Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Трошина В.В.

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

Романова Н.Ю.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Созаева Л.С.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Случай из практики: история диагностики и особенности течения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа

Авторы:

Трошина В.В., Романова Н.Ю., Созаева Л.С., Трошина Е.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(5): 362‑366

Просмотров: 788

Загрузок: 36

Как цитировать:

Трошина В.В., Романова Н.Ю., Созаева Л.С., Трошина Е.А. Случай из практики: история диагностики и особенности течения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Проблемы эндокринологии. 2019;65(5):362‑366.
Troshina VV, Romanova NYu, Sozaeva LS, Troshina EA. Clinical case report: history of diagnosis and clinical features of type autoimmune polyglandular syndrome 1. Problemy Endokrinologii. 2019;65(5):362‑366. (In Russ.)
https://doi.org/10.14341/probl10295

Рекомендуем статьи по данной теме:
Син­дром Ги­йе­на—Бар­ре, ас­со­ци­иро­ван­ный с COVID-19. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(9):132-136
При­ме­не­ние ВАК-ком­би­ни­ро­ван­ной сис­те­мы в ле­че­нии ран­ней ин­фек­ции про­те­за аор­ты пос­ле опе­ра­ции Bentall-DeBono. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2022;(5):530-534
Со­че­тан­ная ог­нес­трель­ная трав­ма бед­рен­ной ар­те­рии и неп­ро­ни­ка­юще­го ра­не­ния жи­во­та. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2022;(11):55-60
Кли­ни­чес­кие ре­зуль­та­ты ку­ра­ции па­ци­ен­тов дет­ско­го воз­рас­та с по­ра­же­ни­ем рес­пи­ра­тор­но­го трак­та при ос­трых рес­пи­ра­тор­ных ви­рус­ных ин­фек­ци­ях (вклю­чая COVID-19). Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2022;(5):99-103
Боль в жи­во­те и дру­гие кли­ни­ко-ви­зу­али­за­ци­он­ные осо­бен­нос­ти пор­фи­рии. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры. Собствен­ные наб­лю­де­ния). Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2022;(4):52-61
Слу­чай ус­пеш­но­го ле­че­ния пер­вич­ной анап­лас­ти­чес­кой круп­нок­ле­точ­ной CD30+-Т-кле­точ­ной лим­фо­мы ко­жи ими­хи­мо­дом и ин­тер­фе­ро­ном-α. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2022;(6):860-864
Хи­рур­ги­чес­кое ле­че­ние па­ци­ен­тки с мно­го­уз­ло­вым ток­си­чес­ким зо­бом V сте­пе­ни, ти­ре­оток­си­ко­зом тя­же­лой сте­пе­ни, ком­прес­си­он­ным син­дро­мом и тя­же­лы­ми со­путству­ющи­ми за­бо­ле­ва­ни­ями. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2023;(1):94-98
Ме­ди­ас­ти­наль­ная лим­фа­де­но­па­тия: труд­нос­ти диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ки. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(1):89-94
Пе­ри­ораль­ный дер­ма­тит. Но­вые под­хо­ды к те­ра­пии. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2023;(1):49-56
При­ме­не­ние ва­ку­ум-сис­те­мы в дет­ской кар­ди­охи­рур­гии ран­не­го воз­рас­та при од­но­мо­мен­тном ле­че­нии стер­но­ме­ди­ас­ти­ни­та и аб­сцес­са брюш­ной стен­ки в со­че­та­нии с эн­до­кар­ди­аль­ной им­план­та­ци­ей элек­тро­кар­ди­ос­ти­му­ля­то­ра. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2023;(2):234-236

Рис. 1. Внешний вид больного.

Рис. 2. Гиперпигментация ладонных линий.

Рис. 3. Гиперпигментация локтей и коленей.

Рис. 4. Кандидоз слизистой оболочки языка.

