Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1) – это «орфанное» аутоиммунное заболевание: всего в мире описано около 400 случаев АПС-1, из них наибольшая встречаемость зафиксирована в Финляндии – 1:25 000 населения, а самая большая описанная когорта пациентов – российская [1–3]. При АПС-1 в аутоиммунный процесс вовлекаются многие органы и системы, но для заболевания характерна «классическая» триада: кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН). Для постановки диагноза достаточно двух из этих трех симптомов. Однако часто клиническая картина дополняется признаками аутоиммунного процесса в других органах и системах: сахарным диабетом 1 типа, гипогонадизмом, гипопитуитаризмом, аутоиммунным тиреоидитом, очаговой алопецией, гипоплазией зубной эмали, аутоиммунной энтеропатией (мальабсорбция), аутоиммунным гепатитом, В₁₂-дефицитной анемией и атрофическим гастритом, а также иными, более редкими симптомами [3, 4]. Пиком диагностики заболевания является возраст около 8 лет, хотя манифестация первых симптомов заболевания, как правило, происходит в первые годы жизни [4, 5, 8]. В основе заболевания лежит нарушение структуры гена AIRE (аутоиммунного регулятора), расположенного на хромосоме 21q22.3 и состоящего из 14 экзонов. Возможно более 50 мутаций данного гена, из которых наиболее распространены R257X, 109del13, R139X [3]. Сам аутоиммунный механизм основывается на нарушении Т-клеточного иммунитета и, как следствие, повышении активности Т-киллеров и Т-хелперов в отношении органа-мишени. Патология В-клеточного иммунитета представлена продукцией аутоантител к компонентам тканей эндокринных желез [4]. Так, говоря о хроническом кожно-слизистом кандидозе, следует отметить, что при АПС-1 вырабатываются нейтрализующие аутоантитела против цитокинов: IL-17A, IL-17 °F и IL-22, которые имеют решающее значение для защиты от грибковых инфекций, кроме того, отмечается дизрегуляция продукции IL-23p19 в моноцитах [6]. У большинства пациентов кожно-слизистый кандидоз предшествует другим иммунным нарушениям [7]. Интересно, что наличие антител к 21-гидроксилазе (ключевому ферменту адреналового стероидогенеза) коррелирует с надпочечниковой недостаточностью, а присутствие антител к триптофан-гидроксилазе (участвующей в биосинтезе серотонина) характерно для синдрома мальабсорбции. Присутствие антител, специфичных для паратиреоидного специфического белка NALP5 у пациентов с гипопаратиреозом, коррелирует с развитием гипопаратиреоза при АПС-1 [1].

Заболевание в течение многих лет может иметь стертое течение и не соответствовать классическим клиническим критериям диагностики, как это было у описываемого в данной статье пациента, что затрудняет диагностику и влияет на качество оказываемой помощи пациенту. Учитывая очень редкую встречаемость, клиническое разнообразие проявлений и сложность диагностики АПС-1, представляем анализ случая заболевания пациента, находившегося на лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России сначала в Институте детской эндокринологии, а по достижении 18 лет в отделе терапевтической эндокринологии.

С первых месяцев жизни у пациента проявились признаки рецидивирующего кандидоза полости рта. В дальнейшем присоединилась клиническая картина энтеропатии (хроническая диарея). С 2,5 мес жизни отмечалась анемия, которая вначале расценивалась как железодефицитная и пациент получал терапию препаратами железа энтерально и парентерально. С 9 мес жизни – частые бронхиты, бронхопневмонии.

В возрасте 9 лет впервые у пациента установлен хронический фиброзный пульпит.

