Связь генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum) с неблагоприятным исходом беременности была установлена в 60—70-е годы XX века [11]. Данный постулат был принят как доказанный на основании исследований, которые считались классическими для признания этиологической роли того или иного микроорганизма: выделение изучаемого микроорганизма при патологии и отсутствие его у здоровых лиц. Такой дизайн исследования и в настоящее время правомочен для заболеваний, вызванных абсолютными патогенами. Но патология, связанная с условно-патогенными микроорганизмами (УПМ), оказалась подчиненной более сложным закономерностям. В первую очередь это связано с присутствием одних и тех же УПМ как при патологии, так и в составе нормальной микробиоты определенного биотопа. К настоящему времени стало очевидно, что обследование нестерильного в норме биотопа (влагалище) только на наличие одного изучаемого УПМ не может быть достаточным для постановки этиологического диагноза.

Достижения лабораторной диагностики последних двух десятилетий изменили наши представления о составе микрофлоры (микробиоты) различных отделов репродуктивной системы, в частности, позволяют трактовать нормальный микроценоз как совокупность и взаимодействие многочисленных микробных видов, составляющих единое целое и обеспечивающих физиологические функции лишь во взаимодействии друг с другом. Только интегральная оценка видового и количественного состава микробиоты может быть основой для вывода о роли того или иного микроорганизма при конкретной патологии влагалища. Достижения молекулярной генетики в идентификации микроорганизмов значительно расширили наши представления о видовом спектре потенциальных патогенов, и определение этиологической роли УПМ значительно усложнилось.

К настоящему времени сформировалось представление о существенной роли полимикробных ассоциаций при оппортунистических вагинитах, в первую очередь бактериальном вагинозе (БВ). Среди БВ-ассоциированных бактерий, кроме многочисленных видов строго анаэробных бактерий и микроаэрофила гарднереллы, называют и генитальные микоплазмы, которые обнаруживают у 60—80% женщин с БВ [14].

В последние годы связь генитальных микоплазм с неблагоприятным исходом беременности все чаще подвергается сомнению [2, 4]. Главный аргумент — частое присутствие микоплазм в составе нормальной микробиоты влагалища и цервикального канала. Но еще более важно, что подавляющее большинство авторов не учитывают возможную этиологическую и патогенетическую роль других УПМ, присутствующих в нижних отделах генитального тракта вместе с микоплазмами.

Коммерциализация медицины также сыграла не последнюю роль в бытующих рекомендациях обследовать беременных на микоплазмы и профилактического лечения при их выявлении.

Становится очевидной необходимость использования многофакторного анализа для выделения из комплекса эпидемиологических, клинических, микробиологических данных отдельных независимых факторов риска, чтобы оценить роль генитальных микоплазм в неблагоприятном исходе беременности.

Цель настоящего проспективного исследования — определить возможную связь генитальных микоплазм, колонизирующих влагалище беременных женщин, с неблагоприятным исходом беременности.

Многофакторному анализу подвергнуты данные обследования 312 беременных из группы повышенного риска развития воспалительных осложнений.

Состояние вагинального биотопа определяли на основании интегральной оценки результатов микроскопии вагинальных грам-мазков и посева отделяемого влагалища на факультативно-анаэробную и микроаэрофильную группы микроорганизмов [1]. Для посева отделяемого влагалища с количественной оценкой роста микроорганизмов использовали 5% кровяной агар как наиболее универсальную среду, а также агар Сабуро (для селективного выделения грибов) и агар МРС (для выделения лактобацилл). Для выделения, идентификации, дифференциации и количественной оценки роста генитальных микоплазм использовали тест-наборы Mycoplasma DUO (фирма «Bio Rad»). В настоящем исследовании мы не разделяли уреаплазмы на биоварианты (parvo и Т960) и анализировали возможное участие в патологии беременности двух основных видов генитальных микоплазм: U. urealyticum (включая оба биоварианта) и M. hominis. Патогенный вид M. genitalium не был идентифицирован у наблюдаемых женщин. Кроме того, у всех включенных в анализ беременных методом полимеразной цепной реакции были исключены другие инфекции, передаваемые половым путем, и вирусные инфекции в острой стадии (герпес и цитомегаловирусная инфекция).

Анализ клинических показателей касался параметров общего и акушерско-гинекологичеcкого анамнеза, течения настоящей беременности, родов, послеродовых воспалительных осложнений и состояния новорожденных.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с помощью программ Excel 5.0 и Statistica.

В зависимости от результатов обследования на генитальные микоплазмы при первичном обращении беременных сформированы три группы сравнения: 1-я группа — 144 беременные, у которых были обнаружены генитальные микоплазмы; 2-я группа — 112, у которых микоплазмы не были обнаружены; 3-я группа — 56, обследование которых на микоплазмы по тем или иным причинам не было проведено. При этом Ur. urealyticum выделена у всех беременных 1-й группы, а у 8,6% из них — в сочетании с М. hominis. Высокие титры уреаплазм (более 10⁴ КОЕ/мл) были у 79,8% носителей микоплазм.

При выявлении у беременных генитальных микоплазм этиотропное лечение макролидами не проводили. Однако учитывая высокий инфекционный риск в наблюдавшейся когорте беременных, большое внимание было уделено профилактике восходящего инфицирования. Поэтому у всех беременных проводили мониторинг состояния микроценоза влагалища и при выявлении отклонений от показателей нормоценоза — лечение вагинальных оппортунистических инфекций.

При первичном микробиологическом обследовании женщин установлено, что состояние нормоценоза влагалища было у 139 (44,6%) из 312 наблюдавшихся беременных, а у остальных диагностированы различные оппортунистические вагиниты: БВ — у 77 (24,7%), кандидозный вагинит — у 39 (12,5%), сочетание БВ и кандидозного вагинита — у 20 (6,4%), неспецифический (аэробный) вагинит — у 37 (11,9%) беременных.

Анамнестические данные, касающиеся возраста, паритета, частоты экстрагенитальных и гинекологических заболеваний (табл. 1),

Клинический анализ частоты акушерских осложнений в течение настоящей беременности также не выявил достоверных различий в трех группах сравнения (табл. 2, рис. 1).

Характер родоразрешения (т.е. частота своевременных самопроизвольных и оперативных родов) был идентичным в изучаемых группах и не имел достоверных различий (р>0,05). Частота преждевременных родов составила 5,6±2,1, 6,2±2,3 и 8,9±3,8% случаев соответственно группам, также без достоверных различий (р>0,05).

В результате родоразрешения родились 318 детей, из которых по две двойни было в 1-й и 2-й группах и одна тройня — в 3-й группе. Состояние новорожденных при рождении отражено в табл. 3 и на рис. 2.

Представленные данные свидетельствуют об отсутствии достоверной разницы в частоте осложнений у детей в неонатальном периоде независимо от принадлежности их матерей к наблюдавшимся группам (р>0,05). Патология, которую некоторые авторы [7, 15] связывают с инфицированием плода микоплазмами (перивентрикулярная лейкомаляция, бронхолегочная дисплазия), не была диагностирована у обследованных новорожденных.

Анализ частоты послеродовых воспалительных осложнений у родильниц (рис. 3)

Однако анализ частоты выделения микоплазм в зависимости от состояния микроценоза влагалища показал, что статистически достоверно частота выделения микоплазм была выше при БВ (74,6%) и сочетании БВ и кандидозного вагинита (73,7%) в сравнении с нормоценозом (46,8%; p<0,05>0,01; рис. 4).

Многие десятилетия продолжается дискуссия о роли генитальных микоплазм в патологии репродуктивной системы человека. И, конечно, главный вопрос дискуссии — необходимо ли этиотропное лечение при выявлении микоплазм в урогенитальном тракте беременных женщин.

Возможно несколько объяснений полученных нами результатов.

В настоящее время очевидно, что связь генитальных микоплазм с патологией репродуктивной системы более сложна, чем представлялось на начальных этапах изучения проблемы.

Появились весомые доказательства гипотезы, которая связывает неблагоприятные исходы беременности с состоянием микробиоты влагалища в целом, а роль генитальных микоплазм вторична [6, 14]. Проведенные нами исследования подтверждают эту точку зрения. При этом мы выделяем БВ как патологию с наиболее резким нарушением соотношения ассоциантов в микробиоте влагалища и абсолютным доминированием строгих анаэробов, что и определяет патологию беременности при восходящем инфицировании плодного яйца. По данным G. Donders и соавт. [8], БВ, особенно в сочетании с гарднереллой и микоплазмами, в 5 раз увеличивает риск преждевременного прерывания беременности. Поэтому диагностику и лечение БВ во время беременности следует выполнять как можно раньше. Мы придерживались именно такой тактики.

M. Kotb [10] предположил роль в патологии человека микробных белковых молекул, известных как суперантигены. Уникальным свойством этих антигенов является способность взаимодействовать одновременно с разнообразными рецепторами клеток организма хозяина. При этом нарушаются клеточно-клеточные взаимодействия и антигены становятся триггерами патологических биохимических реакций, которые ведут к нарушению клеточной пролиферации и выбросу воспалительных цитокинов. Суперантигены имеются у многих УПМ, в том числе и у микоплазм. Бактериальные клетки могут захватывать антигены с поверхности клеток хозяина и встраивать их в свои структуры. Это ведет к иммунному ответу макроорганизма на новые антигены и развитию аутоиммунных процессов. Кроме того, являясь причиной апоптоза клеток хозяина, УПМ способствуют дополнительному выбросу нормальных антигенов хозяина и усугубляют аутоиммунное заболевание. Это открытие позволило успешно разрабатывать гипотезу о роли хронической персистенции микоплазм как причины аутоиммунных заболеваний. Так, была установлена определенная связь присутствия микоплазм и высокого титра антикардиолипидных антител. Так, M. Festin и соавт. [9], J. Marai и соавт. [12] показали, что синдром антифосфолипидных антител является аутоиммунной болезнью, которая может стать причиной привычного невынашивания беременности с повышением титра антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипидные антитела), которые в свою очередь становятся причиной тромбозов в материнском кровотоке, что и приводит к потере плода. Но F. Boyoumi [5] не получил прямой связи между присутствием микоплазм в урогенитальном тракте и частотой потери беременности, хотя и отметил высокий уровень антикардиолипидных антител в группе женщин с 4 выкидышами и более в анамнезе.

S. Nowicki и G. Locksmith [13], подтверждая связь антифосфолипидного синдрома с хронической инфекцией, подчеркивают, что молекулы фосфолипидов убиквитарны в природе и присутствуют в каждой клетке. Поэтому при инфекционном процессе, вызванном бактериями или вирусами, поражающими, подобно микоплазмам, клеточные мембраны, при разрушении клеток хозяина происходит стимуляция выработки аутоиммунных антител.

Мы полагаем, что этот универсальный механизм запускается в случаях разбалансировки нормальных микроценозов, когда компоненты микробиоты перестают обеспечивать колонизационную резистентность и создаются условия для формирования очагов персистенции какого-либо УПМ или развития хронического воспалительного процесса (вагиноз, вагинит) с постоянно повышенным количеством транзиторного компонента и подавлением резидентного компонента микробиоты. Очаг хронической инфекции может сформироваться не только в органах репродуктивной системы, но и в других локусах макроорганизма. Однако риск отрицательного влияния аутоиммунных антител на вынашивание беременности при этом остается.

Еще один аспект персистирующей микоплазменной инфекции, требующий изучения, касается исследования молекулярных механизмов взаимоотношения микоплазм с клетками-эукариотами (хозяина). Мы пока плохо представляем, как происходит регуляция клеточного цикла в условиях хронического воспалительного процесса. Появились работы [3], в которых показано, что в инфицированных микоплазмами клетках-эукариотах повышается устойчивость к апоптозу. И хотя микоплазмы не вызывают трансформации клеток хозяина, они создают определенные условия, в которых происходят какие-то пока нам неизвестные процессы, ведущие к трансформации эукариотических клеток и в конечном счете к развитию опухолевого процесса. Замедляя апоптоз, микоплазмы могут стимулировать рост и устойчивость к химиотерапии опухолевых клеток. Изучение механизмов, характеризующих опухолестимулирующую и трансформирующую активность микоплазм, только начинается. Раскрытие механизмов взаимоотношения микоплазм с клетками хозяина на молекулярном уровне даст возможность более адекватно оценить роль микоплазм при многих патологических процессах.

Можно констатировать, что нам не удалось выявить связь присутствия генитальных микоплазм в урогенитальном тракте беременных женщин с неблагоприятным исходом беременности. Однако высокие титры микоплазм во влагалище были преимущественно у женщин с БВ и другими оппортунистическими вагинитами. Проведенное исследование и данные литературы позволяют считать целесообразным обследование женщин с неблагоприятными исходами предшествующих беременностей для выявления очагов хронических бактериальных инфекций и/или антифосфолипидных антител. Особо важно стабильно поддерживать состояние нормоценоза влагалища как главной линии защиты внутренних половых органов от инфекции, тогда как «санация микоплазм» не оправдана с точки зрения результатов исследований последних лет.