Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Белая Ж.Е.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Рожинская Л.Я.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Вагапова Г.Р.

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань

Волкова Н.И.

ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону

Григорьев А.Ю.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Гринева Е.Н.

Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Марова Е.И.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Мкртумян А.М.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва

Трунин Ю.Ю.

ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАН, Москва

Черебилло В.Ю.

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им.С.М. Кирова», Санкт-Петербург

Болезнь Иценко—Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения

Авторы:

Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И., Григорьев А.Ю., Гринева Е.Н., Марова Е.И., Мкртумян А.М., Трунин Ю.Ю., Черебилло В.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2015;61(2): 55‑77

Просмотров: 4088

Загрузок: 153

Как цитировать:

Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И., Григорьев А.Ю., Гринева Е.Н., Марова Е.И., Мкртумян А.М., Трунин Ю.Ю., Черебилло В.Ю. Болезнь Иценко—Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Проблемы эндокринологии. 2015;61(2):55‑77.
Melnichenko GA, Dedov II, Belaia ZhE, Rozhinskaia LIa, Vagapova GR, Volkova NI, Grigor'ev AIu, Grineva EN, Marova EI, Mkrtumayn AM, Trunin YuYu, Cherebillo VYu. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and  methods of treatment. Problemy Endokrinologii. 2015;61(2):55‑77. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201561255-77

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:112591:"

АКТГ — адренокортикотропный гормон

БИК — болезнь Иценко—Кушинга

БПД — большая проба с дексаметазоном

Г.— глюкокортикоиды

ИФА — иммуноферментный анализ

ИХЛА — иммунохемилюминесцентный анализ

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КРГ — кортиколиберин

МПД — малая проба с дексаметазоном

МПК — минеральная плотность кости

МРТ — магнитно-резонансная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

НКС — нижние каменистые синусы

ОК — остеокальцин

ПРЛ — пролактин

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭГ — эндогенный гиперкортицизм

ЭХЛА — электрохемилюминесцентный анализ

Уровни доказательности и классы рекомендации

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным с болезнью Иценко—Кушинга и соотвествующими разделами клинических рекомендаций. Оценка качества и релевантности найденных источников (Agree).

В основу клинических рекомендаций положены существующие консенсусы и рекомендации:

— методические рекомендаци по болезни Иценко—Кушинга, одобренные Минздравом Р.Ф. под редакцией И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко, 2012 г. [1];

— клинические рекомендации по диагностике эндогенного гиперкортицизма Американской ассоциации эндокринологов 2008 г. [2];

— данные Международного консенсуса по лечению АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма, опубликованного в 2008 г. [3].

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска более 10 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств

Консенсус экспертов.

Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций приводятся ниже.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств изучалась методология исследований. Результат влиял на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияло на включение публикации и силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, сфокусированных на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на доказательность и приемлемость результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и материалов, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Особое внимание уделялось анализу оригинальных статей, метаанализов, систематических анализов и обзоров, изданных после 2008 г.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций

Внешняя экспертная оценка.

Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами.

Экспертов просили прокомментировать, в том числе, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения регистрировались в рекомендациях.

Консультации и экспертная оценка

Проект клинических рекомендаций обсуждался в рамках экспертных советов, состоящих из ведущих специалистов регионов Российской Федерации, 14.12.13; 13.03.14. Последняя версия клинических рекомендаций обсуждалась в широком кругу эндокринологов 28.05.14 в рамках II конгресса «Высокие технологии в эндокринологии».

Таким образом, проект клинических рекомендаций выносился на обсуждение специалистам профессорско-преподавательского состава, организаторами здравоохранения в области эндокринологии и практическими специалистами.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций (A—D), уровни доказательств (I, II, III, IV) и индикаторы доброкачественной практики приводятся при изложении текста рекомендаций.

Диагностика эндогенного гиперкортицизма

Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма оправданно в следующих когортах пациентов:

— молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью);

— пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма;

— дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела;

— пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника.

— пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертонией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

Уровень доказательности III C.

1.2. При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма.

1) Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидных гормонов (ГК). В случае установления приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе заместительной терапии ГК гормонами при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.

2) Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение, поиск новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания.

3) Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью и не должно использоваться на первом этапе диагностики ЭГ.

Уровень доказательности II B.

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и актг-независимого эндогенного гиперкортицизма

После установления диагноза ЭГ необходимо исследование уровня АКТГ. Значение АКТГ менее 10 пг/мл в утренние часы является показанием для проведения компьютерной томографии (МСКТ) надпочечников.

Уровень доказательности II B.

Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого ЭГ

3.1. При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10 пг/мл необходимо выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга на аппарате с мощностью 1,0—3,0 Тесла в условиях обязательного контрастирования парамагнетиками при отсутствии визуализации без контрастного усиления.

1) При наличии аденомы гипофиза размером 6 мм и более целесообразно устанавливать диагноз болезнь Иценко—Кушинга.

2) При отсутствии визуализации аденомы гипофиза или при выявлении аденомы гипофиза менее 6 мм (наиболее частый размер гормонально-неактивных инсиденталом) показано проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД) и других исследований для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма.

Уровень доказательности III C.

3.2 Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляцонного агента для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ может проводиться в высокоспециализированном учреждении по следующим показаниям:

1) отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ;

2) размер аденомы гипофиза менее 6 мм в сочетании с отрицательной большой дексаметазоновой пробой и/или уровнем АКТГ в вечернее время более 110 пг/мл;

3) в случае неэффективности первой операции на гипофизе, сомнительном диагнозе и недоступности гистологического материала для иммуногистохимического исследования.

Уровень доказательности II B.

3.3 Оценка градиента пролактина и расчет АКТГ/пролактин нормализованного соотношения должны проводиться во всех случаях отсутствия градиента АКТГ в ходе проведения селективного забора крови из нижних каменистых синусов, а также могут оцениваться в других сложных случаях на усмотрение клинициста.

Уровень доказательности II B.

Нейрохирургическое лечение

4.1. Всем пациентам с впервые установленным диагнозом болезнь Иценко—Кушинга должно быть рекомендовано нейрохирургическое лечение в высокоспециализированном центре: эндоскопическая трансназальная аденомэктомия.

Уровень доказательности II B.

4.2. После нейрохирургического лечения ремиссия заболевания с низким риском рецидива регистрируется в случае развития лабораторно-подтвержденной надпочечниковой недостаточности (уровень кортизола в крови < 50 нмоль/л) в первые дни после операции. Ремиссия также может быть зарегистрирована позже при нормализации всех показателей (ритм АКТГ, кортизола, нормальный уровень кортизола в суточной моче).

Уровень доказательности II B.

4.3. При неэффективности первого нейрохирургического вмешательства проведение повторной нейрохирургической операции может быть рекомендовано не ранее чем через 3—6 мес при сохраняющейся активности заболевания.

Уровень доказательности III C.

Медикаментозное лечение

4.4. Мультилигандный аналог соматостатина — пасиреоитид рекомендован для лечения болезни Иценко—Кушинга у пациентов старше 18 лет при неэффективности или невозможности проведения нейрохирургического лечения. Пасиреотид — единственный препарат в Российской Федерации, который официально зарегистрирован для лечения болезни Иценко—Кушинга.

1) Рекомендуемая стартовая доза препарата не менее 600 мкг 2 раза в сутки подкожно.

2) Коррекция дозы с шагом в 300 мкг проводится каждые 3 мес и может увеличиваться при недостаточном снижении уровня кортизола в суточной моче (уровень кортизола в суточной моче в 2 раза превышает референсные значения) или снижаться при достижении нижней границы референсных значений уровня кортизола в суточной моче.

3) Доза пасиреотида 900 мкг 2 раза в сутки подкожно более эффективна для уменьшения размеров опухоли гипофиза по сравнению с 600 мкг 2 раза в сутки подкожно.

4) Пасиреотид наиболее эффективен при уровне кортизола в суточной моче, менее чем в 5 раз превышающем верхнюю границу референсного интервала.

5) При назначении пасиреотида необходимо контролировать состояние углеводного обмена с коррекцией показателей гликемии по необходимости в течение всего курса лечения. Кроме того, как и при назначении других аналогов соматостатина, показан мониторинг состояния желчного пузыря, печеночных ферментов, интервала Q—T, уровня тиреотропного гормона.

Уровень доказательности II B.

4.5. Каберголин может использоваться для лечения болезни Иценко—Кушинга при неэффективности нейрохирургического лечения как в монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами, вне зависимости от исходного уровня пролактина. Необходимо учитывать, что возможность применения каберголина для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляются на усмотрение врача.

Уровень доказательности III C.

4.6. Препараты, преимущественно влияющие на синтез кортизола в надпочечниках, могут быть рекомендованы для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения. Необходимо учитывать, что возможность применения этих препаратов для лечения БИК официально не зарегистрирована, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляются на усмотрение врача (см. табл. 7, 8).

Таблица 7. Классификация препаратов, применяющихся для лечения болезни Иценко—Кушинга: дозы и уровень докательности [117]

Таблица 8. Основные нежелательные эффекты препаратов, которые применяются для лечения болезни Иценко—Кушинга [117]

Уровень доказательности IV D.

4.7 Мифепристон может быть рекомендован для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к нейрохирургическому лечению или другим методам лечения у пациентов с тяжелым течением гиперкортицизма, в том числе с плохо контролируемым сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Необходимо учитывать, что возможность применения мифепристона для лечения БИК официально не зарегистрирована в Российской Федерации, и этот факт должен обсуждаться с пациентом. Дозирование и мониторинг нежелательных явлений осуществляются на усмотрение врача.

Уровень доказательности III C.

Лучевая терапия

4.8 Лучевая терапия (радиотерапия, радиохирургия) рекомендуется пациентам, у которых нейрохирургическое лечение было неэффективным или его проведение невозможно.

Уровень доказательности II B.

4.9 Для контроля симптомов гиперкортицизма до или после радиохирургии или радиотерапии возможно применения всех доступных медикаментов для лечения БИК на усмотрение врача.

Уровень доказательности IV D.

Двусторонняя адреналэктомия

4.10. При неэффективности всех методов лечения или невозможности их проведения, или для спасения жизни пациента при крайне тяжелом течении гиперкортицизма (уровень кортизола в суточной моче более чем в 10 раз выше верхней границы референсных значений и жизнеугрожающие осложнения) оправдано провдение двусторонней адреналэктомии преимущественно эндоскопическим методом.

Уровень доказательности III C.

Определение

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ приводит в свою очередь к хронической повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма [1—3].

II . Эпидемиология

Болезнь Иценко—Кушинга является наиболее частой причиной (80—85%) органической гиперпродукции кортизола — эндогенного гиперкортицизма (ЭГ). В 10—20% случаев — ЭГ развивается из-за первичной патологии надпочечников, а в 5—10% АКТГ продуцирует карциноидная опухоль любой внегипофизарной локализации (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы; карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез и т. д.) [1, 2]. Распространенность БИК соответствует 39,1 случая на миллион, заболеваемость 1,2—2,4 случая на 1 млн [4].

При естественном течении БИК (без лечения), 5-летняя выживаемость составляет 50% [5], но значительно улучшается даже при паллиативном лечении — двухсторонней адреналэктомии до 86% [6]. При своевременной диагностике и лечении в высокоспециализированном центре ремиссии удается добиться в 80% случаев, и смертность у пациентов в ремиссии не отличается от популяционной [7, 8].

Выбор пациентов для обследования на эндогенный гиперкортицизм

Клиническая картина болезни Иценко—Кушинга определяется проявлениями гиперкортицизма, поэтому на первом этапе дифференцировать этиологию эндогенного гиперкортицизма затруднительно. Распространенность клинических симптомов представлена в табл. 1 [2, 9—11].

Таблица 1. Клинические проявления эндогенного гиперкортицизма

Таким образом, клинические симптомы ЭГ достаточно разнообразны и неспецифичны.

Для ранней диагностики заболевания целесообразно проводить обследование для исключения гиперкортизма среди пациентов с высоким риском заболевания. Группы высокого риска были определены существующими международными клиническими рекомендациями и составляют первые четыре пункта первой рекомендации [2].

Исследовательские работы, направленные на поиск эндогенного гиперкортицизма, в группах потенциального риска свидетельствуют о значительно более высокой распространенности заболевания, чем ожидалось. Так, среди пациентов моложе 40 лет с рефрактерной артериальной гипертонией эндогенный гиперкортицизм был подтвержден у 7 (9%) из 80 человек [12]. В другой работе среди пациентов с плохо контролируемой гипертонией ЭГ подтвердили у 4% пациентов [13]. Cреди больных с плохо контролируемым сахарным диабетом ЭГ обнаруживался в 2—5% [14, 15]. В многоцентровом исследовании в Италии среди пациентов c сахарным диабетом 2-го типа без ярких клинических симптомов гиперкортицизма при активном скрининге ЭГ был установлен у 6 из 813 пациентов, т. е. распространенность составила 1 случай на 139 пациентов [16]. Эти данные были подтверждены при активном скрининге амбулаторных пациентов с сахарным диабетом в Турции, которые нуждались в переводе на инсулин из-за невозможности достичь целевого уровня гликированного гемоглобина. Среди 277 таких пациентов ЭГ был подтвержден у 2 больных, что свидетельствует о распространенности 1 на 138 больных с сахарным диабетом 2-го типа. [17]. В Российской Федерации было проведено исследование, посвященное активному скринингу гиперкортицизма без специфических клинических признаков среди госпитализированных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или ожирением, согласно которому распространенность ЭГ составила около 3% [18, 19].

Среди 219 пациентов, направленных по поводу идиопатического остеопороза, гиперкортицизм был выявлен в 11 (4,8%) случаях [20]. При этом распространенность была еще выше (10,8%) среди пациентов с переломами позвонков [20]. Наконец, у 1 из 250 женщин с гирсутизмом при активном поиске была выявлена БИК [21].

Рекомедация 1. Обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма оправдано в следующих когортах пациентов.

Молодые люди с необычными для их возраста проявлениями (например, остеопороз с низкотравматичными переломомами, сахарный диабет и ожирение, артериальная гипертензия, аменорея у женщин и снижение полового влечения у мужчин, быстрая прибавка массы тела в сочетании с выраженной общей и мышечной слабостью).

Пациенты с характерными изменениями внешности и множеством разнообразных клинических проявлений гиперкортицизма (см. табл. 1).

Дети, у которых отмечается задержка роста в сочетании с увеличением массы тела.

Пациенты со случайно выявленным новообразованием надпочечника.

Пациенты любого возраста с плохо контролируемым сахарным диабетом и/или гипертонией в сочетании с ожирением или быстрой прибавкой массы тела; пациенты с переломами тел позвонков, особенно множественными переломами в возрасте до 65 лет.

Уровень доказательности III C.

Лабораторная диагностика эндогенного гиперкортицизма

Перед проведением любых лабораторных исследований необходимо исключить введение экзогенных глюкокортикоидов (ГК). Согласно данным литературы [22, 23], 1—3% взрослого населения получают терапию ГК. В некоторых случаях пациенты не связывают изменение внешности с приемом ГК, и факт применения препаратов выявляется только при активном расспросе.

В дальнейшем диагностику ЭГ можно разделить на три этапа [1]:

1) лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;

2) дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ;

3) дифференциальная диагностика болезни Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопированного синдрома.

При выборе диагностических тестов первой линии важно учитывать возможности их проведения в амбулаторных условиях, их диагностическую информативность, простоту выполнения для пациента и стоимость. С учетом этих особенностей для первоначального скрининга на ЭГ рекомендуются следующие тесты [1, 2, 24, 25]:

— определение уровня свободного кортизола в образце слюны, собранной пациентом в 23 ч (отражает нарушение циркадности продукции кортизола);

— малая проба с дексаметазоном (МПД): исследование кортизола в сыворотке крови утром после приема 1 мг дексаметазона в 23 ч (отражает сохранение обратной отрицательной связи у здоровых людей: подавление секреции АКТГ кортикотрофами и, следовательно, кортизола в ответ на введение экзогенных глюкокортикоидов);

— определение уровня свободного кортизола в суточной моче (отражает суточную секрецию кортизола).

