Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов коры надпочечников, приводящий к нарушению продукции кортизола. В 90—95% случаев заболевание обусловлено мутациями гена СYP 21, кодирующего 21-гидроксилазу. В зависимости от степени потери активности 21-гидроксилазы выделяют три основные формы заболевания: сольтеряющую, простую вирильную и неклассическую [1—4].

В детском возрасте большинство пациентов с классическими формами ВДКН регулярно наблюдаются у детских эндокринологов, что связано со сложностью терапии в первые годы жизни и необходимостью постоянного контроля гормонального профиля, отслеживания темпов роста и полового развития. Однако после достижения конечного роста и завершения гормональной перестройки данная группа пациентов нередко перестает наблюдаться специалистами. Мы описываем клинический случай сольтеряющей формы ВДКН, который показывает необходимость динамического наблюдения за взрослыми пациентами с данным заболеванием.

Пациентка А., 23 лет, поступила с жалобами на эпизоды резкой слабости, тошноты на фоне психоэмоциональной нагрузки, отсутствие менструаций в течение 2 лет. Сольтеряющая форма ВДКН диагностирована на первом году жизни, когда при осмотре было выявлено нарушение строения наружных половых органов; в последующем обращали на себя внимание недостаточная масса тела, частые срыгивания, жидкий стул. По месту жительства была начата терапия глюкокортикоидами (преднизолон 10 мг/сут) и минералокортикоидами (докса 10—15 мг/сут, затем кортинефф 0,05 мг/сут), которую пациентка получала до 20 лет. В 3,5 года проведена феминизирующая пластика наружных половых органов. Менструации с 12 лет, первые 2 года регулярные, затем олигоменорея. Гинекологом назначены пероральные контрацептивы (Регулон), восстановившие регулярный менструальный цикл. Однако 3 года назад пациентка самостоятельно отменила прием препарата, после чего развилась аменорея.

В 20 лет по месту жительства с целью улучшения компенсации была проведена попытка перевода на кортеф (20 мг утром, 10 мг вечером) и кортинефф (0,05 мг утром). На этом фоне стали появляться эпизоды тошноты, рвоты, резкой слабости, которые купировались приемом большого (до 5 л) количества соленой воды или внутримышечным введением гидрокортизона.

Объективно при поступлении: рост 150 см, масса тела 72 кг, индекс массы тела (ИМТ) 32 кг/м². Телосложение гиперстеническое. Избыточное оволосение в области бедер, лица, средней линии живота. Суммарное гирсутное число — 12 баллов. Кожные покровы обычной окраски, гиперпигментация в области суставов рук. Перкуссия и аускультация сердца — без особенностей. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст., ЧСС — 72 уд/мин.

В отделении получены следующие результаты лабораторных исследований: уровень 17-ОН-прогестерона — 295 нмоль/л (норма 0,3—2,4), тестостерона — 40,7 нмоль/л (0,1—2,7), активность ренина плазмы — 11,2 нг/мл/ч (0,5—6,5). Электролиты крови в пределах нормы. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) выявлены признаки двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников. В связи с длительной аменореей, связанной с декомпенсацией ВДКН, проведено УЗИ малого таза: матка размером 5,6×3,4×2,8 см, объем яичников: правый — 3,7 мл, левый — 2,9 мл без дополнительных образований. При исследовании гена СYP 21 выявлена гомозиготная мутация I2spl в определяемых позициях, характерная для сольтеряющей формы ВДКН. Гинекологом обнаружено резкое сужение входа во влагалище; рекомендована интроитопластика. Денситометрия не выявила снижения костной плотности в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Показатели остеокальцина и С-концевого телопептида в пределах нормы, однако найдено снижение уровня 25-ОН витамина D до 9,9 нг/мл (норма 15,0—80,0).

В связи с декомпенсацией заболевания изменена схема заместительной терапии: с целью быстрой нормализации уровня 17-ОН-прогестерона назначен преднизолон в начальной дозе 12,5 мг (1 таблетка после завтрака, 1,5 таблетки в 23 ч). Приступы слабости и тошноты прекратились. При повторном исследовании по месту жительства через 1 мес: уровень тестостерона — 0,1 нмоль/л (0,1—2,7), 17-ОН-прогестерона — 1,2 нг/мл (целевые значения до 10). Доза преднизолона была снижена до 7,5 мг в сутки (¹/₂ таблетки утром, 1 таблетка в 23 ч). На этом фоне у пациентки восстановился менструальный цикл. В связи с изменениями показателей костного метаболизма к терапии добавлены препараты витамина D (Этальфа) в дозе 0,5 мкг в сутки. В дальнейшем по месту жительства была успешно проведена интроитопластика.

Лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и (в случае сольтеряющей формы) минералокортикоидами. Целью лечения является нормализация повышенного уровня предшественников андрогенов [5]. Для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии наиболее часто используются три показателя: уровень 17-ОН-прогестерона, тестостерона и андростендиона. Полное подавление уровня 17-ОН-прогестерона считают нецелесообразным, так как при этом возникают побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Поэтому целевое значение 17-ОН-прогестерона установлено на уровне 9—30 ммоль/л (300—1000 нг/дл), но содержание андростендиона и тестостерона должно находиться в пределах нормы, соответствующей полу и возрасту. В отдельных случаях (восстановление фертильности, лечение образований из остаточной надпочечниковой ткани в яичках, беременность, профилактика и лечение остеопороза в пострепродуктивном периоде) целевые значения указанных показателей следует подбирать индивидуально [6, 7].

При необходимости минералокортикоидной терапии (в случае сольтеряющей формы заболевания) обычно используют флудрокортизон в дозе, поддерживающей уровень активности ренина плазмы на верхней границе нормы или слегка выше (до 2 раз). Для взрослых больных среднетерапевтическая доза препарата составляет 50—150 мкг/сут в один—два приема. Следует помнить, что с возрастом снижается выраженность сольтеряющих эпизодов и возникает тенденция к повышению артериального давления, что требует постепенного снижения дозы минералокортикоидов и систематического контроля артериального давления [8].

При подборе глюкокортикоидной терапии, как и в детском возрасте, трехкратный прием препарата короткого действия (гидрокортизона) является наиболее физиологичным, так как позволяет лучше имитировать суточный ритм секреции кортизола. Однако в постпубертатном периоде столь частый прием препаратов нередко не соблюдается в силу как социальных факторов, так и низкой комплаентности пациентов. Все это приводит к декомпенсации заболевания. Попытки использования двукратного приема кортефа (как у нашей пациентки) не приводят к успеху, поскольку продолжительность действия препарата недостаточна для поддержания адекватного уровня кортизола в течение суток. Поэтому, с точки зрения комплаентности, после закрытия зон роста обоснован перевод пациентов на препараты глюкокортикоидов средней и длительной продолжительности действия [9]. В качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с ВДКН 36% эндокринологов в Европе используют гидрокортизон (средняя доза 13,75 мг/м²), 14% — преднизолон (4,75 мг/сут) и 33% — дексаметазон (0,5 мг/сут) [10]. Учитывая активный образ жизни пациентки, в данном случае был выбран двукратный режим приема преднизолона, что позволило добиться компенсации заболевания.

При выборе препарата не следует забывать о том, что чем больше продолжительность его действия, тем больше риск побочных эффектов. Учитывая необходимость пожизненной глюкокортикоидной терапии при ВДКН, длительная передозировка глюкокортикоидов может обусловить развитие ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений (сердечно-сосудистых нарушений и остеопороза), что существенно влияет на качество и продолжительность жизни больных. Применение длительно действующих препаратов (в частности, дексаметазона) не дает возможности точного подбора доз, который возможен для гидрокортизона. Следует также помнить, что у женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацептивы, в случае незапланированной беременности дексаметазон не инактивируется плацентарной 11β-гидроксисте-роиддегидрогеназой II типа, что может привести к негативному влиянию на плод [9].

Дискутируется также время назначения глюкокортикоидных препаратов при ВДКН [10]. В рассматриваемом случае мы применяли более высокие дозы преднизолона на ночь с целью подавления ночного выброса АКТГ и, соответственно, 17-ОН-прогестерона. Как известно, существует физиологический циркадный ритм секреции гормонов гипофиза и коры надпочечников: концентрация АКТГ, кортизола и всех его предшественников низкая ночью, начинает возрастать в 2.00 ч с пиком секреции в 8.00 ч, а затем в течение дня снижается [11]. Ни один из режимов глюкокортикоидной терапии не способен полностью имитировать нормальный ритм секреции кортизола, соответственно не существует консенсуса по наиболее эффективному режиму дозирования. По данным E. Charmandari и соавт. [12], наиболее физиологичен прием максимальной дозы препаратов утром, однако R. Rosenfield [13] показал, что для лучшего подавления секреции андрогенов лучше применять наибольшие дозы глюкокортикоидов перед сном для подавления ночного выброса АКТГ.

Доза минералокортикоидов в представленном случае не менялась, так как активность ренина плазмы не превышала удвоенной нормы. В настоящее время для оценки адекватности минералокортикоидной терапии некоторые врачи ориентируются на уровни электролитов. Однако активность ренина плазмы — более чувствительный показатель, который позволяет раньше скорректировать терапию. Недостаточность дозы минералокортикоидов может приводить к развитию сольтеряющих кризов, которые иногда неправильно расцениваются как дефицит глюкокортикоидов. Необоснованное повышение дозы последних ведет к развитию ятрогенного гиперкортицизма и ассоциированных с ним осложнений.

Обращает на себя внимание и тот факт, что у нашей пациентки выявлено снижение уровня витамина D. Длительная глюкокортикоидная терапия является известным фактором риска остеопороза. В молодом возрасте снижение костной плотности при ВДКН выявляется крайне редко, однако с возрастом частота встречаемости остеопении и остеопороза увеличивается, особенно у пациентов, длительно получающих супрафизиологические дозы глюкокортикоидов [14]. Поэтому ранняя профилактика остеопороза у пациентов с ВДКН представляется целесообразной.

Таким образом, представляя данный клинический случай, мы еще раз хотели обратить внимание на важность динамического наблюдения за взрослыми пациентами с ВДКН и подбора оптимальной схемы терапии в каждом конкретном случае (с учетом образа жизни пациента и риска поздних осложнений длительной глюкокортикоидной терапии).