Актуальность

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) – это «орфанное» аутоиммунное заболевание: всего в мире описано около 400 случаев АПС-1, из них наибольшая встречаемость зафиксирована в Финляндии – 1:25 000 населения, а самая большая описанная когорта пациентов – российская [1–3]. При АПС-1 в аутоиммунный процесс вовлекаются многие органы и системы, но для заболевания характерна «классическая» триада: кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН). Для постановки диагноза достаточно двух из этих трех симптомов. Однако часто клиническая картина дополняется признаками аутоиммунного процесса в других органах и системах: сахарным диабетом 1 типа, гипогонадизмом, гипопитуитаризмом, аутоиммунным тиреоидитом, очаговой алопецией, гипоплазией зубной эмали, аутоиммунной энтеропатией (мальабсорбция), аутоиммунным гепатитом, В12-дефицитной анемией и атрофическим гастритом, а также иными, более редкими симптомами [3, 4]. Пиком диагностики заболевания является возраст около 8 лет, хотя манифестация первых симптомов заболевания, как правило, происходит в первые годы жизни [4, 5, 8]. В основе заболевания лежит нарушение структуры гена AIRE (аутоиммунного регулятора), расположенного на хромосоме 21q22.3 и состоящего из 14 экзонов. Возможно более 50 мутаций данного гена, из которых наиболее распространены R257X, 109del13, R139X [3]. Сам аутоиммунный механизм основывается на нарушении Т-клеточного иммунитета и, как следствие, повышении активности Т-киллеров и Т-хелперов в отношении органа-мишени. Патология В-клеточного иммунитета представлена продукцией аутоантител к компонентам тканей эндокринных желез [4]. Так, говоря о хроническом кожно-слизистом кандидозе, следует отметить, что при АПС-1 вырабатываются нейтрализующие аутоантитела против цитокинов: IL-17A, IL-17 °F и IL-22, которые имеют решающее значение для защиты от грибковых инфекций, кроме того, отмечается дизрегуляция продукции IL-23p19 в моноцитах [6]. У большинства пациентов кожно-слизистый кандидоз предшествует другим иммунным нарушениям [7]. Интересно, что наличие антител к 21-гидроксилазе (ключевому ферменту адреналового стероидогенеза) коррелирует с надпочечниковой недостаточностью, а присутствие антител к триптофан-гидроксилазе (участвующей в биосинтезе серотонина) характерно для синдрома мальабсорбции. Присутствие антител, специфичных для паратиреоидного специфического белка NALP5 у пациентов с гипопаратиреозом, коррелирует с развитием гипопаратиреоза при АПС-1 [1].

Заболевание в течение многих лет может иметь стертое течение и не соответствовать классическим клиническим критериям диагностики, как это было у описываемого в данной статье пациента, что затрудняет диагностику и влияет на качество оказываемой помощи пациенту. Учитывая очень редкую встречаемость, клиническое разнообразие проявлений и сложность диагностики АПС-1, представляем анализ случая заболевания пациента, находившегося на лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России сначала в Институте детской эндокринологии, а по достижении 18 лет в отделе терапевтической эндокринологии.

Описание случая

С первых месяцев жизни у пациента проявились признаки рецидивирующего кандидоза полости рта. В дальнейшем присоединилась клиническая картина энтеропатии (хроническая диарея). С 2,5 мес жизни отмечалась анемия, которая вначале расценивалась как железодефицитная и пациент получал терапию препаратами железа энтерально и парентерально. С 9 мес жизни – частые бронхиты, бронхопневмонии.

В возрасте 9 лет впервые у пациента установлен хронический фиброзный пульпит.

В возрасте 13 лет с анемией тяжелой степени (Hb 64 г/л, эр. 1,92×1012/л) и жалобами на боли в ногах и животе, бледность кожи пациент был госпитализирован в гематологическое отделение региональной детской больницы по месту жительства, где была установлена В12-дефицитная анемия тяжелой степени. Также у пациента были проявления нейропатии нижних конечностей, которая в последующем подтверждена при помощи электронейрографии (нарушение проводимости, преимущественно по сенсорным волокнам), что также являлось проявлением дефицита витамина В12.

В возрасте 15 лет в связи с рефрактерной к терапии анемией в ходе диагностического поиска была проведена трепанобиопсия, по результатам которой исключена апластическая анемия. В связи с тяжелой энтеропатией пациент был обследован на предмет наличия целиакии – антител к глиадину IgA и тканевой трансглутаминате IgA выявлено не было. По данным гастроскопии, были диагностированы кандидоз пищевода и хронический гастрит. Проводилась терапия противогрибковыми препаратами, ингибиторами протонной помпы и витаминами группы В.

В возрасте 16 лет пациент был госпитализирован по месту жительства в тяжелом состоянии. С учетом отсутствия реакции на осмотр, слабости, вялости, рвоты в сочетании с периодической диареей пациент был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где проводилась инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами. Во время данной госпитализации тяжесть состояния пациента не была обусловлена дефицитом витамина В12 и анемией; при поступлении гемоглобин 116 г/л, витамин В12 1500 пг/мл, железо 9 мкмоль/л. После стабилизации состояния пациент был выписан домой. С этого же времени у него отмечались тяга к соленой пище, потемнение кожных покровов, снижение массы тела.

В течение следующих 2х мес у пациента появились жалобы на боли в ногах, невозможность встать из-за мышечной слабости, жидкий стул 4–5 раз в день, боли внизу живота. Пациент был вновь госпитализирован в стационар по месту жительства. Вновь проводилась терапия глюкозо-солевыми растворами, препаратами железа, витаминотерапия. Выписан с улучшением, однако через 3 мес с теми же жалобами госпитализирован повторно, пациенту проводилась симптоматическая терапия.

В возрасте 16 лет 11 мес пациент с жалобами на сохраняющиеся боли в животе, мышечную слабость был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение по месту жительства. При обследовании у пациента отмечалось анемия средней степени тяжести (Hb 93 г/л), обращало на себя внимание повышение активности общей фракции креатинфосфокиназы до 1532 Ед/л, которая в динамике снизилась до 341 Ед/л. Пациенту проводилось исследование специфических антител, характерных для целиакии и гепатита: ANA, ASCA, AMA-M2, антитела к глиадину отрицательно. По данным УЗ-исследования брюшной полости была выявлена микролиения (размеры селезенки 4,0×2,3 см), мезаденит. По данным ЭГДС – кандидоз пищевода. Для исключения воспалительного заболевания кишечника под общей анестезией исследована слизистая оболочка толстого кишечника: катаральный колит малой степени активности. В постнаркозном периоде переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, констатирована клиническая смерть, двукратно фиксировалась остановка сердца; проводились реанимационные мероприятия. После стабилизации состояния у больного сформировались левосторонний гемипарез, нарушение чувствительности в области левого плечевого сустава, локально на участке кожи между I и II пальцами правой стопы. В постреанимационном периоде отмечалось снижение Hb до 85 г/л, гипонатриемия 122 ммоль/л с гиперкалиемией до 7,0 ммоль/л, гипохлоремия 91 ммоль/л. Проведено определение концентрации кортизола: 8,1–7,64 нмоль/л. Для дальнейшего обследования пациент был переведен в эндокринологическое отделение, где на основании электролитных нарушений (гипонатриемия, гиперкалиемия), снижения концентрации кортизола до 7,64 нмоль/л, повышения концентрации АКТГ до 1250 пг/мл, повышения концентрации ренина до 741 мкЕд/мл впервые установлена первичная надпочечниковая недостаточность. Пациенту была назначена терапия гидрокортизоном (по 15 мг/сут) и флудрокортизоном (по 0,1 мг/сут), на фоне чего наступило значимое улучшение состояния.

Через 3 мес, в возрасте 17 лет, возник рецидив слабости в руках и ногах с невозможностью встать, держать предметы, появились нарушения глотания (поперхивания). Пациент был направлен в гастроэнтерологическое отделение детского стационара федерального уровня с диагнозом «болезнь Крона», который впоследствии был исключен. При госпитализации состояние пациента была расценено как тяжелое вследствие выраженных электролитных нарушений (калий 1,7 ммоль/л, натрий 146 ммоль/л). Концентрация ренина была резко снижена. В связи с тяжестью состояния был проведен консилиум с привлечением детских эндокринологов. У пациента диагностирована передозировка флудрокортизоном.

На фоне снижения дозы препарата наступили нормализация концентрации электролитов и улучшение самочувствия пациента. Также, учитывая наличие у пациента сочетания хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, первичной надпочечниковой недостаточности, синдрома мальабсорбции, гипоплазии зубной эмали, пернициозной анемии, было заподозрено наличие у пациента АПС-1. Пациент был переведен в Институт детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где проведен скрининг на предмет наличия других компонентов заболевания. По данным КТ органов забрюшинного пространства, у пациента установлена гипоплазия селезенки, других новых компонентов АПС-1 на момент госпитализации выявлено не было. Также проведена молекулярно-генетическая верификация диагноза: в гене AIRE (обнаружено две компаунд-гетерозиготные патогенные мутации – R257X и A58V). Также пациенту в рамках гранта РНФ проведено исследование антител, характерных для аутоиммунного поражения надпочечников, – к 21-гидроксилазе (1,381 Ед/л при норме до 0,4 Ед/л). Также обследуемому было проведено исследование антител к интерферону-ω, повышенное значение которых является дополнительным диагностическим маркером: индекс антител к интерферону-ω составил 100 при норме до 15.

В связи с тем, что заболевание носит аутосомно-рецессивный характер, был обследован младший брат пациента – мальчик оказался здоровым гетерозиготным носителем мутации R257X.

В возрасте 17 лет 11 мес пациент был госпитализирован повторно в Институт детской эндокринологии. На момент госпитализации пациент предъявлял жалобы на онемение нижних конечностей; при осмотре у пациента был ярко выраженный положительный симптом Хвостека. Определена концентрация кальция в крови и выявлена выраженная гипокальциемия: кальций общий 1,85 ммоль/л, кальций ионизированный 0,8 ммоль/л, при этом содержание фосфатов в крови было в пределах нормальных значений – 1,12 ммоль/л. В связи с нормальной концентрацией фосфатов было предположено, что гипокальциемия связана не с развитием гипопаратиреоза, а связана с резким снижением концентрации витамина D, что было подтверждено лабораторно: у пациента развились гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз (паратгормон 253 пг/мл) на фоне выраженного дефицита 25ОН-витамина D. При проведении рентгеновской денситометрии выявлено выраженное снижение костной плотности в поясничном отделе позвоночника (Z-scorе total=–4,5). Назначены препараты нативной (холекальциферол), а также активной (альфакальцидол) форм витамина Д, кальция на постоянной основе, была скорректирована заместительная терапия надпочечниковой недостаточности. От назначения препаратов для терапии остеопороза было решено временно воздержаться в связи с гипокальциемией и провести динамическое обследование пациента на фоне восполнения дефицита витамина Д и достижения медикаментозной компенсации вторичного гиперпаратиреоза.

Далее пациент был повторно обследован в отделе терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с целью динамического обследования, необходимости коррекции медикаментозной терапии через 5 мес в возрасте 18 лет. По данным обследования, отмечалась положительная динамика по восполнению дефицита витамина D и вторичному гиперпаратиреозу – нормокальциемия и концентрация паратгормона в пределах референсных значений. По данным денситометрии – положительная динамика (Z-scorе total LIIV -4,2, Z-scorе neck -3,0). Было принято решение о дальнейшем продолжении терапии нативной и активной форм витамина D и препаратами кальция. От назначения препаратов для лечения остеопороза было решено воздержаться, в связи с достижением медикаментозной компенсацией вторичного гиперпаратиреоза, положительной динамики со стороны показателей МПК.

На момент госпитализации пациент был декомпенсирован по первичной надпочечниковой недостаточности и хроническому кандидозу – терапия скорректирована с последующей нормализацией состояния пациента. Новых компонентов заболевания на момент последнего обследования пациента не обнаружено.

Обсуждение

Данный случай ярко демонстрирует вариант течения АПС-1, в котором явный интерес представляет этапность манифестации симптомов. В первую очередь отмечалось развитие кожно-слизистого кандидоза (практически с рождения) и анемии, с дальнейшим присоединением мальабсорбции и гипоплазии зубной эмали – клиническая картина, по которой еще сложно предполагать АПС-1. Между появлением симптомов ХНН (потемнение кожных покровов, тяга к соленой пище, снижение массы тела в 16 лет) и установлением диагноза на протяжении года пациент находился без заместительной гормональной терапии. В этом же возрасте появляются данные УЗ-исследования, обнаруживающие гипоплазию селезенки.

Особенность данного клинического случая заключается в том, что АПС-1 пациенту был установлен в возрасте 17 лет, хотя первые клинические признаки заболевания появились еще до 1 года жизни.

Распространение информации о таком редком, но тяжелом заболевании позволит врачам быть информированными и своевременно предполагать и диагностировать его. Известно, что криз первичной надпочечниковой недостаточности является одной из частых причин смерти пациентов с АПС-1 [1]. Своевременная диагностика заболевания на этапе первых клинических признаков позволит построить план обследования и лечения пациента таким образом, чтобы избежать развития жизнеугрожающих состояний (острая гипокальциемия, криз первичной надпочечниковой недостаточности) и назначить терапию на доклиническом этапе.

Заключение

Таким образом, проявления АПС-1 всегда полиморфны и складываются в индивидуальную клиническую картину, что требует при обнаружении одного аутоиммунного заболевания в сочетании с другими малыми компонентами более тщательного обследования и исключения возможности латентного течения АПС-1 в группах риска. Высокоэффективным является скрининг циркулирующих антител, характерных для компонентов АПС-1, в частности, антител к интерферону-ω. При своевременной диагностике возможен старт терапии на этапе, когда минимален риск развития жизнеугрожающих состояний, улучшается качество и продолжительность жизни пациентов. Требуется обучение пациента и его семьи принципам заместительной гормональной терапии, выработка мотивации на лечение и постоянный контроль лабораторных показателей.

Дополнительная информация

Дополнительные материалы к статье

Источник финансирования. Исследование антител к 21-гидроксилазе и интерферону проведено при поддержке Российского научного фонда (Грант РНФ № 17−75−30035).

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Трошина Виктория Вадимовна [Viktoriya V. Troshina, resident]; 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация [address: 11 Dmitriya Ul’yanova ul., Moscow, 117036, Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8330-0495; eLibrary SPIN: 9143-1571; e-mail: for.troshina@gmail.com

Романова Наталья Юрьевна [Natalia Yu. Romanova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9117-4908; eLibrary SPIN: 5288-2968; e-mail: oktreotid8@gmail.com

Созаева Лейла Салиховна, к.м.н. [Leila S. Sozaeva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5650-1440; eLibrary SPIN: 9983-5662; e-mail: Leila.sozaeva@gmail.com

Трошина Екатерина Анатольевна, чл.-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru.

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Трошина В.В., Романова Н.Ю., Созаева Л.С., Трошина Е.А. Случай из практики: история диагностики и особенности течения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа. // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №6. – С. 362-366.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.