Пятидесятидвухнедельное исследование эффективности и безопасности инсулина Апидра в сочетании с инсулином Лантус при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков с недостаточным гликемическим контролем

DCCT и ряд других исследований [1, 2] убедительно доказали важность гликемического контроля у взрослых и подростков с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) для снижения частоты специфических микро- и макрососудистых осложнений [2, 3]. Однако в этих исследованиях интенсифицированная инсулинотерапия ассоциировалась с повышенным риском гипогликемий и увеличением массы тела. В дальнейшем было установлено, что и у детей допубертатного возраста плохой гликемический контроль не исключает развития микрососудистых осложнений [4]. Не только эпизоды тяжелой гипогликемии, но и длительная гипергликемия ухудшают интеллектуальное и когнитивное развитие ребенка [5]. Согласно рекомендациям ISPAD, дети и подростки с СД1 должны стремиться к уровню гликированного гемоглобина А1с (HbA1с) <7,5% [6]. Однако, учитывая повышенную опасность нежелательных последствий гипогликемии для младших детей, ADA для детей 5-10 лет определяет целевой уровень HbA1с<8% [7], во избежание серьезных гипогликемий. Принятый в нашей стране консенсус разработан с учетом рекомендаций обеих головных организаций [8]. Анализ эффективности различных препаратов инсулина в педиатрических исследованиях должен проводиться с учетом дифференцированных по возрасту подходов к оценке гликемического контроля с минимальным риском гипогликемий. Сахарный диабет у детей характеризуется наиболее тяжелым течением, особенно в подростковом возрасте [9], когда достижение целевых уровней A1c проблематично. Это требует применения у данной категории пациентов наиболее совершенных методов терапии. Человеческие генно-инженерные инсулины, и особенно их аналоги, стали «золотым стандартом» заместительной инсулинотерапии. В настоящее время более 90% детей и подростков в РФ используют ультракороткие и базальные аналоги инсулина. Введение интенсифицированной схемы инсулинотерапии с использованием инсулиновых аналогов, включая непрерывную инфузию инсулиновыми помпами, позволяет в максимальной степени имитировать физиологическую секрецию инсулина и достигать значимого улучшения углеводного обмена [10-12]. Ультракороткие инсулиновые аналоги во всех возрастных группах педиатрических пациентов нашли широкое применение и в базисно-болюсной терапии, и при подкожном введении в режиме множественных инъекций с помощью инсулиновой помпы [13].

Апидра (инсулин глулизин) - новый аналог инсулина короткого действия, получен путем замены аспарагина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту, что обеспечивает стабильность препарата в растворе (в виде димеров и мономеров) без добавления цинка [14]. Ионы цинка требуются для удержания молекул инсулина в виде гексамеров (с двумя атомами цинка, расположенными в центре гексамера). В отличие от других инсулинов, существующих в растворе в виде гексамеров, которые сначала должны диссоциировать на димеры и мономеры для их всасывания в кровоток, Апидра не содержит гексамеры, что определяет ее более быстрое всасывание и быстрое начало действия.

Дизайн: многоцентровое, местное, нерандомизированное, открытое проспективное исследование IV фазы.

Первичная цель. Оценка доли детей и подростков с СД1, достигших целевого уровня HbA1с<8% (пациенты 6-12 лет) и <7,5% (пациенты 13-17 лет), согласно рекомендациям ADA, через 6 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин.

Вторичные цели. Оценка динамики уровня HbA1с через 3, 6, 9 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин; оценка динамики средних суточных доз инсулина глулизин и инсулина гларгин через 3, 6, 9 и 12 мес терапии; оценка числа гипогликемических реакций на 1 пациента в месяц в течение всего исследования; сравнение суммарной безопасности - встречаемость нежелательных явлений (включая серьезную гипогликемию и пониженную чувствительность в месте инъекции).

Всего в исследование были включены 90 пациентов, из них 89 завершили исследование в соответствии с протоколом. Один пациент (возрастная группа 6-12 лет) досрочно выбыл из исследования (на 13-м визите) по причине отзыва информированного согласия.

Критерии включения:

1. Дети и подростки мужского и женского пола с СД1;

2. Длительность СД1 >1 года;

3. 8% ≤HbA1с ≤10%;

4. Возраст от 6 до 17 лет включительно;

5. Базис-болюсная терапия инсулином гларгин в комбинации с любым инсулином короткого или ультракороткого действия, за исключением инсулина глулизин не менее 3 мес перед включением;

6. Возможность и желание проводить регулярный самоконтроль гликемии;

7. Подписание информированного согласия до включения в исследование.

Исследуемые препараты. Инсулин глулизин: Апидра (100 ЕД/мл) в картридже по 3 мл для шприц-ручки ОптиКлик; инсулин гларгин: Лантус (100 МЕ/мл) в картридже по 3 мл для шприц-ручки СолоСтар.

Длительность лечения: 1-2 нед скрининга с последующей 52-недельной терапией.

Статистическая обработка проводилась с использованием методов описательной статистики. Для количественных переменных с нормальным распределением использовались показатели максимальное, минимальное, среднее значение, стандартное отклонение. Для количественных переменных с ненормальным распределением дополнительно использовали показатели медианы, первой и третей квартили. Для описания количественных и качественных переменных с небольшим их количеством использовались отношение частот и процент для каждой возможной переменной. Достоверными считали различия при р≤0,05.

Критерии оценки эффективности. Основным критерием первичной эффективности являлся процент пациентов с показателями HbA1с<8% для пациентов 6-12 лет и <7,5% для пациентов 13-17 лет, у которых в течение

12 мес терапии не было документально зарегистрировано симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови ≤3,1 ммоль/л, посчитанной в популяции «все включенные пациенты».

Из 90 были 44 (48,9%) девочки и 46 (51,1%) мальчиков. Средний возраст составил 12,5 года. В 1-ю и 2-ю группы (6-12 и 13-17 лет соответственно) вошли по 45 (50%) больных. В общей группе масса тела в среднем составляла 48,88±16,59 кг, медиана массы тела - 49,05 кг; средний индекс массы тела (ИМТ) - 19,5±3,2 кг/м², медиана ИМТ - 19,8 кг/м². Cредний рост пациентов составил 155,77±17,61 см, медиана роста - 156 см. Cреднее значение ИМТ составило 19,54±3,19 кг/м², медиана ИМТ - 19,8 кг/м².

Титрование дозы. Инсулин гларгин вводился 1 раз в сутки; доза подбиралась индивидуально в соответствии с рекомендациями лечения детей и подростков. Инсулин глулизин вводился перед едой (0-15 мин) или в течение 20 мин после начала еды. Начальная доза подбиралась индивидуально с учетом количества углеводов в диете. Дозу титровали в соответствии с алгоритмом для достижения следующих уровней глюкозы плазмы: до еды - 5-10 ммоль/л для детей 6-12 лет; 5-7,3 ммоль/л (для детей 13-17 лет); перед сном или ночью: 5,6-10 ммоль/л для детей 6-12 лет; 5-8,4 ммоль/л для детей 13-17 лет.

Анализ первичной эффективности проведен в группах пациентов (6-12 и 13-17 лет), достигших целевых значений HbA1с, соответствующих возрасту, через 6 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин.

В возрастной группе 6-12 лет доля детей и подростков с СД1, достигших целевого уровня HbA1с<8% через

6 мес после начала терапии инсулином глулизин составила 22 (48,9%) пациента. На 18-м визите (через 12 мес терапии) число пациентов с уровнем HbA1с<8% практически не изменилось и составило 23 (51,1%) пациента. Однако лишь у 14 (31,1%) пациентов в течение 12 мес (52 нед) лечения документально не было зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови ≤3,1 ммоль/л.

В возрастной группе 13-17 лет доля подростков с СД1, достигших целевого уровня HbA1с<7,5% через 6 мес после начала терапии инсулином глулизин, составляла 10 (22,2%) пациентов. Через 12 мес терапии число пациентов, достигших целевого уровня HbA1с<7,5%, увеличилось и составило 14 (31,1%) пациентов. Лишь у 6 (13,3%) пациентов в течение 12 мес лечения документально не было зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови ≤3,1 ммоль/л.

То обстоятельство, что первичная эффективность выше у пациентов 1-й группы, связано, очевидно, с более тяжелым течением сахарного диабета у подростков вследствие физиологических и психологических проблем этого возрастного периода.

Динамика уровня HbA1с на фоне проводимой инсулинотерапии исследовалась в каждой возрастной группе через 3, 6, 9 и 12 мес терапии. Полученные результаты представлены на рис. 1.

В возрастной группе 6-12 лет уровень HbA1с составлял 8,75±0,6% в начале лечения. По окончании лечения было отмечено статистически значимое (p=0,046658) его снижение на 0,7% - до 8,05±1,06%.

В возрастной группе 13-17 лет уровень HbA1с составлял в начале лечения 8,77±0,58%, по окончании лечения наблюдалось его снижение на 0,81% - до 7,96±1,12% (различие статистически значимо p=0,017533).

Анализ еженедельного профиля гликемии, включающего измерение гликемии натощак, перед и через 2 ч после основного приема пищи, проводился в двух возрастных группах при каждом визите. Полученные данные иллюстрируют рис. 2

Из представленных данных видно, что у детей 1-й возрастной группы наилучшие показатели гликемии отмечались после основных приемов пищи. Более высокие показатели чаще наблюдались перед основными приемами пищи, что ассоциировано, вероятно, с дополнительными приемами пищи у данной возрастной категории. Уровень гликемии натощак занимал промежуточное положение, что отражает, по-видимому, более осторожную титрацию дозы базального инсулина родителями из-за страха ночных гипогликемий. У подростков (2-я группа) наилучшие значения получены для уровня гликемии натощак; пре- и постпрандиальные гликемии примерно соответствовали друг другу. Все три показателя имели тенденцию к снижению по мере увеличения количества визитов.

Сравнение динамики гликемии в двух возрастных группах показало, что гликемия натощак у подростков была ниже, чем в младшей возрастной группе, причем это различие на протяжении исследования возрастало (рис. 4).

Все больше эпидемиологических данных указывают на то, что повышение уровня глюкозы в постпрандиальный период увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных с нарушением толерантности к глюкозе [15]. Таким образом, возможность поддержания уровня постпрандиальной гликемии в пределах целевых значений (особенно у подростков), при использовании инсулина глулизин является важным преимуществом по сравнению с простым человеческим инсулином.

Масса тела пациентов обеих возрастных групп составила на 1-м визите 48,88±16,59 кг, медиана - 49,05 кг. На последнем 18-м визите масса тела в среднем увеличилась до 52,43±15,97 кг, медиана - 53 кг (p>0,05).

Дозы инсулина. Средняя начальная доза инсулина гларгин у всех пациентов, включенных в исследование, составила 16,96±8,19 МЕ, медиана - 15,5 МЕ. К окончанию терапии средняя доза инсулина гларгин увеличилась до 18,43 МЕ (p>0,05). Средние начальные дозы болюсного инсулина глулизин составили: перед завтраком - 7,97±3,45 МЕ, перед обедом - 8,0±3,51 МЕ, перед ужином - 7,83±3,53 МЕ. К окончанию терапии средние дозы инсулина глулизин составили: перед завтраком - 8,56 МЕ, перед обедом - 8,74 МЕ, перед ужином - 8,58 МЕ. Различия также не достигали статистической значимости. При пересчете на массу тела средняя доза инсулина гларгин на 2-м визите была 0,349 МЕ/кг, а на 18-м - 0,388 МЕ/кг. Среднесуточная доза инсулина глулизин на 2-м визите составляла 0,5 МЕ/кг, а на 18-м - 0,559 МЕ/кг. Среднесуточая доза инсулина на 2-м визите составляла 0,85 МЕ/кг, а на 18-м - 0,94 МЕ/кг. Статистический анализ не выявил значимого увеличения дозы инсулина на 1 кг массы тела.

Время введения инсулина. Глулизин: медиана времени введения перед завтраком - 8 ч, перед обедом - 14 ч, перед ужином - 19 ч. Гларгин: среднее время введения - 22:00 ч, медиана времени - 21 ч 37 мин.

Нежелательные явления (НЯ). Наиболее часто встречающимися НЯ во время исследования были гриппоподобная симптоматика - 83 (45,6%), головная боль - 16 (8,8%), острый ринит - 10 (5,5%), острый фарингит и рвота - в 5 (2,7%) случаях, очевидно, не связанные с назначением нового вида инсулина.

Серьезные нежелательные явления. Всего зарегистрировано 5 (2,7%) случаев серьезных НЯ. Из них 2 случая являлись эпизодами серьезной гипогликемии. По одному случаю зарегистрированы диабетический кетоацидоз и полинейропатия. Также в одном случае зафиксирован эпилептический приступ.

Количество эпизодов симптоматической гипогликемии. Всего зарегистрировано 1866 случаев гипогликемии. Среди них 1694 (90,8%) случая относятся к эпизодам дневной гипогликемии, 172 (9,2%) - к ночной. Превалирующее количество эпизодов гипогликемии относится к симптоматической гипогликемии - 1844 (98,8%) случая. Бессимптомная гипогликемия зарегистрирована в 22 (1,2%) случаях. Среди всех эпизодов гипогликемии отмечено 53 (0,35%) случая тяжелой гипогликемии (уровень глюкозы плазмы крови ≤2 ммоль/л). У 13 пациентов не было зарегистрировано ни одного случая гипогликемии за весь период наблюдения. По одному эпизоду гипогликемии наблюдалось у 8 (8,9%) пациентов, от 2 до 10 эпизодов - у 29 (32,2%), от 11 до 100 - у 37 (40,7%), более 100 - у 3 (3,3%). За весь период лечения в среднем зарегистрировано 20,73 случая эпизода гипогликемии на 1 пациента.

Госпитализация потребовалась в 5 (0,27%) случаях эпизодов гипогликемии. Всего было зафиксировано 4 серьезных эпизода гипогликемии. Во всех этих случаях потребовалась госпитализация пациента. Причинами серьезной гипогликемии, по мнению врачей, в 3 из 4 случаев была чрезмерная физическая активность. В одном случае возможная причина не указана.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало значимое снижение уровня HbA1с при переводе пациентов с простого человеческого инсулина на инсулин глулизин; при этом 51% детей 1-й группы и 22% 2-й группы достигли целевого уровня HbA1с, который у подростков на 0,5% ниже, чем у допубертатных детей. Из них 31 и 13% соответственно не имели эпизодов гипогликемии на протяжении исследования (с уровнем гликемии <3,1 ммоль/л).

Поддержание углеводного обмена в рамках компенсации является одним из важнейших факторов профилактики поздних сосудистых осложнений, нормальных темпов физического и интеллектуального развития детей и подростков. При этом важно учитывать не только качество длительного контроля гликемии, маркером которого является уровень НbА1с, но и такой показатель, как уровень постпрандиальной гликемии, который в максимальной степени поддается коррекции при применении быстродействующих аналогов инсулина. Показано, что постоянно существующая гипергликемия после еды вносит ощутимый вклад в развитие различных микрососудистых осложнений. В нашем исследовании [16, 17] удалось достичь приемлемого уровня постпрандиальной гликемии, особенно у подростков. При этом частота гипогликемий не превышала таковой, полученной в других исследованиях и составила 20,73 случая на 1 пациента в течение 12 мес терапии. В целом проведенное исследование продемонстрировало более высокую эффективность и безопасность нового быстродействующего аналога инсулина - глулизина (Апидра) в сочетании с инсулином гларгин (Лантус) у детей и подростков, ранее не достигших приемлемого гликемического контроля, чем простого человеческого инсулина.

Наши данные совпадают с результатами других исследований. Обзор [18] посвящен последним рандомизированным, контролируемым сравнительным исследованиям эффективности прандиальных инсулинов в базисно-болюсном режиме у взрослых, детей и подростков. Анализ проведен по 28 работам, в 25 из которых короткодействующий аналог сравнивался с простым человеческим инсулином, в 3 исследованиях проведено сравнение между короткодействующими аналогами. Сделан вывод, что короткодействующие аналоги в соответствующих дозах, назначаемые в базисно-болюсном режиме, обеспечивают сходное или существенно большее влияние на показатели углеводного обмена, чем простой человеческий инсулин, и одновременно снижают частоту дневных и ночных гипогликемий.

Результаты исследований фармакокинетики и фармакодинамики свидетельствуют о том, что все три имеющиеся на рынке аналога инсулина ультракороткого действия - лизпро, аспарт и глулизин характеризуются как более быстрым началом, так и более короткой продолжительностью действия, чем простой человеческий инсулин [19-21]. В международном многоцентровом рандомизированном 26-недельном исследовании [16] сравнивали эффективность и безопасность инсулинов глулизин и лизпро у пациентов с СД1 и СД2. Скорректированное среднее изменение уровня HbA1с в конечной точке по сравнению с исходным составило –0,14% для обоих инсулинов, разница между аналогами отсутствовала. В другом экспериментальном исследовании с участием пациентов СД2 не было обнаружено более низкого уровня глюкозы в течение 1-го часа после приема пищи при использовании инсулина глулизин, чем при введении инсулина аспарт. Тем не менее недавно полученные в условиях клемп-теста данные указывают на возможное наличие некоторой разницы между этими тремя аналогами: у инсулина глулизин отмечены более выраженный ранний метаболический эффект и более быстрое начало действия по сравнению с другими ультракороткими аналогами [22]. Однако клиническое значение полученных различий пока не доказано.

Одно из наиболее значимых исследований эффективности и безопасности инсулина Апидра в детской популяции, в котором принимали участие 65 центров из разных стран всего мира, включая РФ, было проведено у 572 детей и подростков в возрасте 4-17 лет; в качестве базального инсулина использовался инсулин гларгин или инсулин НПХ. В этом 26-недельном, многоцентровом, открытом, централизованно рандомизированном исследовании в параллельных группах было показано, что по динамике уровня HbA1с глузин столь же эффективен, что и лизпро. Оба препарата одинаково хорошо переносились [17]. Ряд других исследований показал, что глулизин «не хуже» лизпро в отношении динамики HbA1с.

Неожиданными явились данные, полученные при изучении (в условиях клемп-метода) фармакокинетических/фармакодинамических характеристик аналогов, когда общая доза инсулина в группе глулизина была значительно ниже, чем в группе лизпро [23]. Подобные данные были получены и в исследовании A. Philotheou и соавт. [17], которые предположили, что более низкая потребность в инсулине при использовании глулизина может быть отражением низкого уровня гликемии натощак, которого удалось добиться в конечной точке исследования. В нашем исследовании не было обнаружено ни значимого изменения потребности в инсулине после перехода на терапию глулизином, несмотря на снижение уровня HbA1с, ни значимого увеличения массы тела, которое может сопутствовать, особенно у подростков, улучшению компенсации углеводного обмена. То же касается отсутствия каких-либо НЯ или увеличения частоты гипогликемий в сравнении с другими исследованиями.

Таким образом, проведенное исследование еще раз подтверждает эффективность и безопасность применения инсулина глулизин при СД1 в педиатрической практике.

Авторы выражают благодарность компании «Санофи» (Франция) за спонсорскую помощь в проведении клинического исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - В.А. Петеркова

Сбор и обработка материала - Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова, Е.Е. Петряйкина, Е.Б. Башнина, О.А. Малиевский, Т.Е. Таранушенко, О.И. Вотякова, Т.В. Коваленко, М.А. Коваренко

Статистическая обработка данных - Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова

Написание текста - В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова

Редактирование - В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова