Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) — группа моногенных заболеваний, обусловленных мутациями более, чем в 30 генах. Установление точной молекулярно-генетической причины заболевания позволяет как прогнозировать течение болезни (так как при ряде форм возможно позднее самостоятельное растормаживание гипоталамо-гипофизарной системы), так и ожидать сопутствующих нарушений других органов и систем.
Одним из генов, мутации в котором приводят к развитию ГГ, является ген рецептора фактора роста фибробластов 1-го типа (FGFR1). Кодируемый данным геном белок FGFR1 одновременно участвует в развитии и дифференцировке нескольких органов и систем. Семейство факторов роста фибробластов (FGF) и соответствующие лиганды экспрессируются почти во всех тканях организма и играют важную роль в процессах эмбрио- и органогенеза, клеточной пролиферации, дифференциации и миграции, а в постнатальном периоде функционируют как гомеостатические факторы (ауто- или паракринные), регулирующие обмен веществ [1—6]. Члены семейства FGF являются высоко консервативными молекулами и различаются уровнем экспрессии в разных тканях. Полноценная структура белка необходима для осевого роста организма в эмбриональном периоде, развития скелетной системы и ГнРГ-продуцирующих нейронов.
Большинство идентифицированных мутаций в гене FGFR1 сопряжены с развитием синдрома Кальмана (из сопутствующих проявлений возможна уни-/билатеральная агенезия почек, бимануальные синкинезы, агенезия зубов, готическое небо, патологии дистальных отделов скелета в виде клино-/полидактилии); реже эти мутации ассоциированы с нормосмическим Г.Г. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный; возможен дигенный тип наследования в сочетании с другими генами.
Представлен редкий случай семейного нарушения полового созревания с разной степенью пенетрантности (поздний пубертат или нормосмический гипогонадотропный гипогонадизм) в сочетании с двусторонней полидактилией кистей и стоп в результате дефекта гена FGFR1.
Описание случая
Пациент впервые был направлен в ФГБУ ЭНЦ в возрасте 17,5 года в связи с жалобами на недоразвитие наружных гениталий и задержку полового развития. Жалоб на снижение обоняния не предъявлял. Ранний анамнез без особенностей, травм, оперативных вмешательств в области головы или половых органов не было.
Родители пробанда и известные родственники второй линии практически здоровы, однако у деда и его родных братьев (двоюродные деды для нашего пациента) по материнской линии в анамнезе поздний пубертат, двусторонняя полидактилия кистей и/или стоп. Дед в 17 лет был обследован по поводу низкого роста и отсутствия пубертата, в течение 1 года получал заместительную гормональную терапию без эффекта, в 20 лет имели место самостоятельный ростовой скачок и начало полового созревания. О родных братьях деда также известно, что у них был поздний пубертат (18—20 лет).
При осмотре пациента: рост 160,5 см (SDS=–2,11), масса тела 46 кг (SDS ИМТ=–1,75), евнухоидное телосложение — длина туловища 81,7 см (SDS=–3,49), длина ног 78,8 см (SDS=–0,57). Обращал на себя внимание необычный фенотип с множественными стигмами дизэмбриогенеза: макротия, выступающее положение в сочетании с диспластичностью ушных раковин, широкая шея, длинный фильтр, гипоплазия скуловых костей, умеренная микрогнатия, сколиоз, нарушение прикуса, двусторонняя полидактилия кистей и стоп в анамнезе (на момент осмотра в местах удаления добавочных пальцев послеоперационные рубцы), брахидактилия, плоскостопие. Половое развитие по Таннеру G1, P2, микропенис, яички в мошонке, d=s=3—4 мл. Аналогичный фенотип с множественными малыми аномалиями развития отмечался и у родного деда пациента по материнской линии.
В ходе лабораторно-инструментального обследования был определен костный возраст пациента (12 лет), выявлено снижение уровней ЛГ до 0,2 Ед/л (референсный интервал 2,5—10,0), ФСГ до 0,5 Ед/л (2,0—9,2), тестостерона до 0,25 нмоль/л (12,1—30,0) при нормальном содержании других тропных гормонов гипофиза, что позволило исключить гипопитуитаризм и предположить наличие на момент обследования пациента ГГ. С целью подтверждения вторичного характера гипогонадизма была проведена проба с аналогом ГнРГ, в ходе которой максимальный подъем ЛГ составил 4,5 Ед/л, а ФСГ — 28,1 Ед/л. С одной стороны, эти данные подтверждали диагноз, но с другой — высокий подъем ФСГ мог свидетельствовать и о возможном более позднем начале полового созревания, особенно при столь значимом отставании костного возраста.
Учитывая отягощенный семейный анамнез (сочетание позднего пубертата с двусторонней полидактилией и множественными малыми аномалиями развития у родного и двоюродных дедов по материнской линии), было предположено моногенное заболевание с аутосомно-доминантный типом наследования. Пациенту проведено молекулярно-генетическое исследование панели генов, ассоциированных с развитием ГГ. Молекулярно-генетическое исследование выполнено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования с использованием панели праймеров, разработанной в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ (Ion Ampliseq Custom DNA Panel, «Life Technologies», США). Панель включает кодирующие области следующих генов: CHD7, DNMT3L, DUSP6, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, INSL3, KAL1, KISS1, KISS1R, LHB, NELF, POLR3B, PROKR2, RBM28, SEMA3A, SPRY4, TACR3, WDR11, GREAT, TAC3, KAL4, NR0B1, POLR3A, MKRN3. Секвенирование осуществлялось на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, «Life Technologies», США). Биоинформатическая обработка результатов секвенирования проведена с помощью программного модуля Torrent Suite 4,1 (Ion Torrent, «Life Technologies», США) и пакета программы Annovar (версия 2014 Nov 12) (http:/www.openbioinformatics.org/annovar/) [Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data Nucleic Acids Research, 2010;38:e164]. Выявлена гетерозиготная мутация c.304G>Ap.V102I в гене FGFR1, которая описана при синдроме Кальманна [7]. Методом прямого секвенирования по Сенгеру аналогичная мутация найдена у родного деда пробанда по материнской линии.
