Трудности дифференциальной диагностики MODY3 при ожирении

MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц) — редкая форма сахарного диабета (СД) с аутосомно-доминантным типом наследования, развитие которой связано с мутациями различных генов. Известно 13 подтипов MODY.

MODY3 является одним из наиболее часто встречающихся подтипов; по данным разных исследований [1—3], его доля среди всех форм MODY составляет 31—62%. В России по частоте встречаемости среди детей эта форма занимает 2-е место после MODY2 [4]. Развитие MODY3 обусловлено инактивирующими гетерозиготными мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1А (HNF1A) [5].

Основные клинические характеристики MODY3: начало СД в молодом возрасте (до 25 лет), отсутствие инсулиновой зависимости через 3 года после дебюта заболевания, кетоацидоза, удовлетворительный контроль гликемии при небольшой дозе инсулина, определяемый уровень С-пептида, высокая концентрация СД в семье (в двух и более поколениях), отсутствие специфических панкреатических аутоантител (АТ), характерных для СД1, глюкозурия при гликемии <10 ммоль/л, выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины (СМ), отсутствие выраженного ожирения и инсулинорезистентности (ИР) [6].

Однако с нарастанием частоты ожирения в популяции следует ожидать не только роста заболеваемости СД2, но и большей частоты сочетания ожирения с различными формами С.Д. Более того, наличие ожирения у пациента с MODY3 модифицирует течение заболевания, усложняет диагностику на клиническом этапе, приводя к тому, что пациенты с MODY3 наблюдаются с диагнозом СД2 и получают патогенетически не обоснованную и неэффективную терапию.

Мальчик 14 лет, поступил в детское отделение НИИ детской эндокринологии с жалобами на повышение гликемии до 15 ммоль/л, избыточную массу тела.

Ребенок от первой беременности, протекавшей физиологически, первых самостоятельных срочных родов. При рождении масса тела составила 4400 г (SDS 1,8), длина тела — 57 см (SDS 3,4). Раннее психомоторное развитие без особенностей.

Анамнез заболевания. Ребенок с 8 лет наблюдался у эндокринолога в связи с ожирением (ИМТ 23,8 кг/м, SDS ИМТ +3,1). При проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) определялась незначительная гипергликемия натощак (5,9 ммоль/л) и нормогликемия на 120-й минуте (4,2 ммоль/л).

В 12 лет выявлен диабетический уровень HbA_1c (7,3%). Клинических симптомов СД не было. При обследовании натощак уровни С-пептида и инсулина находились в пределах нормальных значений — 521 пмоль/л (норма 264—1390 пмоль/л) и 7,9 мкЕД/мл (2,3—26,4 мкЕД/мл) соответственно. ICA — отрицательные. В моче глюкозурия ++++. Учитывая ожирение (ИМТ 28,4 кг/м², SDS ИМТ +2,7) и отсутствие АТ, был диагностирован СД2, назначен метформин в дозе 1700 мг/сут. Через 1 год после начала терапии метформином уровень HbA_1c оставался повышенным (7,3%). В моче периодически отмечалась глюкозурия.

В ФБГУ ЭНЦ обследован в возрасте 14 лет, через 2 года после диагностики СД2.

В семейном анамнезе обращала на себя внимание высокая концентрация СД. У матери, 36 лет, в возрасте 23 лет диагностирован СД1 без ожирения, в настоящее время получает инсулин в дозе 1 ед/кг/сут. СД у матери был диагностирован после первой беременности, данные о состоянии углеводного обмена во время первой беременности отсутствуют. Данные о клиническом течении СД и осложнениях у ребенка отсутствуют (пациент при госпитализации был в сопровождении бабушки). У тети по материнской линии 30 лет инсулинзависимый СД без ожирения с 22 лет. У деда по материнской линии инсулинзависимый СД с 40 лет, высокая ампутаций обеих конечностей, умер в 61 год. У прадеда – С.Д. Родословная семьи представлена на рис. 1.

Данные физикального осмотра. Рост 186 см (SDS 2,8), масса тела 95 кг, ИМТ 27 кг/м² (SDS 2,3). Acantosis nigricans отсутствует. АД 120/80 мм рт.ст.

Данные лабораторного обследования. Небольшая гипергликемии натощак — 5,8 ммоль/л. Уровень инсулина и С-пептида в пределах низких нормальных значений. Уровень HbA_1c — 7,3%. При пробе с углеводистым завтраком на 5 хлебных единиц (на фоне отмены метформина в течение 3 дней) (см. таблицу)

Показатели липидного профиля в пределах референсных значений: холестерин общий — 4,45 ммоль/л (норма 3,3—5,2), холестерин ЛПВП — 1,04 ммоль/л (0,9—2,6), холестерин ЛПНП — 2,95 ммоль/л (1,1—3,0), триглицериды — 1 ммоль/л (0,1—1,7). Аглюкозурия. АТ к глютоматдекарбокслазе (GAD) — 0,4 ЕД/л (0—1), АТ к инсулину (IAA) — 2,03 ЕД/л (0—10), АТ к тирозинфосфатазе (IA2) <8 ЕД/л (0—10), АТ к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) — 0,62 ЕД/л (0—1). При HLA-типировании выявлен один предрасполагающий и один нейтральный гаплотипы.

Терапия метформином была отменена без ухудшения показателей гликемии (рис. 2).

Учитывая отягощенную наследственность по СД, а также отсутствие клинических и лабораторных признаков ИР и метаболического синдрома, невысокие базальный и стимулированный уровни инсулина, отсутствие эффекта от терапии метформином, диагноз СД2 вызывал сомнения. Был заподозрен MODY. Клиническое течение СД соответствовало в первую очередь MODY3 — диабетический тип сахарной кривой, высокий уровень HbA_1c, эпизоды глюкозурии в анамнезе, инсулинзависимый СД у родственников 1-й и 2-й степени родства. Пробно был назначен препарат СМ глимепирид в дозе 1 мг/сут с положительным эффектом (см. рис. 2).

На фоне терапии глимепиридом через 3 мес отмечалось снижение уровня HbA_1c до 6,0%, гипогликемий не отмечалось.

При молекулярном исследовании гена HNF1A была выявлена гетерозиготная мутация p. P291fs. Таким образом, диагноз MODY3 был подтвержден.

В дельнейшем молекулярно-генетическое исследование проведено полусибсам по матери 1 года и 6 лет, у которых нарушения углеводного обмена отсутствовали. У обоих была выявлена аналогичная мутация в гене HNF1A. Таким образом, у них был диагностирован MODY3 на доклинической стадии. У матери была выявлена та же мутация. Вопрос о переводе матери на препараты СМ отложен в связи с наличием грудного ребенка. Биологический материал для проведения молекулярно-генетического исследования тети по материнской линии был недоступен.

Данный клинический случай показывает, что верификация нозологической формы СД имеет решающее значение в выборе правильной терапевтической тактики. Более того, диагностика моногенной формы СД позволяет прогнозировать течение СД, а также верифицировать диагноз на доклинической стадии у родственников в семье. MODY3 характеризуется прогрессирующим снижением секреторного ответа инсулина на повышение гликемии. Специфичным признаком MODY3 является глюкозурия при компенсации углеводного обмена и выраженная чувствительность к препаратам СМ: гипогликемии возникают при назначении даже невысоких доз препарата.

Абсолютным критерием диагностики MODY3 является наличие мутации в гене HNF1A, поэтому важно своевременно направить пациента на молекулярно-генетическое исследование. Ген HNF1A совместно с HNF4A и HNF6 формирует сеть транскрипционных факторов, которая регулирует развитие и метаболические функции гепатоцитов и островковых клеток поджелудочной железы [7].

Диагностика данного заболевания затруднена полиморфизмом клинических проявлений. По данным зарубежных исследований [1, 3], 80—94% случаев MODY не диагностируются или наблюдаются как СД1 или СД2. На домолекулярно-генетическом этапе важно заподозрить данную форму MODY, что возможно при тщательном анализе дифференциально-диагностических клинических критериев MODY3, к которым в настоящее время относят отягощенную наследственность по СД, отсутствие панкреатических АТ, специфичных для СД1, сохранную секрецию С-пептида, отсутствие ожирения. Все вышеперечисленные критерии не являются абсолютными, и каждый случай требует индивидуального подхода [4].

В описанном случае у мальчика нарушения углеводного обмена первоначально были ошибочно интерпретированы как СД2, что было обусловлено наличием ожирения. Наличие С.Д. у матери, находящийся на инсулинотерапии, позволяло также предполагать СД1. Отсутствие А.Т., выявление HLA-генотипа среднего риска СД1, отсутствие потребности в инсулине при 2-летней длительности заболевания, хотя и не исключали СД1, но уменьшали его вероятность. У ребенка отсутствовала ИР и отмечались достаточно низкий уровень базального и стимулированного инсулина (максимально — 19,8 мкЕД/мл). При СД2 ИР определяется в 68,1—81,3% случаев, а стимулированный уровень инсулина при длительности заболевания 3 года достигает 80,7 мкЕД/мл [8]. В связи с этим, а также из-за отсутствия положительного эффекта от терапии метформином, диагноз СД2 вызывал сомнение. Обращал на себя внимание аутосомно-доминантный характер наследования СД в семье (всего 6 человек с СД по одной линии), поэтому был заподозрен MODY. Клинические особенности СД, а именно периодическая глюкозурия, диабетический тип сахарной кривой, прогрессирование нарушений углеводного обмена больше соответствовали MODY3. При молекулярно-генетическом исследовании данный диагноз был подтвержден.

MODY3 является прогрессирующей формой СД. В раннем детском возрасте нарушения углеводного обмена у носителей мутации в гене HNF1A отсутствуют, поэтому при обследовании пробанда в возрасте 8 лет и его полусибсов в возрасте 1 год и 6 лет нарушений углеводного обмена выявлено не было. С возрастом гликемия возрастает, и хотя натощак она может длительное время оставаться нормальной, содержание HbA_1c и гликемия при нагрузке будут повышенными уже на начальной стадии заболевания [9—11]. В дальнейшем гликемия при нагрузке достигает диабетических значений [4, 10]. Характерной особенностью данного подтипа MODY является глюкозурия даже при компенсации углеводного обмена, что обусловлено снижением экспрессии натрийзависимого переносчика глюкозы SGLT2 [12]. Для MODY3 характерны макро- и микрососудистые осложнения. У пациентов с MODY3 при обследовании в среднем возрасте 46,3±17,4 года и средней длительности СД 17±12,8 года пролиферативная ретинопатия встречается в 13%, микроальбуминурия — в 19%, нейропатия — в 29%, сердечно-сосудистые заболевания — в 16% случаев [13]. Достаточно высокая частота диабетических осложнений диктует необходимость тщательной компенсации углеводного обмена.

Верификация MODY3 крайне важна, так как позволяет назначить эффективную патогенетически обоснованную терапию. В дебюте СД при MODY3 возможна компенсация углеводного обмена при соблюдении диеты, однако в пожилом возрасте может даже потребоваться инсулин [14—16]. Наилучшим сахароснижающим эффектом при MODY3 обладают препараты СМ; при их назначении уровень HbA_1c снижается на 1,5%. Перевод на препараты СМ возможен при любой длительности заболевания [15—18]. У нашего пациента удалось достичь компенсации углеводного обмена при назначении небольшой дозы глимепирида. Уровень HbA_1c снизился на 1,3%. Вопрос о переводе на СМ матери пробанда отложен в связи с наличием у нее грудного ребенка.

В настоящее время особое внимание уделяется персонализированной медицине и индивидуальному подходу к каждому пациенту. Данный клинический случай отчетливо демонстрирует, что наличие у пациента сопутствующего ожирения значительно усложняет дифференциально-диагностический поиск и только при тщательном всестороннем анализе клинико-лабораторных характеристик и наследственного анамнеза возможно заподозрить диагноз MODY3 и после молекулярно-генетической верификации назначить патогенетическую терапию.

Согласие пациента. Пациент дал письменное согласие на публикацию данных, полученных в ходе обследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Сведения об авторах

*Сечко Елена Александровна — к.м.н. [Elena A. Sechko, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036 Москва, ул. Дм.Ульянова 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8181-5572; eLibrary SPIN: 4608-5650; e-mail: elena.sechko@bk.ru

АндриановаЕкатеринаАндреевна — к.м.н. [Ekaterina A. Andrianova, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6611-8170; eLibrary SPIN: 7496-4580; e-mail:katandr13@list.ru

ИвановаОльгаНиколаевна — к.б.н. [Olga N. Ivanova, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8366-2004; SPIN: 1174-3367; e-mail:ion10@bk.ru

Кураева Тамара Леонидовна — д.м.н., проф. [Tamara L. Kuraeva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4950-3920; eLibrary SPIN: 8206-0406; e-mail:diabetkuraeva@mail.ru