Начиная с 1978 г., число детей, рожденных при помощи ВРТ, достигло нескольких миллионов, составляя около 0,1% населения Земли. При сохраняющихся тенденциях (400 000 детей/год), к 2100 г. ожидается приблизительно 157 млн человек, которые могут появиться на свет при помощи данных технологий – это примерно 1,4% мирового населения [1].

В большинстве соответствующих работ не было выявлено различий в антропометрических показателях между детьми, рожденными при помощи ВРТ, и детьми, зачатыми естественным путем [2, 3]. В то же время в некоторых работах все же была найдена разница в этих показателях в разные возрастные периоды [4–6]. Имеются указания на неблагоприятное влияние экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на перинатальные исходы: увеличение преждевременных родов, рождение детей с низкой массой тела [7].

Цель исследования – оценить антропометрические показатели у детей, рожденных в результате применения ВРТ, и детей, зачатых естественным путем, с момента рождения до наступления пубертата.

Проведено одноцентровое одномоментное обсервационное контролируемое исследование с подбором участников по принципу случай–контроль.

В исследование вошли дети, рожденные при помощи ВРТ (группа 1), и дети, зачатые естественным путем (группа 2), с момента рождения до 11 лет. Все дети были европеоидной расы. Критериями исключения были дети, у которых началось половое развитие, возраст которых достиг 11 лет и более.

Обследование детей проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Истории развития детей группы 1 были собраны из собственной базы данных центра и данных амбулаторных карт формы 112/у. Группу контроля составили дети, проходившие плановую диспансеризацию в раннем, дошкольном и школьном возрасте в кабинете «Здорового ребенка» в детской поликлинике Москвы.

Набор пациентов проводился в период с 2016 по 2018 г.

Всем детям проводилось общее клиническое обследование с измерением роста и массы тела на момент осмотра и ретроспективный сбор антропометрических данных. Диагноз: задержка внутриутробного развития (ЗВУР) ставился в тех случаях, когда масса тела и длина тела при рождении были меньше 2 стандартных отклонений (–2SD) для данного срока беременности.

У 33 детей из группы 1 и 42 из группы 2 определяли концентрацию ИФР-1 в крови. Забор крови проводился утром натощак.

Основными конечными точками исследования были антропометрические характеристики групп участников исследования: рост, SDS роста, масса тела, SDS массы тела, ИМТ, SDS ИМТ.

Дополнительно проводился анализ SDS ИФР-1 у детей, рожденных при помощи ВРТ, и детей, зачатых естественным путем, независимо от возрастной подгруппы.

Группу 1 составили дети, рожденные в результате применения ВРТ; группу 2 – дети, зачатые естественным путем. Для оценки антропометрических показателей из группы 1 были отдельно выделены дети, рожденные от одноплодной беременности, и проводился сравнительный анализ с детьми из группы 2. Каждая группа была поделена на подгруппы в соответствии с возрастом: до 1 года жизни; от 1 года до 3 лет и от 3 до 11 лет. Подгруппы формировались парно-сопряженным методом и были сопоставимы по полу, гестационному возрасту, шкале Апгар, антропометрическим показателям при рождении. Отдельно проводилась оценка антропометрических показателей у детей, рожденных при помощи ВРТ от многоплодной беременности. Оценка антропометрических показателей таким детям проводилась при рождении в 6 мес, 1 год, 2 года, 3 года и в возрасте от 3 до 11 лет.

Рост оценивался при помощи измерения длины тела на механическом ростомере SECA с точностью до 0,1 см (норма ±2 SD). Масса тела измерялась на весах SECA. ИМТ рассчитывался по формуле = масса (кг)/ (рост (м²). SDS роста/длины тела, массы тела, ИМТ рассчитывали с помощью приложения Auxology.

Количественное определение ИФР-1 в сыворотке проводилось методом хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA) с помощью анализатора LIAISON. SDS ИФР-1 рассчитывали по формуле: фактический показатель − средний показатель для данного возраста/SD для данного возраста [8].

Для всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие, подписанное законным представителем. Проведение научно-исследовательской работы было одобрено ЛЭК Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол № 3 от 15.03.16).

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка данных проводилась при помощи прикладных программ Microsoft Excel и StatSoft Statistica 10.0. Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений, расчет проводился с использованием критерия χ². Для непараметрических количественных признаков рассчитывали медиану и 25-й и 75-й процентили (Ме [25%; 75%]). Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался U-критерий Манна–Уитни. Статистически значимыми считали отличия групп при р<0,05.

Проанализированы данные 88 детей, рожденных в результате применения ВРТ (группа 1), и 117 детей, зачатых естественным путем (группа 2), с момента рождения до 11 лет. В группе 1 было 50 (56,8%) мальчиков и 38 (43,2%) девочек; в группе 2 – 73 (62,4%) мальчика и 44 (37,6%) девочки. В 1 группе 53 (60,0%) ребенка были рождены от одноплодной беременности и 35 (40,0%) детей – от многоплодной (двуплодной) беременности. Самопроизвольная редукция второго плода на ранних сроках гестации произошла в 6 (17,1%) случаях; неонатальная гибель на 3-и сутки жизни – в 1 (2,9%) случае. Все дети из группы 2 были от одноплодной беременности. Мужской фактор бесплодия был установлен в 8% случаев; женский – 9% (превалирует непроходимость маточных труб); смешанный – 83%.

Для исключения влияния фактора многоплодности сравнение состояния здоровья детей проводилось между детьми группы 1 от одноплодной беременности и группы 2. В группу 1 входили 53 ребенка; в группу 2 – 117 детей. Родители новорожденных детей, появившихся на свет с помощью ВРТ, были старше по возрасту (средний возраст матерей 33,4±1,6 и 27,2±1,3 года; р=0,003; отцов 35,5±2,2 и 28,7±1,4 года, р=0,016). В группе 1 беременность протекала на фоне отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза в 34 (64,2%) случаях; без патологии – в 19 (35,8%) случаях. В группе 2 только 23 (19,7%) беременности протекали патологически. Средний гестационный возраст в группе 1 составил 37,5±1,9 нед; в группе 2 – 39,0±1,3 нед. Дети из группы 1 чаще рождались меньшего гестационного возраста, чем дети из группы 2 (р=0,02). В группе 1 путем кесарева сечения дети рождались чаще, чем в группе 2 (р<0,001). Путем кесарева сечения родились 34 (64,2%) ребенка в группе 1; самостоятельные роды прошли в 12 (22,6%) случаях; в 7 (13,2%) случаях метод рождения оставался неизвестным. В группе 2 путем кесарева сечения родились 33 (28,2%) ребенка, самостоятельные роды прошли в 46 (39,3%) случаях, в 38 (32,5%) случаях метод рождения был неизвестен (ретроспективный сбор перинатального анамнеза). В группе 1 недоношенными (до 38 нед гестации) родились 11 (20,8%) детей; после 38 нед гестации – 42 (79,2%) ребенка. В группе 2 недоношенными родились 9 (7,7%) человек; доношенными – 108 (92,3%). Десять детей (18,7%) из группы 1 находились на длительном втором этапе выхаживания. ЗВУР в группе 1 диагностирована в 11,3%; в группе 2 – в 10,2% (р>0,05). Анализ весоростовых показателей детей, рожденных от одноплодной беременности, в группе 1 включал данные 40 детей в возрасте до 1 года, 26 детей в возрасте от 1 года до 3 лет и 26 детей в возрасте от 3 лет до 11 лет; в группе 2 – 54, 37 и 87 детей соответственно. На момент рождения массу тела менее 1000 г имели 1 (1,9%) ребенок в группе 1 и 1 (0,8%) ребенок в группе 2. Массу тела 1001–1500 г в группе 1 имели 2 (3,8%) ребенка; в группе 2 – 1 (0,8%) ребенок. Массу тела 1501–2000 г в группе 1 имели 5 (9,4%) детей; в группе 2 – 1 (0,8%) ребенок. Массу тела 2001–2500 г в группе 1 имели 3 (5,7%) ребенка; в группе 2 – 5 (4,3%) детей. Массу тела более 2500 г в группе 1 имели 42 (79,2%) ребенка; в группе 2 – 109 (93,2%) детей. Разницы между группами по антропометрическим показателям на момент рождения выявлено не было (табл. 1).

На момент осмотра в подгруппах разницы в SDS роста и SDS ИМТ между детьми 1 и 2 группы от одноплодной беременности выявлено не было (см. табл. 1).

Отдельно были проанализированы данные 35 детей, рожденных при помощи ВРТ от многоплодной беременности. Средний гестационный возраст таких детей составил 35,2±1,1 нед. Средний возраст матерей – 34,2±1,4 года, отцов – 35,6±1,7 года. В 54,3% случаев (19 детей) дети были рождены ранее 38 нед гестации; в срок родились 12 (34,3%) детей, ранний неонатальный период неизвестен в 4 (11,4%) случаях (ретроспективный анамнез). 65,7% (23) беременностей протекали с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом; без особенностей – в 12 (34,3%) случаях. Все дети были рождены путем кесарева сечения. У 8 (22,9%) детей была диагностирована ЗВУР. Массу тела при рождении менее 1000 г имели 3 ребенка (8,6%); 1001–1500 г – 1 (2,8%) ребенок; 1501–2000 г – 3 (8,6%) ребенка; 2001–2500 г – 8 (22,9%) детей. С массой тела более 2500 г родились 14 (40,0%) детей. В 6 (17,1%) случаях ранний неонатальный период неизвестен (ретроспективный сбор анамнеза); 8 (22,9%) детей с ЗВУР в первые 3 года жизни имели весоростовые показатели ниже нормы (ниже 5 процентиля) и только после 3 лет стали догонять сверстников. Четыре (11,4%) ребенка, рожденные с массой тела более 3000 г (на раннем сроке гестации произошла самопроизвольная редукция второго плода), к 1-му году жизни превысили нормальные показатели. Семеро (20,0%) детей, рожденных с массой тела менее 2000 г, только к 3-му году жизни достигли нижней границы нормы по антропометрическим показателям (25 процентиль); 10 (28,6%) детей, рожденных с массой тела 2501–2900 г, к 1-му году жизни достигли нижней границы нормы весоростовых показателей (25 процентиль). Таким образом, дети от многоплодных беременностей при рождении по всем антропометрическим показателям были меньше общепопуляционных норм (согласно референсным таблицам ВОЗ) и становились сопоставимыми со сверстниками, рожденными от одноплодных беременностей, по росту и SDS ИМТ после 3 лет (табл. 2).

Медиана SDS ИФР-1 в группе 1 (n=33) составила –0,16 [–0,5; 0,567] нг/мл, а в группе 2 (n=42) – 0,04 [–1,05; 0,56] нг/мл (р=0,63) (табл. 3).

При проведении исследования информация о нежелательных явлениях не регистрировалась.

Дети, рожденные при помощи ВРТ от одноплодной беременности, были сопоставимы по массе и длине тела при рождении с детьми, рожденными от спонтанной одноплодной беременности (с поправкой на гестационный возраст и пол ребенка) (р>0,05). Весоростовые показатели детей обеих групп от одноплодных беременностей с момента рождения до наступления пубертата не различались (см. табл. 1). Показатели SDS ИФР-1 у детей группы 1 и 2 также не различались (р>0,05).

К настоящему времени существует ряд работ, посвященных физическому развитию детей, рожденных в результате применения ВРТ. Одни авторы находили более низкие показатели массы тела при рождении у детей, появившихся на свет после применения ВРТ, чем у детей, зачатых в естественном цикле [3, 4], другие не обнаруживали таких различий [2, 3].

В недавнем проспективном долгосрочном исследовании, проведенном в США (2016), в которое вошли 696 детей, рожденных в результате применения ВРТ, и 2471 ребенок, зачатый естественным путем, было выявлено, что дети обеих групп в возрасте до 3 лет сопоставимы по ростовым показателям [9]. H. Miles и соавт. [10] обнаружили, что дети, рожденные в результате применения ВРТ, в возрасте 5–6 лет были выше своих сверстников из группы контроля (после поправки на возраст и рост родителей, а также исключения из группы сравнения недоношенных и маловесных детей). При этом девочки в основной группе были выше мальчиков. Также прослеживалась тенденция к более высокой концентрации ИФР-1 и ИФР-2 при высоком ИФРСБ-3 у детей, рожденных в результате применения ВРТ. В исследовании M. Green и соавт. [11] были получены аналогичные результаты.

Несколько ранее S. Koivurova и соавт. [4] нашли, что дети, которые были рождены при помощи ВРТ, отставали в весоростовых показателях до 2 лет. Это с большой вероятностью может быть связано с более высокой частотой многоплодных беременностей и преждевременных родов в результате применения ВРТ. M. Celeen и соавт. [6] показали, что дети, рожденные с применением ВРТ, имели более низкие показатели SDS роста, массы тела и ИМТ в возрасте 3 мес, а также более низкий показатель SDS массы тела в возрасте до 6 мес, чем дети, зачатые естественным путем. Однако в период от 3 мес до 1 года дети из группы ВРТ демонстрировали более высокие показатели скорости роста и набора массы тела, что соответствовало реализации феномена «догоняющего роста» (cath up growth).

Многоплодную беременность вне зависимости от способа ее наступления сопровождает большее число осложнений, чем одноплодную. Наиболее частые осложнения: угроза прерывания беременности, ЗВУР, фетоплацентарная недостаточность, антенатальная гибель плода, низкая масса тела при рождении и недоношенность. Частота рождения недоношенных детей возрастает с увеличением числа плодов и достигает 22–85% при беременности двойнями. Именно эти причины приводят к госпитализации свыше 70–90% новорожденных близнецов [12,13].

Нами установлено, что дети, рожденные при помощи ВРТ от многоплодной беременности, рождались раньше срока в 54,3% случаев, от одноплодной беременности – в 20,8% случаев и от спонтанной одноплодной беременности – в 7,7% случаев. Беременность, наступившая при помощи ВРТ, протекала с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом в 3 раза чаще (двухплодная в 65,7% случаев; одноплодная – в 64,2%), чем беременность, наступившая при естественном зачатии – 19,7%. Разница в весоростовых показателях на момент рождения у детей, рожденных при помощи ВРТ от многоплодной беременности, вероятнее обусловлена не ВРТ, а отягощенным анамнезом матерей, патологическим течением беременности, угрозой прерывания беременности и многоплодием. По нашим данным, такие дети догоняют своих сверстников к 3-му году жизни. В обеих группах SDS роста и SDS ИМТ после 3 лет не отличались от популяционных значений (р>0,05).

Начиная с 2006 г., было проведено несколько работ, в которых сравнивали особенности физического развития детей, рожденных при помощи ЭКО и после внутриплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) [5, 7]. Так, в исследовании L. Meddeb и соавт. [7] средние показатели ИМТ детей, рожденных в результате ИКСИ, в возрасте 1 года жизни (16,4±1,4 кг/м²) были ниже, чем у детей, рожденных в результате ЭКО (16,7±1,4 кг/м²) и детей, зачатых спонтанно (16,9±1,6 кг/м²) (p=0,06). Эта небольшая разница нивелировалась уже ко 2-му году жизни. Аналогичные результаты получили C. Kai и соавт. [5]. В этой работе после пятилетнего возраста разница в весоростовых параметрах отсутствовала. Отсутствовала и корреляция соответствующих параметров с уровнем ИФР-1 в сыворотке.

В некоторых исследованиях было показано, что у детей, рожденных после овариальной стимуляции у женщин, была снижена масса тела при рождении, причем чаще наблюдались и преждевременные роды [14, 15]. Мальчики, зачатые таким путем, в возрасте от 3 до 10 лет были в среднем на 3 см ниже, чем мальчики из контрольной группы [16]. Недавно C. Giorgetti и соавт. [17] сообщили, что гиперстимуляция яичников в свежем цикле ВРТ приводит к более низкому содержанию протеина-А в сыворотке, способствуя плацентарной дисфункции, которая может приводить к плохим перинатальным последствиям (например, ЗВУР).

Во многих работах [18–21] показано, что при использовании криоконсервированных эмбрионов дети реже рождаются с низкой массой тела и недоношенными, чаще встречаются макросомия и переношенность. В 2017 г. M. Vidal и соавт. [19] обнаружили, что у детей, зачатых по свежему протоколу, масса тела при рождении была меньше, чем при использовании криопротокола (3152,9±545,5 и 3343,2±532,3 г соответственно; р<0,001). Авторы обнаружили, что частота низкой (1500–2500 г) и очень низкой (<1500 г) массы тела при рождении чаще встречалась в свежем протоколе, а частота макросомии (>4500 г) была выше в группе, где применялась криоконсервация эмбрионов (р<0,001). Авторы пришли к выводу, что негативно влияет на перинатальные исходы гормональная среда, связанная с гиперстимуляцией яичников, а не сам процесс витрификации [19]. Некоторые авторы сравнивали эти результаты с популяционными данными и пришли к выводу, что масса тела при рождении после переноса криоконсервированных эмбрионов не только больше, чем у детей, родившихся при переносе свежих эмбрионов, но и схожа с массой тела детей, родившихся без применения ВРТ [19, 21].

Многие оценки физического развития детей, рожденных при помощи ВРТ, имели методологические погрешности. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, в частности, по оценке антропометрических параметров в более позднем возрасте.

Ограничения исследования связаны с отсутствием контрольной группы детей от многоплодной беременности, зачатых естественным путем. Формирование такой группы затруднительно, поскольку вероятность наступления многоплодной беременности при естественном зачатии не превышает 2%.

Дети от одноплодных беременностей, рожденные с помощью ВРТ, с момента рождения и до 11 лет не отличаются по антропометрическим показателям от детей, зачатых естественным путем. Особенности антропометрических показателей детей от многоплодных беременностей обусловлены не методом ВРТ, а факторами, связанными с переносом нескольких эмбрионов (недоношенность, ЗВУР)

Источник финансирования: исследование проведено при поддержке ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн работы – З.С. Зюзикова, Н.Н. Волеводз, М.В. Шестакова; предоставление материалов исследования – Н.Н. Волеводз, З.С. Зюзикова; сбор и обработка материала – З.С. Зюзикова, Н.Н. Волеводз; написание текста – З.С. Зюзикова, Н.Н. Волеводз; редакция текста, внесение ценных замечаний – Н.Н. Волеводз, З.С. Зюзикова, М.В. Шестакова, И.И. Дедов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Зюзикова Зинаида Сергеевна [Zinaida S. Zyuzikova, MD]; адрес: Россия, 119991, Трубецкая улица, д.8, с.2 [address: 8-2 Trubetskaya street, Moscow, 119991, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6709-8231; eLibrary SPIN: 6731-8990; e-mail: zyuzikova.z.s@gmail.com

Волеводз Наталья Никитична, д.м.н., профессор [Natalya N. Volevodz, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6470-6318; eLibrary SPIN: 1127-0933; e-mail: nnvolevodz@mail.ru

Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: shestakova.mv@gmail.com

Дедов Иван Иванович, д.м.н., профессор, академик РАН [Ivan I. Dedov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8175-7886; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: dedov@endocrincentr.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Зюзикова З.С., Волеводз Н.Н., Шестакова М.В., Дедов И.И. Особенности физического развития детей, рожденных в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий. // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №3. – С. 148-154.