С целью маскулинизации и улучшения психосоциальной адаптации пациента была назначена заместительная терапия препаратами тестостерона в половинной возрастной дозе. Выбранная тактика лечения и отказ от назначения гонадотропинов обусловлен возможностью самостоятельного развития пубертата в более позднем возрасте (учитывая результаты пробы с аналогом ГнРГ и самостоятельный поздний пубертат у родного деда с аналогичной мутацией).
Обсуждение
Впервые мутации в гене FGFR1, приводящие к полной потере функции белка, описаны у пациентов с синдромом Кальмана в 2003 г. [8]. В этом же исследовании были описаны мутации, не приводящие к потере функции белка, характерные для случаев краниосиностоза. Авторы предположили, что Х-сцепленный KAL1, кодирующий аносмин-1, активно участвует в FGF-опосредованной передаче сигнала; это может объяснять более высокую распространенность заболевания среди мужчин. N. Pitteloud и соавт. [9] исследовали структуру гена FGFR1 у 7 неродственных пациентов с нормосмическим ГГ; у троих были идентифицированы гетерозиготные мутации, приводящие к потере функции белка. У 2 из этих пациентов были родственники с изолированной аносмией и срединными дефектами. S. Seminara и соавт. [10] исследовали 2 сестер с нормосмическим ГГ, и у обеих имелось сочетание гетерозиготной миссенс-мутации в гене FGFR1 с ранее выявленными гетерозиготными мутациями в гене GNRHR. Аналогичный дефект FGFR1 был выявлен у отца девочек, имевшего поздний пубертат в анамнезе. В 2007 г. N. Pitteloud и соавт. [11] выявили идентичную гетерозиготную миссенс-мутацию в гене FGFR1 у пробанда с синдромом Кальманна, его отца (поздний пубертат в анамнезе, выраженная аносмия), матери (клинодактилия, синдром Дуэйна), сестры (дефекты срединной линии) и брата (клинодактилия). Эта находка наглядно показала вариабельность фенотипических проявлений в рамках одного генетического дефекта. В работе T. Raivio и соавт. [12] из 134 больных с нормосмическим изолированным ГГ гетерозиготные мутации в гене FGFR1 были выявлены у 9 (7%) человек, у 5 из них — в составе дигенных дефектов (с участием GNRHR, PROKR2, FGF8).
К настоящему моменту в гене FGFR1 описано 153 дефекта, большая часть которых является миссенс-мутациями (n=116); отмечено также небольшое количество дефектов сплайсинга (n=12), различных делеций (n=14) и вставок (n=8). Подавляющее большинство дефектов ассоциируется с синдромом Кальманна (n=110), гораздо меньшее количество (n=30) — с нормосмическим изолированным ГГ [13]. Фенотипические проявления гипогонадизма варьируют от позднего пубертата до тяжелой недостаточности ГнРГ, с рождения проявляющейся недоразвитием наружных гениталий, аносмией, отсутствием самостоятельного пубертата. Корреляции между типом мутации и степенью выраженности гипогонадизма и наличием сопутствующих дефектов не отмечено. В рамках одного генотипа возможна широкая вариабельность фенотипа. Характерно сочетание гипогонадизма с дефектами развития конечностей, в частности с клино- и полидактилией. Также с дефектами в данном гене ассоциировано множество редких фенотипов — синдром Хартсфилда, синдром Джексона—Вейса, синдром Пфайфера, остеоглофоническая дисплазия, энцефалокраниокутанеальный липоматоз, тригоноцефалия I типа [14]. Все указанные синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу.
Выявленная нами мутация описана ранее в рамках семейного случая синдрома Кальманна [7]. Однако в указанной публикации сопутствующие аномалии развития (дефекты дистальных отделов скелета), выявленные у нашего пациента, не упоминаются. Описанный случай демонстрирует важность генетического консультирования семей с любой моногенной нозологией. Риск рождения детей с данной патологией у пациентов с мутациями в гене FGFR1 составляет 50%. В связи с этим необходимо информировать пациентов о последствиях генетических нарушений и всех возможных клинических проявлениях заболевания.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».
Согласие пациента. Добровольные согласия пациентов на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии» получены.
Благодарности. Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования, сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — Наумова М.В., Калинченко Н.Ю.; проведение молекулярно-генетического исследования — Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н..
Сведения об авторах
*Герасимова Мария Владимировна [Maria V. Gerasimova, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [11 Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1599-6632; eLibrary SPIN: 4958-2870; e-mail: keiden1988@mail.ru
Калинченко Наталья Юрьевна — к.м.н. [Natalya U. Kalinchenko, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-2000-7694;
eLibrary SPIN: 6727-9653; е-mail: kalinnat@rambler.ru
Васильев Евгений Витальевич — к.б.н. [Evgeniy V. Vasiliev, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3780-3758; eLibrary SPIN: 5767-1569; e-mail: vas-evg@yandex.ru
Петров Василий Михайлович — к.х.н. [Vasiliy M. Petrov, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0520-9132; eLibrary SPIN: 4358-2147; e-mail: petrov.vasiliy@gmail.com
Тюльпаков Анатолий Николаевич — д.м.н. [Anatoliy N. Tiulpakov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8500-4841;
eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: anatolytiulpakov@gmail.com