Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — хромосомная болезнь, в основе которой лежит полная либо частичная Х-моносомия, представленная во всех клетках или в мозаичном варианте. К основным клиническим признакам СШТ относятся аномалии физического развития, низкорослость и половой инфантилизм [1—3].

Нарушение роста наблюдается в 95% случаев СШТ и проявляется сниженными массо-ростовыми показателями при рождении, низкими темпами роста и отсутствием ростового скачка в подростковом возрасте [4—6]. Средний конечный рост при СШТ варьирует в различных популяциях от 140 до 147 см [5, 7].

Низкий рост становится зачастую серьезной психологической проблемой и причиной социальной дезадаптации [8]. Разработка генно-инженерного метода получения рекомбинантного гормона роста (р-ГР) произвела настоящую революцию в лечении детей с различными вариантами низкорослости. Появилась возможность, в частности, увеличить скорость роста у детей с СШТ и тем самым значительно улучшить ростовой прогноз.

Оценить эффективность и безопасность двухлетнего лечения девочек с СШТ отечественным генно-инженерным препаратом гормона роста (соматотропина) Растан явилось целью данной работы.

Под наблюдением находились 29 девочек с подтвержденным путем кариотипирования диагнозом СШТ.

Хронологический возраст при постановке диагноза составлял 7,9±1,2 года (0÷13,1 года), на момент начала терапии — 9,8±1,6 года (5,0÷15,1 года). Костный возраст соответствовал 7,5±1,1 года (4÷11 лет).

Рост пациентов измеряли с использованием механического ростомера Харпендера (Harpender stadiometer, Holstan Ltd, Crymych, Dyfed, UK) с точностью до 0,1 см. Массу тела измеряли с помощью напольных электронных весов. Показатели роста оценивали в SDS.

SDS роста и скорости роста для детей с СШТ был рассчитан дважды: по перцентильным таблицам для здоровых детей [9] и для детей с СШТ [10]. Стадию полового развития определяли согласно классификации J. Tanner [11]. Степень дифференцирования костного скелета оценивали по нормам, разработанным W. Greulich, S. Pule [12].

Все обследованные пациентки в качестве стимулирующей рост терапии получали р-ГР Растан (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА») в виде лиофилизата 1,33 мг для приготовления раствора для подкожного введения. Штамм и технология получения соматотропина разработаны в Институте биоорганической химии РАН под руководством академика РАН А.И. Мирошникова. р-ГР назначали в дозе 0,05 мг/кг массы тела ежедневно подкожно вечером (20.00—22.00 ч). Длительность лечения составила 24 мес.

В качестве критериев оценки эффективности препарата использовали динамику роста, SDS роста, годовой скорости роста и SDS скорости роста в период терапии.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программ Statistica for Windows, версия 5.5 и Microsoft Excel (2002). Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение (min÷max). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Нарушение роста и физического развития было выявлено у всех пациенток с СШТ. Средний SDS роста по сравнению со здоровой популяцией составлял –3,0±1,1, а средний SDS роста, рассчитанный для больных с СШТ, составлял –0,99±0,8. Характеристика пациенток с СШТ представлена в табл. 1.

Средняя величина SDS роста родителей составляла 0,3±0,1 и не отличалась от таковой в здоровой популяции.

Среди сопутствующих заболеваний у 9 девочек был выявлен сколиоз, у 12 — патология сердечно-сосудистой системы, у 8 — патология почек. Однако степень тяжести указанных состояний вряд ли могла значимо влиять на рост.

Средний уровень глюкозы плазмы крови натощак составлял 4,5±0,6 ммоль/л, средний уровень гликированного гемоглобина HbA_1c — 5,4%, что не выходило за пределы нормы.

У 27 девочек зарегистрирована первая стадия пубертатного периода по Таннеру, у 2 больных — вторая. При оценке состояния и функции щитовидной железы у 2 девочек выявлен аутоиммунный тиреоидит со снижением тиреоидной функции, по поводу чего назначалась терапия левотироксином натрия, доза которого варьировала от 50 до 100 мкг и корректировалась в зависимости от концентрации ТТГ и свободного тироксина в сыворотке крови. До начала терапии р-ГР только одна девочка получала заместительную терапию микрофоллином (в дозе 1/8 таблетки в сутки). У другой девочки выявлено спонтанное половое развитие (стадия развития молочных желез B2 по Таннеру), в возрасте 12 лет через 6 мес лечения р-ГР. Результаты лечения р-ГР больных с СШТ представлены в табл. 2.

До начала лечения р-ГР рост девочек с СШТ увеличивался в среднем на 4,2±0,6 см/год. Средняя скорость роста в первый год лечения составила 8,7±0,6 см/год, на втором году лечения — 6,2±1,2 см/год. За 2 года терапии р-ГР девочки прибавили в росте в среднем 14,9 см.

Увеличение SDS роста было достоверным через 12 мес (р=0,002) и 24 мес (р=0,003) лечения р-ГР. Всего за 2 года рост девочек в среднем увеличился на 0,84 SD.

Показатели SDS скорости роста также достоверно увеличивались через 12 мес (р=0,001) и 24 мес (р=0,004) лечения р-ГР.

За 2 года терапии показатели гликемии не выходили за границы нормы, средний уровень HbA_1c у пациенток с СШТ через 2 года лечения р-ГР составил 5,8%.

Низкорослость является характерным признаком СШТ и формируется в результате сниженных темпов роста в детском и подростковом периоде [7]. Результаты многочисленных исследований [4, 6], проведенных во многих странах, свидетельствуют о том, что у девочек с СШТ, не получавших никакой стимулирующей рост терапии, конечный рост тела на 20 см ниже среднепопуляционного роста девочек.

В последние десятилетия доказано, что ведущую роль в патогенезе низкорослости при СШТ имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX, находящегося на Х-хромосоме [13], приводя к нарушению спонтанной секреции гормона роста (ГР), нечувствительности к ГР и нарушениям в системе ГР/инсулиноподобный фактор роста 1-го типа.

Отставание в росте обследуемых нами 29 девочек с СШТ было значительным. Однако при сравнении с популяцией девочек с СШТ оказалось, что отставание в росте у этих девочек немного больше, чем в среднем характерно для стандартов данного синдрома (SDS 0,99±0,37).

В настоящее время наиболее эффективным средством лечения низкорослости у больных с СШТ являются препараты р-ГР, назначаемые на длительный период. Во многих странах в рамках научных программ изучаются потенциальные возможности р-ГР (одного или в комбинации с половыми гормонами) для лечения больных с СШТ с целью ускорить рост в детстве и увеличить показатели конечного роста [14—16].

Терапия р-ГР в детском возрасте у девочек с СШТ не является заместительной, однако может оказывать положительное воздействие [17].

Общепринятым считается лечение пациенток с СШТ р-ГР в дозе 0,375 мг/кг/нед или 0,05 мг/кг/сут, что на 50% превышает стандартную дозу, используемую у детей с соматотропной недостаточностью.

Проведенное нами лечение девочек с СШТ р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут, несомненно, дало положительные результаты. Если до лечения девочки вырастали в среднем около 4 см в год, то во время терапии за 1-й год пациентки прибавили в росте в среднем 8,7 см (+0,5 SD), за второй год 6,0 см (+0,34 SD).

В других исследованиях, в которых изучалась зависимость ростового эффекта от дозы р-ГР, была подтверждена большая эффективность высоких доз. Есть сообщения о значительной прибавке роста (10,6 см) у 12 девочек с СШТ, получавших лечение р-ГР по схеме со ступенчатым повышением дозы. Такая схема подразумевала применение р-ГР в начальной дозе 0,7 ед/кг/нед с повышением до 1,4 ед/кг/нед, а затем — до 2,1 ед/кг/нед каждые 6 мес, что позволяло постоянно поддерживать скорость роста, в 2 раза превышавшую таковую до начала терапии. В то же время прибавка роста у 17 девочек с СШТ, получавших фиксированную стандартную дозу 0,9 ед/кг/нед, составила только 5,2 см.

По результатам одного из долгосрочных исследований (Dutch study), в котором р-ГР в дозах от 0,045, 0,067 и 0,089 мг/кг/сут вводили ежедневно в течение 7 лет, показано, что самые высокие дозы и наиболее длительное лечение приводило к увеличению конечного роста от 159,1, 161,8 и 167,2 см соответственно, а максимальные дозы р-ГР обеспечивали и наиболее выраженную прибавку роста (16 см против 12,5 см) [18].

Конечная прибавка роста, определяемая как разница между конечным ростом и прогнозируемым до начала терапии, после лечения дозами р-ГР (0,05 мг/кг/сут) варьировала у различных авторов от 3,1 до 21,4 см [15, 19—27]. При этом необходимо отметить, что важной характерной чертой всех указанных исследований стали значительные индивидуальные колебания достигнутого конечного роста. В нашем исследовании девочки в среднем прибавили в росте в среднем 14,7 см за 2 года терапии р-ГР, что соответствует 0,84 SD, однако конечного роста пока никто не достиг. В более ранних исследованиях, проведенных в ЭНЦ (Н.Н. Волеводз, 2005), конечный рост пациенток с СШТ, получавших лечение р-ГР, не достиг социально приемлемого уровня, а рост 3 пациенток, завершивших лечение, составил всего 139,1, 140,5 и 144,9 см [1]. Данное обстоятельство было связано с поздним назначением р-ГР (в среднем в 12 лет) и коротким периодом лечения (в среднем 12 мес), что не позволило им достичь социально приемлемого роста.

Аналогичные данные получены в Национальном кооперативном исследовании роста (NCGS). В нем указывается, что возрастной пик назначения р-ГР приходится на 10—12 лет. Таким образом, начатое с запозданием лечение не позволяет, к сожалению, в полной мере проявить р-ГР свое терапевтическое действие и помочь большинству этих детей достичь роста 150 см [17].

В настоящее время имеются результаты применения р-ГР у маленьких детей с СШТ. M. Davenport и соавт. [28] наблюдали 88 девочек с СШТ в возрасте от 9 мес до 4 лет, из которых 45 в течение 2 лет получали лечение р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут, а 43 находились в группе контроля и терапии не получали. Рост детей к началу лечения составлял –1,4 и –1,8 SDS соответственно. К концу 2-го года наблюдения показатели роста в группе лечения соответствовали –0,3 SDS (+1,1 SDS), а в группе контроля –2,2 SDS (–0,5 SDS). Следовательно, у девочек, не получавших лечение р-ГР, через 2 года ухудшились показатели роста, в то время как дефицит роста у девочек на фоне лечения уменьшился.

Таким образом, результаты многочисленных исследований [29, 30] и проведенного множественного регрессионного анализа показали, что важным прогностическим показателем эффективности лечения девочек с СШТ считается скорость роста в 1-й год терапии. Помимо этого, среди факторов, положительно влияющих на результаты терапии р-ГР, относят дозу и частоту инъекций, время индукции пубертатного периода и дозу используемых эстрогенов. Выявлена зависимость степени увеличения конечного роста от длительности лечения.

При оценке безопасности терапии р-ГР Растан нами не было отмечено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, которые привели бы к прекращению применения препарата, а также неожиданных, не характерных для соматотропина. В настоящее время во многих публикациях высказываются опасения, что лечение р-ГР может увеличить риск развития ряда свойственных СШТ осложнений, таких как нарушение толерантности к углеводам, костно-суставные изменения, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Данные исследования KIGS подтверждают, что при СШТ частота побочных эффектов выше, чем при идиопатическом дефиците ГР (148 на 1000 лет лечения по сравнению с 89/1000 лет лечения). При СШТ чаще выявляли сахарный диабет 1-го и 2-го типа, сколиоз и эпифизиолиз бедренной кости, а по частоте головных болей и внутричерепной гипертензии пациентки с СШТ уступали только больным с краниофарингиомой. Однако все эти осложнения сами по себе свойственны СШТ, и могут отчасти рассматриваться как сопутствующие заболевания.

1. Лечение девочек с СШТ генно-инженерным препаратом соматотропина Растан позволяет добиться повышения темпов роста. За 1-й год лечения прибавка в росте составила 8,7 см, за 2-й год — 6,0 см (средняя прибавка за 2 года лечения 14,7 см).

2. За исследуемый период времени использования препарата р-ГР Растан не зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, что свидетельствует о его безопасности в детском возрасте.