Повышенная маммографическая плотность молочных желез (МПМЖ) относится к числу ведущих и доступных оценке параметров, указывающих на значительное, доходящее до 4—6-кратного [1], увеличение риска развития рака этого органа (РМЖ). Факторы, ассоциированные с повышением МПМЖ, могут быть подразделены на негормональные и гормональные [1, 2]. Среди гормональных наиболее часто изучалась значимость уровня стероидных гормонов, однако указаний на заметную роль гиперэстрогенемии или гиперандрогенемии получено не было. Показатели жирового (за исключением антропометрических критериев) и углеводного обмена исследовались в данном отношении значительно реже [2, 3]. Это позволяет считать недостаточно изученным вопрос о связях проявлений метаболического синдрома, инсулинорезистентности и сниженной толерантности к глюкозе (которые, прежде всего в постменопаузе, относятся к числу факторов риска РМЖ [4, 5]) с МПМЖ. Анализ этих связей и явился задачей настоящей работы.

Обследована 51 находящаяся в постменопаузе женщина (средний возраст 56,4±0,6 года) без онкологических заболеваний. Все пробанды подвергались маммографическому обследованию в ходе плановой диспансеризации и ранее у эндокринолога не лечились. Маммография выполнялась на аппаратах сходного типа, оценка маммограмм производилась в латерально-медиальной проекции, оптимальной для просмотра всех отделов железы. Суждение о плотности молочных желез основывалось на визуальной оценке маммограмм двумя независимыми экспертами с помощью метода N. Boyd и соавт. [6].

У всех обследуемых за несколько дней до или через небольшое время после маммографии после 10—12-часового ночного голодания регистрировали индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и бедер, соотношение этих окружностей и проводили пероральный глюкозотолерантный тест (40 г глюкозы/м²). В сыворотке определяли уровень глюкозы (точки 0, 60 и 120 мин), общего холестерина, ХС ЛПВП, триглицеридов (энзимоколориметрическим методом, наборы фирмы «Вектор-Бест», Россия) и суммарных липопротеинов; рассчитывали коэффициенты глюкозы 60/0 и 120/0. Уровень инсулина определяли иммуноферментным методом (наборы Monobind, Inc., США) в сыворотке на 0-й и 120-й минуте теста, после чего рассчитывали коэффициенты Инс 120/0 и HOMA ([гликемия, 0 мин χ инсулинемия, 0 мин]/22,5) для оценки степени инсулинорезистентности. Нарушения толерантности к глюкозе и признаки метаболического синдрома (минимум три позитивных маркера) выявлялись на основе критериев ВОЗ, Международной федерации по изучению диабета (IDF) и отечественных рекомендаций [7]. У всех обследуемых собирали сведения, позволявшие рассчитать так называемый предсказательный диабетический индекс, FINDRISK [8], с учетом роли семейного фактора.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ SigmaPlot for Windows и Statistica 7.0. Сравнение показателей в отдельных группах (M±m) осуществлялось на основе t-критерия Стьюдента. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05. Корреляции между МПМЖ и другими параметрами оценивали ранговым методом Спирмена. Регрессионный анализ (в целях уточнения роли ИМТ в связи двух независимых переменных с МПМЖ) проводили в системе Statistica 7.0.

У 35 женщин не было нарушений углеводного обмена, а у 16 они колебались от нарушенной толерантности к углеводам до явного сахарного диабета. Признаки метаболического синдрома были обнаружены у 17 (9 из них — с нарушениями углеводного обмена) женщин. Диабетический балльный индекс (ДБИ) в группе в целом был равен 8,39±0,46, у женщин с нарушением толерантности к глюкозе/сахарным диабетом — 10,12±0,70, а у женщин без таких нарушений — 7,60±0,54 (p=0,01); частота ДБИ ≥12 баллов (свидетельствующем об умеренно повышенном риске развития сахарного диабета [8]) составляла 23,5, 43,8 и 14,3% соответственно. В группах метаболический синдром (+) и метаболический синдром (–) средние значения ДБИ равнялись 10,77±0,57 и 7,21±0,52 (p<0,01), а частота случаев с ДБИ ≥12 баллов — 47,1 и 14,7% соответственно.

У женщин с нарушениями углеводного обмена МПМЖ не отличалась от таковой у женщин без таких нарушений. В то же время в группе метаболический синдром (+) отмечалась тенденция к снижению МПМЖ по сравнению с группой метаболический синдром (–) (p=0,16) (табл. 1).

При анализе ранговых корреляций МПМЖ с антропометрическими параметрами и показателями углеводного и липидного обмена выяснилось: а) эти корреляции (за исключением «отношения» с гликемией 0 и 60 мин и холестеринемией) имели обратно пропорциональную направленность; б) обратная связь МПМЖ с ИМТ и соотношением окружностей талии и бедер у женщин без нарушений углеводного обмена или метаболического синдрома нередко была выражена в большей степени, чем при наличии таких нарушений; в) наличие последних практически не влияло на выраженность негативной связи МПМЖ с инсулинемией и индексом инсулинорезистентности (табл. 2).

В исследованиях, проведенных ранее на различных популяциях [1, 10], отмечалось, что при избыточной массе тела МПМЖ, как правило, более низка. Это явилось одним из оснований для оценки выявленных взаимоотношений с учетом ИМТ.

При этом использовали два подхода: а) рассчитывали те же коэффициенты корреляции в группах с ИМТ выше и ниже медианы; б) проводили множественный регрессионный анализ, принимая в качестве зависимой переменной МПМЖ, а в качестве независимых переменных (ДБИ, инсулинемию, HOMA), с одной стороны, и ИМТ, с другой. При первом подходе у женщин с нарушениями углеводного обмена или метаболическим синдромом и ИМТ, большем медианы, отмечалось усиление выраженности негативной корреляции исследованных показателей с МПМЖ. Напротив, в отсутствие метаболических нарушений при ИМТ больше медианы эти корреляции ослабевали. В частности, применительно к связи между МПМЖ и индексом HOMA были получены следующие значения ранговых корреляций: в группе с нарушенной толерантностью к глюкозе –0,55, в группе с метаболическим синдромом –0,47, в группе без нарушений углеводного обмена 0,26 и в группе без метаболического синдрома 0,13; соответствующие значения в аналогичных группах без учета ИМТ составляли –0,43; –0,21; –0,27 и –0,34 (см. табл. 2).

Основные результаты регрессионного анализа отражены в табл. 3.

Следует еще раз напомнить, что избыток массы тела, нарушенная толерантность к глюкозе (вплоть до явного сахарного диабета), признаки инсулинорезистентности и метаболический синдром сочетаются с факторами риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе [4, 5, 12]. К ним же, причем с большей значимостью, относят повышение МПМЖ [1, 2]. В то же время повышение массы тела в постменопаузе сопряжено со снижением величины МПМЖ [10]. Это позволяло предположить, что механизмы реализации повышенной МПМЖ, с одной стороны, и нарушений, ассоциированных с диабетом, центральным ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, с другой, — различны [2, 10]. Поскольку такой вывод имеет далеко идущие последствия, в том числе прикладного характера, анализ особенностей МПМЖ у женщин с перечисленными состояниями представляет несомненную важность.

До начала настоящего исследования было известно лишь считанное число работ, посвященных анализу МПМЖ у больных сахарным диабетом. В одной из них никакой связи с МПМЖ найдено не было [3], а в другой было установлено снижение МПМЖ у больных репродуктивного возраста и отсутствие каких-либо изменений этого показателя у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом [13]. В единственном исследовании, посвященном роли метаболического синдрома и выполненном на представительницах индейских племен Северной Америки, авторы [9] ограничились обследованием женщин в возрасте 42—52 лет с сохраненным менструальным циклом и установили умеренную обратную связь (p=0,12) проявлений синдрома с величиной МПМЖ. Данное наблюдение, естественно, не исчерпывает проблемы, в частности, в силу того, что один из параметров, оказывающих влияние на МПМЖ — избыточная масса тела, ведет себя как фактор риска РМЖ в репродуктивном и постменопаузальном периоде противоположным образом [4, 14].

Наше исследование выявило ряд ранее неизвестных закономерностей. Так, установлено, что при наличии признаков метаболического синдрома тенденция к снижению МПМЖ обнаруживается и в менопаузе (см. табл. 1); следовательно, в этом отношении не имеется различий с данными [9], выявленными в репродуктивном возрасте. У женщин с нарушениями углеводного обмена и признаками метаболического синдрома величина диабетического балльного индекса негативно связана с МПМЖ в большей, а ИМТ и соотношение окружностей талии и бедер — в меньшей степени, чем при отсутствии таких нарушений (см. табл. 2). В свою очередь ИМТ (предположительно, за счет содержания жира в теле) оказался той переменной, которая модифицирует взаимосвязь МПМЖ с исследованными параметрами в зависимости от наличия или отсутствия сниженной толерантности к глюкозе/проявлений метаболического синдрома (см. табл. 3).

В совокупности, это, во-первых, подтверждает мнение [2, 10] о том, что гормонально-метаболические факторы, приводящие к повышению МПМЖ и риска рака молочной железы в менопаузе, далеко не всегда тождественны, во-вторых, позволяет предположить, что эффекты антидиабетического бигуанида метформина (которому присущи противоопухолевые свойства [15, 16]) должны оцениваться с позиций его влияния не только на суммарную МПМЖ, но и раздельно на динамику изменений в плотных и неплотных областях молочных желез, представленных соответственно железистой/фиброзной и жировой тканью.

1. У женщин в постменопаузе с метаболическим синдром выявлена тенденция к снижению маммографической плотности молочных желез (МПМЖ).

2. При сниженной толерантности к глюкозе/метаболическом синдроме величина диабетического балльного индекса (ДБИ) негативно связана с МПМЖ в большей, индекс массы тела (ИМТ) и соотношение окружностей талии и бедер — в меньшей степени, чем при отсутствии таких нарушений.

3. Величина ИМТ — важная переменная, степень модифицирующего влияния которой на связь МПМЖ с такими параметрами, как ДБИ, тощаковая и реактивная инсулинемия и индекс HOMA, зависит от наличия или отсутствия признаков сниженной толерантности к глюкозе и метаболического синдрома.