В возрасте 13 лет с анемией тяжелой степени (Hb 64 г/л, эр. 1,92×10¹²/л) и жалобами на боли в ногах и животе, бледность кожи пациент был госпитализирован в гематологическое отделение региональной детской больницы по месту жительства, где была установлена В₁₂-дефицитная анемия тяжелой степени. Также у пациента были проявления нейропатии нижних конечностей, которая в последующем подтверждена при помощи электронейрографии (нарушение проводимости, преимущественно по сенсорным волокнам), что также являлось проявлением дефицита витамина В₁₂.

В возрасте 15 лет в связи с рефрактерной к терапии анемией в ходе диагностического поиска была проведена трепанобиопсия, по результатам которой исключена апластическая анемия. В связи с тяжелой энтеропатией пациент был обследован на предмет наличия целиакии – антител к глиадину IgA и тканевой трансглутаминате IgA выявлено не было. По данным гастроскопии, были диагностированы кандидоз пищевода и хронический гастрит. Проводилась терапия противогрибковыми препаратами, ингибиторами протонной помпы и витаминами группы В.

В возрасте 16 лет пациент был госпитализирован по месту жительства в тяжелом состоянии. С учетом отсутствия реакции на осмотр, слабости, вялости, рвоты в сочетании с периодической диареей пациент был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где проводилась инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами. Во время данной госпитализации тяжесть состояния пациента не была обусловлена дефицитом витамина В₁₂ и анемией; при поступлении гемоглобин 116 г/л, витамин В₁₂ 1500 пг/мл, железо 9 мкмоль/л. После стабилизации состояния пациент был выписан домой. С этого же времени у него отмечались тяга к соленой пище, потемнение кожных покровов, снижение массы тела.

В течение следующих 2х мес у пациента появились жалобы на боли в ногах, невозможность встать из-за мышечной слабости, жидкий стул 4–5 раз в день, боли внизу живота. Пациент был вновь госпитализирован в стационар по месту жительства. Вновь проводилась терапия глюкозо-солевыми растворами, препаратами железа, витаминотерапия. Выписан с улучшением, однако через 3 мес с теми же жалобами госпитализирован повторно, пациенту проводилась симптоматическая терапия.

В возрасте 16 лет 11 мес пациент с жалобами на сохраняющиеся боли в животе, мышечную слабость был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение по месту жительства. При обследовании у пациента отмечалось анемия средней степени тяжести (Hb 93 г/л), обращало на себя внимание повышение активности общей фракции креатинфосфокиназы до 1532 Ед/л, которая в динамике снизилась до 341 Ед/л. Пациенту проводилось исследование специфических антител, характерных для целиакии и гепатита: ANA, ASCA, AMA-M2, антитела к глиадину отрицательно. По данным УЗ-исследования брюшной полости была выявлена микролиения (размеры селезенки 4,0×2,3 см), мезаденит. По данным ЭГДС – кандидоз пищевода. Для исключения воспалительного заболевания кишечника под общей анестезией исследована слизистая оболочка толстого кишечника: катаральный колит малой степени активности. В постнаркозном периоде переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, констатирована клиническая смерть, двукратно фиксировалась остановка сердца; проводились реанимационные мероприятия. После стабилизации состояния у больного сформировались левосторонний гемипарез, нарушение чувствительности в области левого плечевого сустава, локально на участке кожи между I и II пальцами правой стопы. В постреанимационном периоде отмечалось снижение Hb до 85 г/л, гипонатриемия 122 ммоль/л с гиперкалиемией до 7,0 ммоль/л, гипохлоремия 91 ммоль/л. Проведено определение концентрации кортизола: 8,1–7,64 нмоль/л. Для дальнейшего обследования пациент был переведен в эндокринологическое отделение, где на основании электролитных нарушений (гипонатриемия, гиперкалиемия), снижения концентрации кортизола до 7,64 нмоль/л, повышения концентрации АКТГ до 1250 пг/мл, повышения концентрации ренина до 741 мкЕд/мл впервые установлена первичная надпочечниковая недостаточность. Пациенту была назначена терапия гидрокортизоном (по 15 мг/сут) и флудрокортизоном (по 0,1 мг/сут), на фоне чего наступило значимое улучшение состояния.

Через 3 мес, в возрасте 17 лет, возник рецидив слабости в руках и ногах с невозможностью встать, держать предметы, появились нарушения глотания (поперхивания). Пациент был направлен в гастроэнтерологическое отделение детского стационара федерального уровня с диагнозом «болезнь Крона», который впоследствии был исключен. При госпитализации состояние пациента была расценено как тяжелое вследствие выраженных электролитных нарушений (калий 1,7 ммоль/л, натрий 146 ммоль/л). Концентрация ренина была резко снижена. В связи с тяжестью состояния был проведен консилиум с привлечением детских эндокринологов. У пациента диагностирована передозировка флудрокортизоном.

На фоне снижения дозы препарата наступили нормализация концентрации электролитов и улучшение самочувствия пациента. Также, учитывая наличие у пациента сочетания хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, первичной надпочечниковой недостаточности, синдрома мальабсорбции, гипоплазии зубной эмали, пернициозной анемии, было заподозрено наличие у пациента АПС-1. Пациент был переведен в Институт детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где проведен скрининг на предмет наличия других компонентов заболевания. По данным КТ органов забрюшинного пространства, у пациента установлена гипоплазия селезенки, других новых компонентов АПС-1 на момент госпитализации выявлено не было. Также проведена молекулярно-генетическая верификация диагноза: в гене AIRE (обнаружено две компаунд-гетерозиготные патогенные мутации – R257X и A58V). Также пациенту в рамках гранта РНФ проведено исследование антител, характерных для аутоиммунного поражения надпочечников, – к 21-гидроксилазе (1,381 Ед/л при норме до 0,4 Ед/л). Также обследуемому было проведено исследование антител к интерферону-ω, повышенное значение которых является дополнительным диагностическим маркером: индекс антител к интерферону-ω составил 100 при норме до 15.

В связи с тем, что заболевание носит аутосомно-рецессивный характер, был обследован младший брат пациента – мальчик оказался здоровым гетерозиготным носителем мутации R257X.

В возрасте 17 лет 11 мес пациент был госпитализирован повторно в Институт детской эндокринологии. На момент госпитализации пациент предъявлял жалобы на онемение нижних конечностей; при осмотре у пациента был ярко выраженный положительный симптом Хвостека. Определена концентрация кальция в крови и выявлена выраженная гипокальциемия: кальций общий 1,85 ммоль/л, кальций ионизированный 0,8 ммоль/л, при этом содержание фосфатов в крови было в пределах нормальных значений – 1,12 ммоль/л. В связи с нормальной концентрацией фосфатов было предположено, что гипокальциемия связана не с развитием гипопаратиреоза, а связана с резким снижением концентрации витамина D, что было подтверждено лабораторно: у пациента развились гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз (паратгормон 253 пг/мл) на фоне выраженного дефицита 25ОН-витамина D. При проведении рентгеновской денситометрии выявлено выраженное снижение костной плотности в поясничном отделе позвоночника (Z-scorе total=–4,5). Назначены препараты нативной (холекальциферол), а также активной (альфакальцидол) форм витамина Д, кальция на постоянной основе, была скорректирована заместительная терапия надпочечниковой недостаточности. От назначения препаратов для терапии остеопороза было решено временно воздержаться в связи с гипокальциемией и провести динамическое обследование пациента на фоне восполнения дефицита витамина Д и достижения медикаментозной компенсации вторичного гиперпаратиреоза.

Далее пациент был повторно обследован в отделе терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с целью динамического обследования, необходимости коррекции медикаментозной терапии через 5 мес в возрасте 18 лет. По данным обследования, отмечалась положительная динамика по восполнению дефицита витамина D и вторичному гиперпаратиреозу – нормокальциемия и концентрация паратгормона в пределах референсных значений. По данным денситометрии – положительная динамика (Z-scorе total L_I–IV -4,2, Z-scorе neck -3,0). Было принято решение о дальнейшем продолжении терапии нативной и активной форм витамина D и препаратами кальция. От назначения препаратов для лечения остеопороза было решено воздержаться, в связи с достижением медикаментозной компенсацией вторичного гиперпаратиреоза, положительной динамики со стороны показателей МПК.

На момент госпитализации пациент был декомпенсирован по первичной надпочечниковой недостаточности и хроническому кандидозу – терапия скорректирована с последующей нормализацией состояния пациента. Новых компонентов заболевания на момент последнего обследования пациента не обнаружено.

Данный случай ярко демонстрирует вариант течения АПС-1, в котором явный интерес представляет этапность манифестации симптомов. В первую очередь отмечалось развитие кожно-слизистого кандидоза (практически с рождения) и анемии, с дальнейшим присоединением мальабсорбции и гипоплазии зубной эмали – клиническая картина, по которой еще сложно предполагать АПС-1. Между появлением симптомов ХНН (потемнение кожных покровов, тяга к соленой пище, снижение массы тела в 16 лет) и установлением диагноза на протяжении года пациент находился без заместительной гормональной терапии. В этом же возрасте появляются данные УЗ-исследования, обнаруживающие гипоплазию селезенки.

Особенность данного клинического случая заключается в том, что АПС-1 пациенту был установлен в возрасте 17 лет, хотя первые клинические признаки заболевания появились еще до 1 года жизни.

Распространение информации о таком редком, но тяжелом заболевании позволит врачам быть информированными и своевременно предполагать и диагностировать его. Известно, что криз первичной надпочечниковой недостаточности является одной из частых причин смерти пациентов с АПС-1 [1]. Своевременная диагностика заболевания на этапе первых клинических признаков позволит построить план обследования и лечения пациента таким образом, чтобы избежать развития жизнеугрожающих состояний (острая гипокальциемия, криз первичной надпочечниковой недостаточности) и назначить терапию на доклиническом этапе.

Таким образом, проявления АПС-1 всегда полиморфны и складываются в индивидуальную клиническую картину, что требует при обнаружении одного аутоиммунного заболевания в сочетании с другими малыми компонентами более тщательного обследования и исключения возможности латентного течения АПС-1 в группах риска. Высокоэффективным является скрининг циркулирующих антител, характерных для компонентов АПС-1, в частности, антител к интерферону-ω. При своевременной диагностике возможен старт терапии на этапе, когда минимален риск развития жизнеугрожающих состояний, улучшается качество и продолжительность жизни пациентов. Требуется обучение пациента и его семьи принципам заместительной гормональной терапии, выработка мотивации на лечение и постоянный контроль лабораторных показателей.

Источник финансирования. Исследование антител к 21-гидроксилазе и интерферону проведено при поддержке Российского научного фонда (Грант РНФ № 17−75−30035).

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Трошина Виктория Вадимовна [Viktoriya V. Troshina, resident]; 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11, Российская Федерация [address: 11 Dmitriya Ul’yanova ul., Moscow, 117036, Russian Federation]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8330-0495; eLibrary SPIN: 9143-1571; e-mail: for.troshina@gmail.com

Романова Наталья Юрьевна [Natalia Yu. Romanova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9117-4908; eLibrary SPIN: 5288-2968; e-mail: oktreotid8@gmail.com

Созаева Лейла Салиховна, к.м.н. [Leila S. Sozaeva, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5650-1440; eLibrary SPIN: 9983-5662; e-mail: Leila.sozaeva@gmail.com

Трошина Екатерина Анатольевна, чл.-корр. РАН [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: troshina@inbox.ru.

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Трошина В.В., Романова Н.Ю., Созаева Л.С., Трошина Е.А. Случай из практики: история диагностики и особенности течения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа. // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №6. – С. 362-366.