Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Волеводз Н.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Малиевский О.А.

Башкирский государственный медицинский университет, Уфа

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Опыт использования отечественного препарата Растан при лечении детей с синдромом Шерешевского-Тернера

Авторы:

Дедов И.И., Волеводз Н.Н., Малиевский О.А., Петеркова В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(3): 11‑15

Просмотров : 914

Загрузок: 9

Как цитировать:

Дедов И.И., Волеводз Н.Н., Малиевский О.А., Петеркова В.А. Опыт использования отечественного препарата Растан при лечении детей с синдромом Шерешевского-Тернера. Проблемы эндокринологии. 2010;56(3):11‑15.
Dedov II, Volevodz NN, Malievskiĭ OA, Peterkova VA. Experience with the use of domestic somatotropin Rastan for the treatment of children with Turner syndrome. Problemy Endokrinologii. 2010;56(3):11‑15. (In Russ.).

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) — хромосомная болезнь, в основе которой лежит полная либо частичная Х-моносомия, представленная во всех клетках или в мозаичном варианте. К основным клиническим признакам СШТ относятся аномалии физического развития, низкорослость и половой инфантилизм [1—3].

Нарушение роста наблюдается в 95% случаев СШТ и проявляется сниженными массо-ростовыми показателями при рождении, низкими темпами роста и отсутствием ростового скачка в подростковом возрасте [4—6]. Средний конечный рост при СШТ варьирует в различных популяциях от 140 до 147 см [5, 7].

Низкий рост становится зачастую серьезной психологической проблемой и причиной социальной дезадаптации [8]. Разработка генно-инженерного метода получения рекомбинантного гормона роста (р-ГР) произвела настоящую революцию в лечении детей с различными вариантами низкорослости. Появилась возможность, в частности, увеличить скорость роста у детей с СШТ и тем самым значительно улучшить ростовой прогноз.

Оценить эффективность и безопасность двухлетнего лечения девочек с СШТ отечественным генно-инженерным препаратом гормона роста (соматотропина) Растан явилось целью данной работы.

Материал и методы

Под наблюдением находились 29 девочек с подтвержденным путем кариотипирования диагнозом СШТ.

Хронологический возраст при постановке диагноза составлял 7,9±1,2 года (0÷13,1 года), на момент начала терапии — 9,8±1,6 года (5,0÷15,1 года). Костный возраст соответствовал 7,5±1,1 года (4÷11 лет).

Рост пациентов измеряли с использованием механического ростомера Харпендера (Harpender stadiometer, Holstan Ltd, Crymych, Dyfed, UK) с точностью до 0,1 см. Массу тела измеряли с помощью напольных электронных весов. Показатели роста оценивали в SDS.

SDS роста и скорости роста для детей с СШТ был рассчитан дважды: по перцентильным таблицам для здоровых детей [9] и для детей с СШТ [10]. Стадию полового развития определяли согласно классификации J. Tanner [11]. Степень дифференцирования костного скелета оценивали по нормам, разработанным W. Greulich, S. Pule [12].

Все обследованные пациентки в качестве стимулирующей рост терапии получали р-ГР Растан (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА») в виде лиофилизата 1,33 мг для приготовления раствора для подкожного введения. Штамм и технология получения соматотропина разработаны в Институте биоорганической химии РАН под руководством академика РАН А.И. Мирошникова. р-ГР назначали в дозе 0,05 мг/кг массы тела ежедневно подкожно вечером (20.00—22.00 ч). Длительность лечения составила 24 мес.

В качестве критериев оценки эффективности препарата использовали динамику роста, SDS роста, годовой скорости роста и SDS скорости роста в период терапии.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программ Statistica for Windows, версия 5.5 и Microsoft Excel (2002). Данные представлены в виде среднее ± стандартное отклонение (min÷max). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

Нарушение роста и физического развития было выявлено у всех пациенток с СШТ. Средний SDS роста по сравнению со здоровой популяцией составлял –3,0±1,1, а средний SDS роста, рассчитанный для больных с СШТ, составлял –0,99±0,8. Характеристика пациенток с СШТ представлена в табл. 1.

Средняя величина SDS роста родителей составляла 0,3±0,1 и не отличалась от таковой в здоровой популяции.

Среди сопутствующих заболеваний у 9 девочек был выявлен сколиоз, у 12 — патология сердечно-сосудистой системы, у 8 — патология почек. Однако степень тяжести указанных состояний вряд ли могла значимо влиять на рост.

Средний уровень глюкозы плазмы крови натощак составлял 4,5±0,6 ммоль/л, средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c — 5,4%, что не выходило за пределы нормы.

У 27 девочек зарегистрирована первая стадия пубертатного периода по Таннеру, у 2 больных — вторая. При оценке состояния и функции щитовидной железы у 2 девочек выявлен аутоиммунный тиреоидит со снижением тиреоидной функции, по поводу чего назначалась терапия левотироксином натрия, доза которого варьировала от 50 до 100 мкг и корректировалась в зависимости от концентрации ТТГ и свободного тироксина в сыворотке крови. До начала терапии р-ГР только одна девочка получала заместительную терапию микрофоллином (в дозе 1/8 таблетки в сутки). У другой девочки выявлено спонтанное половое развитие (стадия развития молочных желез B2 по Таннеру), в возрасте 12 лет через 6 мес лечения р-ГР. Результаты лечения р-ГР больных с СШТ представлены в табл. 2.

До начала лечения р-ГР рост девочек с СШТ увеличивался в среднем на 4,2±0,6 см/год. Средняя скорость роста в первый год лечения составила 8,7±0,6 см/год, на втором году лечения — 6,2±1,2 см/год. За 2 года терапии р-ГР девочки прибавили в росте в среднем 14,9 см.

Увеличение SDS роста было достоверным через 12 мес (р=0,002) и 24 мес (р=0,003) лечения р-ГР. Всего за 2 года рост девочек в среднем увеличился на 0,84 SD.

Показатели SDS скорости роста также достоверно увеличивались через 12 мес (р=0,001) и 24 мес (р=0,004) лечения р-ГР.

За 2 года терапии показатели гликемии не выходили за границы нормы, средний уровень HbA1c у пациенток с СШТ через 2 года лечения р-ГР составил 5,8%.

Обсуждение

Низкорослость является характерным признаком СШТ и формируется в результате сниженных темпов роста в детском и подростковом периоде [7]. Результаты многочисленных исследований [4, 6], проведенных во многих странах, свидетельствуют о том, что у девочек с СШТ, не получавших никакой стимулирующей рост терапии, конечный рост тела на 20 см ниже среднепопуляционного роста девочек.

В последние десятилетия доказано, что ведущую роль в патогенезе низкорослости при СШТ имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX, находящегося на Х-хромосоме [13], приводя к нарушению спонтанной секреции гормона роста (ГР), нечувствительности к ГР и нарушениям в системе ГР/инсулиноподобный фактор роста 1-го типа.

Отставание в росте обследуемых нами 29 девочек с СШТ было значительным. Однако при сравнении с популяцией девочек с СШТ оказалось, что отставание в росте у этих девочек немного больше, чем в среднем характерно для стандартов данного синдрома (SDS 0,99±0,37).

В настоящее время наиболее эффективным средством лечения низкорослости у больных с СШТ являются препараты р-ГР, назначаемые на длительный период. Во многих странах в рамках научных программ изучаются потенциальные возможности р-ГР (одного или в комбинации с половыми гормонами) для лечения больных с СШТ с целью ускорить рост в детстве и увеличить показатели конечного роста [14—16].

Терапия р-ГР в детском возрасте у девочек с СШТ не является заместительной, однако может оказывать положительное воздействие [17].

Общепринятым считается лечение пациенток с СШТ р-ГР в дозе 0,375 мг/кг/нед или 0,05 мг/кг/сут, что на 50% превышает стандартную дозу, используемую у детей с соматотропной недостаточностью.

Проведенное нами лечение девочек с СШТ р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут, несомненно, дало положительные результаты. Если до лечения девочки вырастали в среднем около 4 см в год, то во время терапии за 1-й год пациентки прибавили в росте в среднем 8,7 см (+0,5 SD), за второй год 6,0 см (+0,34 SD).

В других исследованиях, в которых изучалась зависимость ростового эффекта от дозы р-ГР, была подтверждена большая эффективность высоких доз. Есть сообщения о значительной прибавке роста (10,6 см) у 12 девочек с СШТ, получавших лечение р-ГР по схеме со ступенчатым повышением дозы. Такая схема подразумевала применение р-ГР в начальной дозе 0,7 ед/кг/нед с повышением до 1,4 ед/кг/нед, а затем — до 2,1 ед/кг/нед каждые 6 мес, что позволяло постоянно поддерживать скорость роста, в 2 раза превышавшую таковую до начала терапии. В то же время прибавка роста у 17 девочек с СШТ, получавших фиксированную стандартную дозу 0,9 ед/кг/нед, составила только 5,2 см.

По результатам одного из долгосрочных исследований (Dutch study), в котором р-ГР в дозах от 0,045, 0,067 и 0,089 мг/кг/сут вводили ежедневно в течение 7 лет, показано, что самые высокие дозы и наиболее длительное лечение приводило к увеличению конечного роста от 159,1, 161,8 и 167,2 см соответственно, а максимальные дозы р-ГР обеспечивали и наиболее выраженную прибавку роста (16 см против 12,5 см) [18].

Конечная прибавка роста, определяемая как разница между конечным ростом и прогнозируемым до начала терапии, после лечения дозами р-ГР (0,05 мг/кг/сут) варьировала у различных авторов от 3,1 до 21,4 см [15, 19—27]. При этом необходимо отметить, что важной характерной чертой всех указанных исследований стали значительные индивидуальные колебания достигнутого конечного роста. В нашем исследовании девочки в среднем прибавили в росте в среднем 14,7 см за 2 года терапии р-ГР, что соответствует 0,84 SD, однако конечного роста пока никто не достиг. В более ранних исследованиях, проведенных в ЭНЦ (Н.Н. Волеводз, 2005), конечный рост пациенток с СШТ, получавших лечение р-ГР, не достиг социально приемлемого уровня, а рост 3 пациенток, завершивших лечение, составил всего 139,1, 140,5 и 144,9 см [1]. Данное обстоятельство было связано с поздним назначением р-ГР (в среднем в 12 лет) и коротким периодом лечения (в среднем 12 мес), что не позволило им достичь социально приемлемого роста.

Аналогичные данные получены в Национальном кооперативном исследовании роста (NCGS). В нем указывается, что возрастной пик назначения р-ГР приходится на 10—12 лет. Таким образом, начатое с запозданием лечение не позволяет, к сожалению, в полной мере проявить р-ГР свое терапевтическое действие и помочь большинству этих детей достичь роста 150 см [17].

В настоящее время имеются результаты применения р-ГР у маленьких детей с СШТ. M. Davenport и соавт. [28] наблюдали 88 девочек с СШТ в возрасте от 9 мес до 4 лет, из которых 45 в течение 2 лет получали лечение р-ГР в дозе 0,05 мг/кг/сут, а 43 находились в группе контроля и терапии не получали. Рост детей к началу лечения составлял –1,4 и –1,8 SDS соответственно. К концу 2-го года наблюдения показатели роста в группе лечения соответствовали –0,3 SDS (+1,1 SDS), а в группе контроля –2,2 SDS (–0,5 SDS). Следовательно, у девочек, не получавших лечение р-ГР, через 2 года ухудшились показатели роста, в то время как дефицит роста у девочек на фоне лечения уменьшился.

Таким образом, результаты многочисленных исследований [29, 30] и проведенного множественного регрессионного анализа показали, что важным прогностическим показателем эффективности лечения девочек с СШТ считается скорость роста в 1-й год терапии. Помимо этого, среди факторов, положительно влияющих на результаты терапии р-ГР, относят дозу и частоту инъекций, время индукции пубертатного периода и дозу используемых эстрогенов. Выявлена зависимость степени увеличения конечного роста от длительности лечения.

При оценке безопасности терапии р-ГР Растан нами не было отмечено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, которые привели бы к прекращению применения препарата, а также неожиданных, не характерных для соматотропина. В настоящее время во многих публикациях высказываются опасения, что лечение р-ГР может увеличить риск развития ряда свойственных СШТ осложнений, таких как нарушение толерантности к углеводам, костно-суставные изменения, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания. Данные исследования KIGS подтверждают, что при СШТ частота побочных эффектов выше, чем при идиопатическом дефиците ГР (148 на 1000 лет лечения по сравнению с 89/1000 лет лечения). При СШТ чаще выявляли сахарный диабет 1-го и 2-го типа, сколиоз и эпифизиолиз бедренной кости, а по частоте головных болей и внутричерепной гипертензии пациентки с СШТ уступали только больным с краниофарингиомой. Однако все эти осложнения сами по себе свойственны СШТ, и могут отчасти рассматриваться как сопутствующие заболевания.

Выводы

1. Лечение девочек с СШТ генно-инженерным препаратом соматотропина Растан позволяет добиться повышения темпов роста. За 1-й год лечения прибавка в росте составила 8,7 см, за 2-й год — 6,0 см (средняя прибавка за 2 года лечения 14,7 см).

2. За исследуемый период времени использования препарата р-ГР Растан не зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, что свидетельствует о его безопасности в детском возрасте.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail