Сечко Е.А.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия

Андрианова Е.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздравсоцразвития России, Москва

Иванова О.Н.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Кураева Т.Л.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Трудности дифференциальной диагностики MODY3 при ожирении

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(2): 116-120

Просмотров : 148

Загрузок : 5

Как цитировать

Сечко Е. А., Андрианова Е. А., Иванова О. Н., Кураева Т. Л. Трудности дифференциальной диагностики MODY3 при ожирении. Проблемы эндокринологии. 2018;64(2):116-120. https://doi.org/10.14341/probl8616

Авторы:

Сечко Е.А.

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия

Все авторы (4)

MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц) — редкая форма сахарного диабета (СД) с аутосомно-доминантным типом наследования, развитие которой связано с мутациями различных генов. Известно 13 подтипов MODY.

MODY3 является одним из наиболее часто встречающихся подтипов; по данным разных исследований [1—3], его доля среди всех форм MODY составляет 31—62%. В России по частоте встречаемости среди детей эта форма занимает 2-е место после MODY2 [4]. Развитие MODY3 обусловлено инактивирующими гетерозиготными мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1А (HNF1A) [5].

Основные клинические характеристики MODY3: начало СД в молодом возрасте (до 25 лет), отсутствие инсулиновой зависимости через 3 года после дебюта заболевания, кетоацидоза, удовлетворительный контроль гликемии при небольшой дозе инсулина, определяемый уровень С-пептида, высокая концентрация СД в семье (в двух и более поколениях), отсутствие специфических панкреатических аутоантител (АТ), характерных для СД1, глюкозурия при гликемии <10 ммоль/л, выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины (СМ), отсутствие выраженного ожирения и инсулинорезистентности (ИР) [6].

Однако с нарастанием частоты ожирения в популяции следует ожидать не только роста заболеваемости СД2, но и большей частоты сочетания ожирения с различными формами С.Д. Более того, наличие ожирения у пациента с MODY3 модифицирует течение заболевания, усложняет диагностику на клиническом этапе, приводя к тому, что пациенты с MODY3 наблюдаются с диагнозом СД2 и получают патогенетически не обоснованную и неэффективную терапию.

Описание случая

Мальчик 14 лет, поступил в детское отделение НИИ детской эндокринологии с жалобами на повышение гликемии до 15 ммоль/л, избыточную массу тела.

Ребенок от первой беременности, протекавшей физиологически, первых самостоятельных срочных родов. При рождении масса тела составила 4400 г (SDS 1,8), длина тела — 57 см (SDS 3,4). Раннее психомоторное развитие без особенностей.

Анамнез заболевания. Ребенок с 8 лет наблюдался у эндокринолога в связи с ожирением (ИМТ 23,8 кг/м, SDS ИМТ +3,1). При проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) определялась незначительная гипергликемия натощак (5,9 ммоль/л) и нормогликемия на 120-й минуте (4,2 ммоль/л).

В 12 лет выявлен диабетический уровень HbA1c (7,3%). Клинических симптомов СД не было. При обследовании натощак уровни С-пептида и инсулина находились в пределах нормальных значений — 521 пмоль/л (норма 264—1390 пмоль/л) и 7,9 мкЕД/мл (2,3—26,4 мкЕД/мл) соответственно. ICA — отрицательные. В моче глюкозурия ++++. Учитывая ожирение (ИМТ 28,4 кг/м2, SDS ИМТ +2,7) и отсутствие АТ, был диагностирован СД2, назначен метформин в дозе 1700 мг/сут. Через 1 год после начала терапии метформином уровень HbA1c оставался повышенным (7,3%). В моче периодически отмечалась глюкозурия.

В ФБГУ ЭНЦ обследован в возрасте 14 лет, через 2 года после диагностики СД2.

В семейном анамнезе обращала на себя внимание высокая концентрация СД. У матери, 36 лет, в возрасте 23 лет диагностирован СД1 без ожирения, в настоящее время получает инсулин в дозе 1 ед/кг/сут. СД у матери был диагностирован после первой беременности, данные о состоянии углеводного обмена во время первой беременности отсутствуют. Данные о клиническом течении СД и осложнениях у ребенка отсутствуют (пациент при госпитализации был в сопровождении бабушки). У тети по материнской линии 30 лет инсулинзависимый СД без ожирения с 22 лет. У деда по материнской линии инсулинзависимый СД с 40 лет, высокая ампутаций обеих конечностей, умер в 61 год. У прадеда – С.Д. Родословная семьи представлена на рис. 1.

Рис. 1. Родословная семьи пробанда.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

Данные физикального осмотра. Рост 186 см (SDS 2,8), масса тела 95 кг, ИМТ 27 кг/м2 (SDS 2,3). Acantosis nigricans отсутствует. АД 120/80 мм рт.ст.

Данные лабораторного обследования. Небольшая гипергликемии натощак — 5,8 ммоль/л. Уровень инсулина и С-пептида в пределах низких нормальных значений. Уровень HbA1c — 7,3%. При пробе с углеводистым завтраком на 5 хлебных единиц (на фоне отмены метформина в течение 3 дней) (см. таблицу)

Уровни гликемии, инсулина, C-пептида в ходе пробы с нагрузкой углеводистым завтраком на 5 ХЕ
уровень гликемии достигал 15,3 ммоль/л, максимальный уровень инсулина составил 19,8 мкЕД/мл, С-пептида — 4,5 нг/мл. Инсулинорезистентности не выявлено: индекс НОМА 1,1 (норма <3,2).

Показатели липидного профиля в пределах референсных значений: холестерин общий — 4,45 ммоль/л (норма 3,3—5,2), холестерин ЛПВП — 1,04 ммоль/л (0,9—2,6), холестерин ЛПНП — 2,95 ммоль/л (1,1—3,0), триглицериды — 1 ммоль/л (0,1—1,7). Аглюкозурия. АТ к глютоматдекарбокслазе (GAD) — 0,4 ЕД/л (0—1), АТ к инсулину (IAA) — 2,03 ЕД/л (0—10), АТ к тирозинфосфатазе (IA2) <8 ЕД/л (0—10), АТ к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) — 0,62 ЕД/л (0—1). При HLA-типировании выявлен один предрасполагающий и один нейтральный гаплотипы.

Терапия метформином была отменена без ухудшения показателей гликемии (рис. 2).

Рис. 2. Показатели гликемии на различных схемах терапии.

Учитывая отягощенную наследственность по СД, а также отсутствие клинических и лабораторных признаков ИР и метаболического синдрома, невысокие базальный и стимулированный уровни инсулина, отсутствие эффекта от терапии метформином, диагноз СД2 вызывал сомнения. Был заподозрен MODY. Клиническое течение СД соответствовало в первую очередь MODY3 — диабетический тип сахарной кривой, высокий уровень HbA1c, эпизоды глюкозурии в анамнезе, инсулинзависимый СД у родственников 1-й и 2-й степени родства. Пробно был назначен препарат СМ глимепирид в дозе 1 мг/сут с положительным эффектом (см. рис. 2).

На фоне терапии глимепиридом через 3 мес отмечалось снижение уровня HbA1c до 6,0%, гипогликемий не отмечалось.

При молекулярном исследовании гена HNF1A была выявлена гетерозиготная мутация p. P291fs. Таким образом, диагноз MODY3 был подтвержден.

В дельнейшем молекулярно-генетическое исследование проведено полусибсам по матери 1 года и 6 лет, у которых нарушения углеводного обмена отсутствовали. У обоих была выявлена аналогичная мутация в гене HNF1A. Таким образом, у них был диагностирован MODY3 на доклинической стадии. У матери была выявлена та же мутация. Вопрос о переводе матери на препараты СМ отложен в связи с наличием грудного ребенка. Биологический материал для проведения молекулярно-генетического исследования тети по материнской линии был недоступен.

Обсуждение

Данный клинический случай показывает, что верификация нозологической формы СД имеет решающее значение в выборе правильной терапевтической тактики. Более того, диагностика моногенной формы СД позволяет прогнозировать течение СД, а также верифицировать диагноз на доклинической стадии у родственников в семье. MODY3 характеризуется прогрессирующим снижением секреторного ответа инсулина на повышение гликемии. Специфичным признаком MODY3 является глюкозурия при компенсации углеводного обмена и выраженная чувствительность к препаратам СМ: гипогликемии возникают при назначении даже невысоких доз препарата.

Абсолютным критерием диагностики MODY3 является наличие мутации в гене HNF1A, поэтому важно своевременно направить пациента на молекулярно-генетическое исследование. Ген HNF1A совместно с HNF4A и HNF6 формирует сеть транскрипционных факторов, которая регулирует развитие и метаболические функции гепатоцитов и островковых клеток поджелудочной железы [7].

Диагностика данного заболевания затруднена полиморфизмом клинических проявлений. По данным зарубежных исследований [1, 3], 80—94% случаев MODY не диагностируются или наблюдаются как СД1 или СД2. На домолекулярно-генетическом этапе важно заподозрить данную форму MODY, что возможно при тщательном анализе дифференциально-диагностических клинических критериев MODY3, к которым в настоящее время относят отягощенную наследственность по СД, отсутствие панкреатических АТ, специфичных для СД1, сохранную секрецию С-пептида, отсутствие ожирения. Все вышеперечисленные критерии не являются абсолютными, и каждый случай требует индивидуального подхода [4].

В описанном случае у мальчика нарушения углеводного обмена первоначально были ошибочно интерпретированы как СД2, что было обусловлено наличием ожирения. Наличие С.Д. у матери, находящийся на инсулинотерапии, позволяло также предполагать СД1. Отсутствие А.Т., выявление HLA-генотипа среднего риска СД1, отсутствие потребности в инсулине при 2-летней длительности заболевания, хотя и не исключали СД1, но уменьшали его вероятность. У ребенка отсутствовала ИР и отмечались достаточно низкий уровень базального и стимулированного инсулина (максимально — 19,8 мкЕД/мл). При СД2 ИР определяется в 68,1—81,3% случаев, а стимулированный уровень инсулина при длительности заболевания 3 года достигает 80,7 мкЕД/мл [8]. В связи с этим, а также из-за отсутствия положительного эффекта от терапии метформином, диагноз СД2 вызывал сомнение. Обращал на себя внимание аутосомно-доминантный характер наследования СД в семье (всего 6 человек с СД по одной линии), поэтому был заподозрен MODY. Клинические особенности СД, а именно периодическая глюкозурия, диабетический тип сахарной кривой, прогрессирование нарушений углеводного обмена больше соответствовали MODY3. При молекулярно-генетическом исследовании данный диагноз был подтвержден.

MODY3 является прогрессирующей формой СД. В раннем детском возрасте нарушения углеводного обмена у носителей мутации в гене HNF1A отсутствуют, поэтому при обследовании пробанда в возрасте 8 лет и его полусибсов в возрасте 1 год и 6 лет нарушений углеводного обмена выявлено не было. С возрастом гликемия возрастает, и хотя натощак она может длительное время оставаться нормальной, содержание HbA1c и гликемия при нагрузке будут повышенными уже на начальной стадии заболевания [9—11]. В дальнейшем гликемия при нагрузке достигает диабетических значений [4, 10]. Характерной особенностью данного подтипа MODY является глюкозурия даже при компенсации углеводного обмена, что обусловлено снижением экспрессии натрийзависимого переносчика глюкозы SGLT2 [12]. Для MODY3 характерны макро- и микрососудистые осложнения. У пациентов с MODY3 при обследовании в среднем возрасте 46,3±17,4 года и средней длительности СД 17±12,8 года пролиферативная ретинопатия встречается в 13%, микроальбуминурия — в 19%, нейропатия — в 29%, сердечно-сосудистые заболевания — в 16% случаев [13]. Достаточно высокая частота диабетических осложнений диктует необходимость тщательной компенсации углеводного обмена.

Верификация MODY3 крайне важна, так как позволяет назначить эффективную патогенетически обоснованную терапию. В дебюте СД при MODY3 возможна компенсация углеводного обмена при соблюдении диеты, однако в пожилом возрасте может даже потребоваться инсулин [14—16]. Наилучшим сахароснижающим эффектом при MODY3 обладают препараты СМ; при их назначении уровень HbA1c снижается на 1,5%. Перевод на препараты СМ возможен при любой длительности заболевания [15—18]. У нашего пациента удалось достичь компенсации углеводного обмена при назначении небольшой дозы глимепирида. Уровень HbA1c снизился на 1,3%. Вопрос о переводе на СМ матери пробанда отложен в связи с наличием у нее грудного ребенка.

Заключение

В настоящее время особое внимание уделяется персонализированной медицине и индивидуальному подходу к каждому пациенту. Данный клинический случай отчетливо демонстрирует, что наличие у пациента сопутствующего ожирения значительно усложняет дифференциально-диагностический поиск и только при тщательном всестороннем анализе клинико-лабораторных характеристик и наследственного анамнеза возможно заподозрить диагноз MODY3 и после молекулярно-генетической верификации назначить патогенетическую терапию.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Пациент дал письменное согласие на публикацию данных, полученных в ходе обследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи

Сведения об авторах

*Сечко Елена Александровна — к.м.н. [Elena A. Sechko, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036 Москва, ул. Дм.Ульянова 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8181-5572; eLibrary SPIN: 4608-5650; e-mail: elena.sechko@bk.ru

Андрианова Екатерина Андреевнак.м.н. [Ekaterina A. Andrianova, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6611-8170; eLibrary SPIN: 7496-4580; e-mail:katandr13@list.ru

Иванова Ольга Николаевнак.б.н. [Olga N. Ivanova, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8366-2004; SPIN: 1174-3367; e-mail:ion10@bk.ru

Кураева Тамара Леонидовна — д.м.н., проф. [Tamara L. Kuraeva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-4950-3920; eLibrary SPIN: 8206-0406; e-mail:diabetkuraeva@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail