофоэктодерма экспрессирует L-селектин в основном после хэтчинга [33].

В своем исследовании L. Margarit и соавт. [34] изучали экспрессию двух лигандов L-селектина с помощью моноклональных антител МЕСА-79 и НЕСА-452 в образцах эндометрия в период «окна имплантации» у 33 фертильных женщин (группа контроля), 26 с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), 25 с НГЭ и 33 с бесплодием неясного генеза. Было выявлено повышение экспрессии НЕСА-452 и снижение экспрессии МЕСА-79 в группах с эндометриозом, СПКЯ, бесплодием неясного генеза по сравнению с контрольной группой. Однако не было обнаружено статистически значимых различий в экспрессии МЕСА-79 среди групп с различными типами бесплодия [34].

В настоящее время очень мало известно о роли селектинов в процессе имплантации эмбриона. По-видимому, они принимают участие на очень ранних этапах взаимодействия бластоцисты с маточной стенкой. Предполагается, что, попадая в полость матки, бластоциста под действием сигналов, исходящих от L-селектина, свободно перемещается по поверхности эндометрия в поисках лучшего места для удачной имплантации [22].

Цитокины

В течение преимплантационного периода в тканях эндометрия присутствует широкий спектр цитокинов и факторов роста. Они выделяются эпителиальными клетками, макрофагами и лимфоцитами. Хотя эндометрий человека имеет множество цитокинов, их точная роль в имплантации у людей остается неизвестной [24].

Наиболее изученным цитокином, играющим важную роль в процессе имплантации, является ЛИФ. Данный цитокин продуцируется эндометрием в течение всего менструального цикла, однако уровень его значительно выше в секреторную фазу цикла. В свою очередь бластоциста имеет на своей поверхности специфические ЛИФ-рецепторы: LIF-R и gp130, что свидетельствует о возможном механизме взаимодействия эмбриона и эндометрия [23].

В исследовании [35] была выявлена корреляция экспрессии ЛИФ и его рецептора с присутствием пиноподий на поверхности эндометрия человека, причем максимальная экспрессия цитокина и рецептора совпадала со стадией расцвета пиноподий.

M. Mikolajczyk и соавт. [36] исследовали уровень ЛИФ и ИЛ-11 в маточном смыве в период «окна имплантации» у 14 пациенток с НГЭ 1—2-й степени по сравнению с группой контроля (21 здоровая женщина) и не выявили статистически достоверных различий между группами. Однако E. Dimitriadis и соавт. [37] в своем исследовании выявили уменьшение, как ЛИФ, так и ИЛ-11 в маточном смыве у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без данного заболевания. В другом исследовании авторы выявили значительное снижение экспрессии ЛИФ в эутопическом железистом эпителии у женщин с эндометриозом по сравнению с группой здоровых пациенток.

Гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста (ГС-ЭФР) является потенциальным стимулятором клеточной пролиферации, миграции и подвижности и секретируется широким спектром клеток.

В середине секреторной фазы цикла ГС-ЭФР присутствует на апикальной поверхности клеток поверхностного и железистого эпителия. По данным B. Lessey и соавт. [38], пик продукции ГС-ЭФР в эндометрии приходится на период имплантационного окна [38], а A. Stavreus-Evers и соавт. [39] показали тесную взаимосвязь развития эндометриальных пиноподий и экспрессии ГС-ЭФР. Выявлено, что ГС-ЭФР стимулирует выход бластоцисты из zona pellucidа и активирует рост и развитие бластоцисты и трофобласта.

Муцины

Из 14 муцинов человека только MUC1 и в меньшей степени MUC6 были обнаружены в эндометрии человека.

MUC1 — циклозависимый гликопротеин, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток организма человека. MUC1 состоит из двух субъединиц — MUC1ND и MUC1CD. Пик продукции MUC1, по данным ряда авторов [40, 41], совпадает с периодом максимальной рецептивности эндометрия и образует особый барьер между бластоцистой и эндометрием, предположительно с целью предотвращения адгезии к поверхностному эпителию бластоцисты, не отвечающей нормальным характеристикам.

Можно предположить, что эндометриальный MUC1 отталкивает бластоцисту до тех пор, пока она не найдет правильное место и время для имплантации. С помощью сканирующей электронной микроскопии в сочетании с иммуногистохимией было выявлено, что MUC1 локализуется на реснитчатых клетках и отсутствует на маточных пиноподиях и на поверхности клеток, не снабженных ресничками [22].

В исследовании L. Margarit и соавт. [42] выявлено снижение экспрессии MUC1CD и повышение экспрессии эстрогеновых рецепторов (ЭР) у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой фертильных женщин.

Плацентарные белки

Многие белки, экспрессирующиеся в матке, первоначально были описаны как плацентарные белки, потом выяснилось, что их выделение из плацентарной ткани вызвано децидуальной контаминацией образцов. РР12, сегодня известный как связывающий инсулиноподобный фактор роста белок-1 (ИПФРСБ-1), и РР14, сегодня называемый гликоделин, являются двумя основными белковыми продуктами эндометрия.

ИПФРСБ-1 принимает участие в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия, ангиогенеза и апоптоза. Продукция ИПФРСБ-1 достигает максимума на 10-й день после пика ЛГ, совпадая с периодом закрытия «окна имплантации». Данный белок является антагонистом инсулиноподобного фактора роста-2 (ИПФР-2), вырабатываемого эмбрионом. Избыток ИПФР-2 приводит к нерегулируемой инвазии трофобласта, лежа в основе патогенеза приращения плаценты и трофобластических болезней. Таким образом, ИПФРСБ-1 регулирует процесс инвазии трофобласта. Однако высокие концентрации ИПФРСБ-1 могут быть причиной нарушения имплантации, снижения рецептивности эндометрия и невынашивания беременности [43].

Гликоделин А также рассматривают как один из маркеров рецептивности эндометрия, экспрессия которого связана с уровнем прогестерона и функцией желтого тела. Гликоделин появляется на поверхности эндометрия во время «окна имплантации», продолжает экспрессироваться в I триместре беременности и обладает мощной иммуносупрессорной активностью, обеспечивая локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион [44].

M. Qingxеang Wei и соавт. [29] в качестве ключевых молекул рецептивности эндометрия исследовали: гликоделин А, остеопонтин, рецептор-3 лизофосфатидиловой кислоты и НОХА-10. Было изучено 24 образца эндометрия женщин с эндометриозом (исследуемая группа) и 23 образца эндометрия фертильных женщин (контрольная группа) в фазу секреции. В результате было отмечено снижение экспрессии всех четырех маркеров в исследуемой группе по сравнению с контролем.

Семейство НОХ-генов

Гомеобокс (homeobox) — последовательность ДНК, обнаруженная изначально в генах плодовой мушки дрозофилы, где они кодируют транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования органов и тканей. Гены, которые содержат гомеобокс, образуют отдельное семейство. Наиболее изученными и наиболее консервативными белками, содержащими гомеодомен, являются HОХ гены, которые абсолютно необходимы для развития многоклеточных, так как определяют регионы развития эмбриона вдоль переднезадней оси. НОХ гены организованы в четыре локуса, каждый расположенный на различной хромосоме (HOX A на 7p15.3, HOX B на 17p21.3, HOX C на 12q13.3, и HOX D на 2q31) и содержащий от 9 до 11 генов. Основной интерес к этим генам происходит из-за их уникального поведения. Эти гены обычно располагаются группами, линейный порядок генов внутри кластера соответствует времени или месту работы гена в развитии. Данное явление называют коллинеарностью. Изменения в генах в составе кластера приводят к сходным изменениям в соответствующих районах действия последующих генов [45].

НОХА-10 — ген, участвующий в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия. Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла и регулирует образование пиноподий, интегрина α_vβ₃ и ИПФРСБ-1 [46].

По данным ряда авторов [47, 48], снижение экспрессии НОХА-10 в период «окна имплантации» у женщин с эндометриозом приводит к снижению частоты имплантации.

S. Matsuzaki и соавт. [5] изучали характер экспрессии мРНК и белка НОХА-10 в эндометрии средней секреторной фазы у бесплодных пациенток с глубоким инфильтрирующим эндометриозом без поражения яичников, с яичниковым эндометриозом без глубокого инфильтрирующего эндометриоза и лишь с поверхностным перитонеальным эндометриозом. Для оценки специфичности полученных результатов в исследование в качестве контроля были включены пациентки с другими заболеваниями, имеющими клинический, биохимический и метаболический профиль, несколько сходный с эндометриозом. Это пациентки с бесплодием и фибромиомой матки, идиопатическим бесплодием, а также здоровые фертильные женщины. Выявлено, что уровень экспрессии мРНК НОХА-10 в железистых клетках значительно ниже, чем в стромальных, и не различался между исследуемыми группами. Уровень экспрессии в стромальных клетках эндометрия были значимо выше у здоровых фертильных женщин контрольной группы по сравнению с пятью группами женщин с бесплодием. При иммуногистохимическом исследовании доля пациенток с измененной экспрессией НОХА-10 в стромальных клетках эндометрия была значительно выше только у пациенток с поверхностным перитонеальным эндометриозом: 100% против 72,7% при глубоком инфильтрирующем эндометриозе, 70% при яичниковом эндометриозе, 68,8% при миоме матки, 55,6% при идиопатическом бесплодии, 32,9% — среди фертильных женщин.

Таким образом, снижение количества пиноподий и экспрессии интегрина α_vβ₃ и ИПФРСБ-1 может являться следствием нарушения экспрессии НОХА-10.