Наиболее удобным неинвазивным методом диагностики эндогенного гиперкортицизма является определение кортизола в слюне, собранной в 23 ч. Сбор слюны выполняется самостоятельно пациентом в амбулаторных условиях, методика неинвазивная, быстрая и безболезненная, что минимизирует вероятность стресса. Слюна содержит свободный, стабильный при комнатной температуре до 7 дней кортизол, уровень которого не зависит от содержания кортизолсвязывающего глобулина (можно использовать у женщин, получающих гормональные контрацептивы и гормональную заместительную терапию) и количества слюны, что дает преимущество перед определением свободного кортизола в суточной моче, когда потеря части мочи влияет на результат [26—29]. K. Kivlighan и соавт. [30] показали, что небольшое выделение крови вследствие интенсивной чистки зубов не влияет на уровень кортизола в слюне. В слюнных железах присутствует 11-β-гидроксистероид дегидрогеназа 2-го типа, которая переводит кортизол в кортизон [31], поэтому вещества, изменяющие ее активность (например, жевательный табак) необходимо исключить на возможно длительный период времени. Было показано, что курящие пациенты имеют более высокий уровень кортизола в слюне по сравнению с некурящими [32].

Особенности сбора биологического материала и ограничения методов первичной диагностики эндогенного гиперкортицизма сведены в табл. 2.

Таблица 2. Практические вопросы проведения наиболее информативных и рекомендуемых тестов для первичной лабораторной верификация ЭГ [1, 2]

Другие исследования для диагностики эндогенного гиперкортицизма (длинный тест с дексаметазоном (2 мг в день на 48 ч); исследование уровня кортизола в сыворотке крови в 23.00 у бодрствующего или спящего пациента) не обладают лучшими диагностическими возможностями, но более трудоемки или требуют госпитализации пациента, поэтому не предлагаются в качестве первых методов скрининга [2, 33—38].

Усредненные характеристики основных тестов, рекомендованных для первичного обследования пациентов, для выявления эндогенного гиперкортицизма представлены в табл. 3.

Таблица 3. Усредненные характеристики диагностических тестов, которые применяются для первичной диагностики ЭГ

Ввиду низкой диагностической информативности не рекомендуется использовать случайное определение уровня кортизола в слюне или сыворотке крови, а также АКТГ, в том числе в утренние часы, исследовать мочу на 17-кетостероиды, проводить тест толерантности к инсулину с определением кортизола, тест с лоперамидом. Нецелесообразно для установления факта наличия гиперкортицизма проводить тесты, которые используются для дифференциальной диагностики уже установленного гиперкортицизма (например, ритм АКТГ, большая проба с дексаметазоном (8 мг)) [2].

Определенный интерес представляет исследование маркера костеобразования — остеокальцина, который, как правило, подавлен у пациентов с гиперкортицизмом [44, 45], и определение кортизола в волосах [46]. Исследование кортизола в волосах создает перспективы для диагностики циклического гиперкортицизма, так как позволяет отследить динамику кортизола на несколько месяцев назад. Однако применение этих тестов в рутинной практике в настоящее время ограничено.

Методы визуализации (магнитно-резонансная томография, компьютерная (МРТ) томография и т. д.) оправданы уже после лабораторного подтверждения ЭГ ввиду высокой распространенности инсиденталом в популяции, а также высокой стоимости [2].

Особого внимания требуют пациенты, у которых возможно состояние функционального гиперкортизолизма (табл. 4).

Таблица 4. Состояния, приводящие к функциональному гиперкортизолизму [2]

В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и ограничениями всех существующих тестов рекомендуется использовать как минимум два теста первой линии для подтверждения или исключения ЭГ. В Российской Федерации при сравнении площадей под кривыми операционных характеристик для однократного определения кортизола в слюне, собранной в 23:00 (ЭХЛА Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e 411, Cobas e 601, каталожный номер 11875116122), двукратного определения кортизола в слюне с расчетом среднего значения, определения кортизола в слюне методом иммуноферментного анализа (DRG Salivary Cortisol ELISA KIT SLV-2930, точка разделения 9,4 нмоль/л), а также малой пробы с дексаметазоном статистически значимых различий между диагностическими возможностями тестов выявлено не было. Малая проба с дексаметазоном для точки разделения 50 нмоль/л демонстрировала лучшую чувствительность, но худшую специфичность по сравнению с исследованием вечернего кортизола в слюне (ЭХЛА). Комбинация этих методов позволила повысить чувствительность и специфичность для однонаправленного результата. При конкордантном результате чувствительность составила 100%, а специфичность 97,4%, т. е. только 2 человека имели ложноположительный результат. Таким образом, два положительных теста с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии ЭГ, но не исключают полностью вероятность ошибки, поэтому в специализированных центрах возможно проведение дополнительных обследований (кортизол в суточной моче, кортизол в крови вечером и т. д.). На основании результатов этого исследования был разработан алгоритм сочетания лабораторных тестов для выявления ЭГ [9,52] (схема).

Схема. Алгоритм диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

В общей сложности, по данным Российского исследования, 10,5% пациентов с клиническими симптомами эндогенного гиперкортицизма нуждаются в дополнительном обследовании (определение кортизола в суточной моче, кортизола в вечерней крови и т. д.) в связи с дискордантными результатами опредления кортизола в слюне, собранной в 23:00 и малой пробы с дексаметазоном [9].

Рекомендация 2. При проведении лабораторных исследований для подтверждения или исключения ЭГ рекомендуется придерживаться следующего алгоритма.

1. Пациентам с клиническими симптомами гиперкортицизма в первую очередь необходимо исключить прием глюкокортикоидных гормонов (ГК). В случае установления факта приема ГК в любой форме целесообразна полная отмена этих препаратов (в том числе заместительной терапии ГК гормонами, при подозрении на рецидив БИК) с переоценкой необходимости обследований после периода выведения используемого препарата.

2. Оправдано проведение как минимум двух тестов первой линии (определение кортизола в слюне, собранной в 23:00; кортизола в сыворотке крови, взятой утром после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00). При дискордантном результате двух первых тестов показано проведение дополнительных исследований (кортизол в суточной моче, определение кортизола в крови вечером). Если два теста свидетельствуют о наличии ЭГ, пациентам показано направление в специализированное учреждение, поиск новообразования. Если оба теста отрицательны, диагноз может быть исключен или пациент может наблюдаться в динамике в случае подозрения на циклическое течение заболевания (см. табл. 2, схема 1).

3. Определение кортизола и/или АКТГ в утренние или дневные часы, а также выявление новообразования не обладает диагностической информативностью для подтверждения ЭГ и не должно использоваться на первом этапе диагностики.

Уровень доказательности II B.

V . Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ

После установления диагноза ЭГ проводится установление причины заболевания. На первом этапе оправдано исследование уровня АКТГ, так как это дает возможность дифференцировать АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый ЭГ [53]. При подавлении утреннего уровня АКТГ ниже 10 пг/мл (с большей точностью менее 5 пг/мл) на фоне высокого уровня кортизола в моче устанавливается АКТГ-независимый ЭГ с последующим поиском первопричины заболевания в надпочечниках методом компьютерной томографии, и в некоторых случаях с применением ультразвуковых методов визуализации [9]. При нормальном или повышенном уровне АКТГ у пациента с ЭГ устанавливается АКТГ-зависимый эндогенный гиперкортицизм.

Рекомендация 3. После установления диагноза ЭГ необходимо исследование уровня АКТГ, значение которого менее 10 пг/мл в утренние часы является показанием для проведения компьютерной томографии (МСКТ) надпочечников.

Уровень доказательности II B.

VI . Дифференциальный диагноз АКТГ-зависимого ЭГ

Среди АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма чаще патологический процесс выявляется в гипофизе, т. е. устанавливается диагноз болезнь Иценко—Кушинга, но около 10—20% пациентов имеют опухоли другой локазизации (АКТГ-эктопированный синдром) [54—57].

Неинвазивные методы дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого ЭГ

Используемые в разных странах неинвазивные биохимические тесты для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза. Так, аденома гипофиза с большей вероятностью продемонстрирует подавление секреции АКТГ в ответ на большие дозы глюкокортикоидов — большая проба с дексаметазоном (снижение уровня кортизола утром на 60% от исходного при приеме 8 мг дексаметазона накануне в 23:00), в то время как эктопическая опухоль, секретирующая АКТГ, не обладает такими свойствами [58]. Хотя в целом данное утверждение справедливо, сложно рассчитывать на высокую точность методов. Иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, в особенности макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона, а некоторые аденомы приобретают полную автономию и не отвечают на стимуляцию кортиколиберином [59]. Кроме того, секреция АКТГ некоторыми внегипофизарными образованиями подавляется глюкокортикоидами и стимулируется кортиколиберином [60]. Клинические симптомы более тяжелого течения АКТГ-эктопированного синдрома недостаточно специфичны. Наиболее точный метод среди первых рутинных тестов — выявление высокого АКТГ (более 110 пг/мл) в вечернее время, но его чувствительность и специфичность не превышает 70% [9].

В целом возможности различных методов дифференциальной диагностики АКТГ- зависимого ЭГ суммированы в табл. 5.

Таблица 5. Возможности различных методов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма [58]

Все пациенты с подозрением на АКТГ-зависимый гиперкортицизм направляются на магнитно-резонансную томографию (МРТ). Компьютерная томография гипофиза крайне малоинформативна для диагностики микроаденом гипофиза. У пациентов с морбидными формами ожирения, клаустрофобией лучше использовать МРТ с открытым контуром.

Традиционные методы МРТ обладают недостаточной чувствительностью, только у 50% пациентов выявляется аденома; чувствительность МРТ повышается до 80% при использовании контрастного усиления [61, 62]. Однако в 20% случаев микроаденома не визуализируется на МРТ даже при ее наличии. С другой стороны, выявление микроаденомы, особенно менее 5—6 мм в диаметре, не всегда означает, что найдена причина заболевания. Согласно популяционным исследованиям [62—64], инсиденталомы гипофиза такого размера выявляются у 10—20% здоровых людей. По данным систематического анализа [65], частота инсиденталом гипофиза составляет 16,7% (14,4% по данным аутопсии и 22,5% при скрининговых МРТ-исследованиях). Следовательно, при дифференциально-диагностическом поиске нейроэндокринолог и нейрохирург оценивают вероятность:

1) болезни Иценко—Кушинга с микроаденомой, которая не визуализируется на МРТ;

2) инсиденталомы гипофиза в сочетании с АКТГ-эктопией.

Выбор дифференциально-диагностической тактики варьирует в различных клинических центрах мира. Так, считается, что совпадение результатов положительной БПД (подавление кортизола в сыворотке крови утром на 60% и более после приема 8 мг дексаметазона накануне в 22.00—23.00) и ответа на периферическую стимуляцию кортиколиберином со специфичностью 98% свидетельствует о БИК. Однако 18—65% пациентов не имеют однонаправленного результата и соответственно, требуются дополнительные исследования [66].

Рекомендация 4. При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ в утренние часы более или равном 10 пг/мл необходимо выполнение магнтино-резонансной томографии (МРТ) головного мозга на аппарате с мощностью 1,0—3,0 Тесла в условиях обязательного контрастирования парамагнетиками при отсутствии визуализации без контрастного усиления.

1. При наличии аденомы гипофиза размером 6 мм и более целесообразно устанавливать диагноз болезнь Иценко—Кушинга.

2. При отсутствии визуализации аденомы гипофиза или при выявлении аденомы гипофиза менее 6 мм (наиболее частый размер гормонально-неактивных инсиденталом) показано проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД) и другие исследования для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма (см. табл. 5).

Уровень доказательности III C.

Инвазивные мет

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail