Согласно американской базе данных, частота новых случаев опухолей яичников составляет 11,7:100 000 женщин в год. Андробластома, известная еще как опухоль из клеток Сертоли–Лейдига, относится к группе опухолей полового тяжа и является довольно редким заболеванием – 0,5% всех опухолей яичников [1]. Это новообразование за счет избыточной продукции тестостерона приводит к формированию синдрома гиперандрогении (вирильного синдрома), который включает такие симптомы, как избыточный рост волос по мужскому типу (гирсутизм), снижение тембра голоса (барифония), андрогенную алопецию, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи/вторичной аменореи, увеличение размеров клитора. При сочетании гиперандрогении с различными проявлениями метаболического синдрома (верхний тип ожирения, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия) необходимо исключать такие заболевания, как эндогенный гиперкортицизм (синдром Кушинга), гипертекоз (стромальный текоматоз) яичников, андрогенпродуцирующую опухоль надпочечника. Опухоли яичника из клеток Сертоли–Лейдига в большинстве случаев ассоциированы с носительством мутации гена DICER1, что требует проведения генетического исследования у данных пациенток.

Пациентка Ш., 43 лет, впервые обратилась в клинику эндокринологии № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в августе 2017 г. с жалобами на отсутствие менструации, избыточный рост волос на лице и теле, выпадение волос на голове по мужскому типу, избыточный вес тела, повышение АД до 180/100 мм рт.ст. Из анамнеза известно, что у пациентки менструации регулярные до 37 лет. С 38 лет – вторичная аменорея, появился избыточный рост волос в андрогензависимых зонах, угревые высыпания на лице, груди, спине. В 40 лет самостоятельно начала прием комбинированного орального контрацептива (ципротерона ацетат 2 мг + этинилэстрадиол 2 мг), который принимала до 42 лет. Имела место менструальноподобная реакция. С 30 лет пациентка отмечала постепенную прибавку массы тела; вес при госпитализации – 100 кг. В возрасте 40 лет выявлено повышение уровня тестостерона до 19,5 нмоль/л (норма 0,5–4,3); Уровни ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина оставались в пределах референсных диапазонов. С 40 лет отмечает повышение АД максимально до 180/100 мм рт.ст.

При осмотре отмечены избыточный рост волос на лице и на теле (26 баллов по шкале Ферримана–Голлвея), гиперемия лица, акне на лице, груди, спины; выпадение волос на голове, преимущественно в лобно-теменной области, чрезмерное развитие подкожно-жировой клетчатки с распределением по центрипетальному типу, стрии розового цвета на животе. ИМТ = 37,2 кг/м² (рис. 1, 2,).

При обследовании выявлено значительное повышение уровня общего тестостерона до 35,3 нмоль/л), андростендиона до 20,9 нмоль/л (норма 1,0–11,5), эстрадиола до 347 пмоль/л (норма 0–118/л); снижение уровня ЛГ до 0,08 мЕД/мл (норма 5–20) и ФСГ до 0,5 мЕД/мл (норма 5–20). Содержание 17-гидроксипрогестерона и ДГЭA-C – в пределах референсных значений. При гинекологическом осмотре: гипертрофия клитора, увеличение размера матки. Левый яичник также увеличен в размере. Учитывая наличие клинической картины выраженного вирильного синдрома, значительно повышенный уровень общего тестостерона на фоне нормального содержания дегидроэпиандрон-сульфат (ДГЭA-C), пациентке было проведено УЗИ органов малого таза. Выявлены увеличенные размеры матки до 61×52×75 мм за счет множественных миомных узлов, структурные изменения и увеличение левого яичника (43×27×42 мм). Диагностированы опухолевые образования левого яичника, миомы матки (рис. 3).

По данным ночного подавляющего теста с ١ мг дексаметазона: кортизол – 148 нмоль/л (норма <50). Циркадный ритм секреции кортизола и АКТГ не были нарушены. По данным биохимического анализа крови: гликированный гемоглобин – ٦,١٪ (норма до ٦,٥٪); результаты ПГТТ: глюкоза натощак – 6,8 ммоль/л, через 120 мин – 5,7 ммоль/л.

Несмотря на ряд клинических проявлений гиперкортицизма (матронизм, ожирение с перераспределением подкожно-жировой клетчатки по центрипетальному типу, стрии в области живота, нарушение менструального цикла, нарушение гликемии натощак, артериальная гипертензия), а также отрицательный результат подавляющего теста с 1 мг дексаметазона, состояние было расценено как андрогенпродуцирующая опухоль левого яичника. Нормальный уровень ДГЭА-С и отсутствие патологических изменений надпочечников по данным КТ позволяли исключить андрогенпродуцирующую опухоль надпочечника (-ов).

Выполнена лапароскопическая экстирпация матки с придатками. По данным гистологического исследования: опухоль левого яичника, состоящая из однородных солидных или полых трубчатых структур, выстланных клетками Сертоли; в соединительнотканной строме между этими структурами имеется различное число клеток Лейдига, которые содержат липофусцин; митозы встречаются редко (рис. 4,).

Через 2 мес после операции было выявлено значительное снижение уровня тестостерона до 0,8 нмоль/л, андростендиона до 1,6 нмоль/л по сравнению с дооперационным периодом. Отмечалась положительная динамика: снижение роста волос в андрогензависимых зонах, побледнение стрий, исчезновение акне, повышение тембра голоса, нормализация артериального давления. Повторно проведен ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона: уровень кортизола составил 29 нмоль/л. При ПГТТ нарушений углеводного обмена не выявлено.

Через 2 года после операции отмечено снижение веса пациентки на 17 кг, исчезновение угревых высыпаний на лице и теле (рис. 5,);

Для уточнения этиологии заболевания проведен молекулярно-генетический анализ методом секвенирования следующего поколения (NGS). Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel («LifeTechnologies», США), охватывающая кодирующие области следующих генов: SDHB, SDHC, CDKN2C, MEN1, AIP, SDHD, CDKN1B, DICER1, PRKAR1A, PRKCA, GNAS, POU1F1, PTTG2, SDHA, CDKN2A. В качестве референсной последовательности кодирующей области гена DICER1 использовался транскрипт NM_177438.2. Заключение: мутаций в гене DICER1 не выявлено.

Синдром гиперандрогении у женщин, страдающих верхним типом ожирения, артериальной гипертензией, нарушениями углеводного обмена, может быть обусловлен наличием андрогенпродуцирующей опухоли яичника или надпочечника, стромальным текоматозом яичников, а также эндогенным гиперкортицизмом.

На фоне значительного повышения уровня общего тестостерона интерпретация результатов подавляющего теста с 1 мг дексаметазона может приводить к ложноположительным результатам.

Проведенное первичное дифференциально-диагностическое обследование заставило проанализировать факторы, влияющие на чувствительность и специфичность подавляющего теста с 1 мг дексаметазона. Несмотря на то что в практике чаще используется именно данный тест, у него есть ряд ограничений [2]. Ложноположительный результат могут давать псевдокушингоидные состояния, прием ряда лекарственных препаратов (усиливающих/подавляющих активность цитохрома Р450 3А4), беременность, нарушения порядка проведения пробы, перекрестная реактивность при использовании глюкокортикоидов. Ложноотрицательный результат могут давать тяжелые соматические заболевания, патология печени и почек, выраженное ожирение. На основании результатов обследования можно предположить, что на специфичность ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона также влияет высокий уровень тестостерона, синтезируемый андробластомой яичника.

Стромальный текоматоз яичников (в иностранной литературе чаще используется термин «гипертекоз яичников») является одной из форм овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, развивающейся преимущественно у женщин репродуктивного возраста и приводящей к развитию вирильного синдрома [3]. От синдрома поликистозных яичников стромальный текоматоз отличается гиперплазией межуточной (стромальной) ткани яичников и появлением в ней вне связи с фолликулами групп эпителиоидных клеток, формирующих очаги текоматоза различной формы и величины [4]. Клиническими особенностями стромального текоматоза яичников являются выраженный вирильный синдром, первичная или вторичная аменорея, а также частое сочетание с различными метаболическими нарушениями («верхним» типом ожирения, нарушениями углеводного обмена, артериальной гипертензией и черным акантозом – дерматологическим маркером инсулинорезистентности). Клинические проявления заболевания развиваются постепенно; при УЗИ органов малого таза выявляются двусторонние изменения яичников, а при гормональном исследовании – нормальные уровни ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона.

Симптоматика вирилизирующей опухоли надпочечников сходна с таковой вирилизирующей опухоли яичников. Критериями диагноза являются высокий уровень ДГЭА-С и наличие опухолевого образования в надпочечнике.

Андробластома яичника была впервые описана в 1905 г. L. Pick [5]. С тех пор были описаны различные варианты развития, клиники и лечения опухолей из клеток Сертоли–Лейдига, которые чаще диагностируются в молодом возрасте (до 40 лет) [6, 7].

В 2014 г. H. Zhang и соавт. [8] описали 16 случаев опухолей яичников из клеток Сертоли–Лейдига; пациентки наблюдались в течение 10 лет. Наиболее распространенной жалобой было отсутствие менструаций или нерегулярный менструальный цикл, избыточная масса тела, наблюдались признаки вирилизации. У всех женщин опухоли были оперативно удалены, у 11 пациенток обнаружили низкодифференцированную опухоль, в связи с чем после оперативного вмешательства была проведена химиотерапия. У всех пациенток через 10 лет наблюдались стойкая ремиссия и обратное развитие первичных симптомов.

В 2008 г. A. Warenik-Szymankiewicz и соавт. [9] описали случай двусторонней андробластомы яичников у девочки 17 лет. У пациентки наблюдались вторичная аменорея, гирсутизм и акне. При лапаротомии выявили опухоли размером 40×30×20 мм в правом яичнике и 10 мм в диаметре в левом яичнике.

В 2009 г. D. Hill и др. [10] показали, что мутации в гене DICER1 приводят к развитию плевропульмональной бластомы. Это дало толчок к активному изучению роли гена DICER1 в канцерогенезе. Было доказано, что этот ген подавляет опухолевый рост.

Ген DICER1 расположен на 14-й хромосоме в положении q32,13 и кодирует белок DICER эндорибонуклеазы семейства рибонуклеаз III. Эндорибонуклеаза DICER была открыта E. Bernstein и соавт. в 2001 г. [11]; она расщепляет предшественник микроРНК с образованием активной микроРНК. МикроРНК играют большую роль в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза. В ходе апоптоза ген DICER1 инициирует расщепление хромосомной ДНК, что является ключевым моментом в контролируемой гибели клеток.

Мутации в гене DICER1 приводят к его инактивации и нарушению процессинга определенных видов микроРНК, что может сопровождаться возникновением различных опухолей. Люди с мутациями DICER1 в зародышевой линии клеток подвергаются повышенному риску развития доброкачественных и злокачественных опухолей, таких как кистозная нефрома, почечная саркома, опухоль Вильмса, узловая гиперплазия и рак щитовидной железы, плевропульмональная бластома, андрогенпродуцирующие опухоли яичников. При выявлении мутации в гене DICER1 необходимо проводить генетическое обследование родственников больного, так как герминальные мутации в этом гене повышают риск развития широкого спектра опухолей, большинство которых в общей популяции относительно редки [12–14].

В настоящее время используется термин DICER1-синдром – редкое генетическое заболевание, ассоциированное с повышенным риском развития целого ряда злокачественных и доброкачественных новообразований в результате герминальных мутаций в гене DICER1.

В 2016 г. описан случай маскулинизации девочки 11 лет, у которой была обнаружена опухоль клеток Сертоли–Лейдига яичников, при УЗИ щитовидной железы визуализировались узлы, в аспирате которых была обнаружена цитологическая атипия [15]. При молекулярно-генетическом анализе были найдены мутации в гене DICER1.

В 2017 г. K. Schultz и др. [6] описали 49 случаев опухолей из клеток Сертоли–Лейдига. У 36 из 37 обследуемых была обнаружена мутация в гене DICER1. У трех человек были обнаружены герминальные мутации в этом гене. У таких пациентов существует высокий риск развития метахронных опухолей. У остальных 33 человек DICER1-ассоциированная мутация находилась в точке доступа к домену РНКазы IIIb.

Таким образом, почти все опухоли полового тяжа связаны с мутацией в гене DICER1. Скрининг таких мутаций может способствовать раннему выявлению соответствующих опухолей.

В описываемом нами случае у пациентки не было выявлено мутации гена DICER1. Однако это не исключает диагноза DICER1-синдрома, так как изменение нуклеотидной последовательности могло затрагивать некодирующие участки гена (интроны, регуляторные области), которые не были проанализированы при использованном методе ДНК-анализа. С другой стороны, возможно, что развитие опухоли у пациентки связано с другими молекулярными механизмами, отличными от первичного дефекта гена DICER1.

Описанный клинический случай демонстрирует этапы диагностического поиска при вирильном синдроме и способствует большей осведомленности специалистов (акушеров-гинекологов, эндокринологов, онкологов) в данной области.

В большинстве случаев опухоль из клеток Сертоли–Лейдига ассоциирована с носительством мутации гена DICER1, которая может приводить к развитию целого ряда злокачественных и доброкачественных новообразований. Необходим дальнейший мониторинг возможных проявлений DICER1-синдрома у данной пациентки, что позволит оценить долгосрочный прогноз заболевания.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в этом журнале.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в наблюдение пациентки и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.