Недавние исследования [45] на животных и людях позволили выявить гиперметилирование НОХА-10 как один из возможных механизмов снижения уровня НОХА-10 при эндометриозе. В моделях эндометриоза как мыши, так и бабуина были продемонстрированы гиперметилирование 5' промоторной области НОХА-10/НОХА-10 и сниженная экспрессия генов НОХА-10/НОХА-10 в эутопическом эндометрии. У человека НОХА-10 был гиперметилирован во всех фрагментах эндометрия женщин с эндометриозом по сравнению с контролями. Кроме того, гены, кодирующие ферменты, которые катализируют метилирование ДНК [ДНК метилтрансфераза (ДНMT) 1, 3A, и 3B], были сверхэкспрессированы в эпителиальном компоненте эндометриоидных имплантов по сравнению с нормальными контролями. Однако было обнаружено, что экспрессия только ДНМТ 3А повышается в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом.

Гиперметилирование НОХА-10 — новый механизм дизрегуляции гена НОХ, надолго заставляет замолчать экспрессию НОХА-10 в эндометрии. Учитывая, что НОХ гены модулируют некоторые функции прогестерона, сниженная в результате гиперметилирования экспрессия НОХА-10 может привести к устойчивости к действию прогестерона в эндометриоидных тканях. Этот новый механизм устойчивости прогестерона может также объяснить неудачи медикаментозного лечения при эндометриозе.

Так как эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, то представляет интерес, как изменяется экспрессия ЭР и ароматазы цитохрома Р450 при данном заболевании.

Цитохром Р450 и стероидные рецепторы

Метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством особых ферментных систем, принадлежащих к цитохромам Р450.

В исследовании группы авторов [49] изучалась экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при наружном (14 наблюдений) и внутреннем (26) эндометриозе по сравнению с контролем (5 женщин без патологии матки и яичников). Известно, что у здоровых женщин этот фермент в эндометрии не выявляется, однако экспрессируется эпителиальными и стромальными клетками эндометрия при эндометриозе, лейомиоме матки и раке эндометрия [50].

Проведенное исследование показало, что в 80% наблюдений при НГЭ и в 58% при аденомиозе выявляется экспрессия ароматазы цитохрома Р450 как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эутопического эндометрия, в то время как в контрольной группе во всех случаях отсутствовала экспрессия данного фермента.

В свою очередь J. Brosens и соавт. [51] установили, что у больных эндометриозом, аденомиозом и миомой матки при повышенной концентрации ароматазы цитохрома Р450 мРНК частота наступлении беременности значительно ниже, чем у женщин с низкой концентрацией ароматазы Р450 мРНК (9,5% по сравнению с 30,1%), причем уровень ароматазы цитохрома Р450 мРНК в эндометрии не был связан с днем менструального цикла, когда производилась биопсия эндометрия.

B. Lessey и соавт. [52] продемонстрировали повышение экспрессии ЭР α в сочетании со снижением или отсутствием экспрессии интегрина α_vβ₃ в эндометрии женщин с эндометриозом в период «окна имплантации». Авторы показали, что эстроген отрицательно влияет на экспрессию интегрина α_vβ₃, в то время как эпидермальный фактор роста влияет положительно.

Считается, что персистенция ЭР α может быть следствием снижения прогестероновой активности, так как одной из функций прогестерона является регуляция ЭР [53].

Однако некоторые авторы [54] не выявили различий в экспрессии ЭР и прогестероновых рецепторов (ПР) в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами.

Рецептор к прогестерону (ПР) — фактор, широко изучающийся в контексте рецептивности эндометрия. ПР представлены двумя видами — ПР-А и ПР-В. Нарушение функции или структуры одного или обоих рецепторов неизбежно вызовет препятствие для взаимодействия с прогестероном с последующим развитием устойчивости к прогестерону, что в свою очередь приведет к эстрогеновому дисбалансу.

По данным B. Lee и соавт. [55], нарушение в отношении ПР-А к ПР-В является возможным механизмом возникновения резистентности прогестерона при эндометриозе. Так, на моделях животных с эндометриозом в эутопическом эндометрии было показано снижение экспрессии мРНК ПР-А и повышение отношения мРНК ПР-В к мРНК ПР-А, а также увеличение экспрессии белка ПР [55]. R. Bueney и соавт. [56] отметили увеличение экспрессии ПР у женщин с эндометриозом средней и тяжелой стадии.

Таким образом, бесплодие при эндометриозе является следствием не только плохого качества ооцитов или развития эмбрионов, но и результатом дефектов децидуализации и имплантации. Снижение экспрессии маркеров рецептивности эндометрия может приводить к нарушению процесса имплантации и соответственно снижать частоту наступления беременности (см. таблицу).

Как видно из приведенных исследований, ряд маркеров выявляется не только при эндометриозе, но и при других гинекологических заболеваниях, таких, например, как миома матки, СПКЯ.

Все это делает актуальным поиск новых маркеров рецептивности эндометрия или комплекса маркеров, специфичных для эндометриоза, что позволяет с помощью минимальных инвазивных процедур установить диагноз эндометриоза, определить вероятность эффективности программы ЭКО, а также разработать таргентную терапию эндометриоза, приблизив, таким образом, медицинскую практику к решению проблемы бесплодия при данном заболевании.