Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным заболеванием среди женщин в РФ, и занимает по состоянию на 2024 г. 22,4 % в структуре заболеваемости женского населения злокачественными новообразованиями (ЗНО) [1]. Около 70% случаев РМЖ характеризуется экспрессией гормональных рецепторов эстрогена или прогестерона (или обоих) при отсутствии гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2) [2]. У пациентов с прогрессированием после гормонотерапии выбор второй линии лечения затруднен в связи с развитием гормональной резистентности [3]. Одним из ключевых механизмов резистентности является активация сигнального пути PI3K–AKT–PTEN, которая наблюдается примерно в половине случаев положительного по гормональным рецепторам (HR+) HER2-отрицательного (HER2-) рака молочной железы за счет активирующих мутаций в генах PIK3CA и AKT1, а также инактивирующих изменений в PTEN [4]. Для популяции с HR+/HER2-отрицательным РМЖ доступны таргетные комбинации с фулвестрантом, прямо воздействующие на этот путь: алпелисиб у пациенток с мутацией PIK3CA, капивасертиб у пациентов с альтерациями пути AKT (PIK3CA/AKT1/PTEN). Оба подхода продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в клинических исследованиях (SOLAR-1 [5] для алпелисиба; CAPItello-291 [6] для капивасертиба). По данным опубликованного непрямого сравнения [7], между комбинацией капивасертиба и фулвестранта и комбинацией алпелисиба и фулвестранта отсутствуют статистически значимые отличия в эффективности по критерию ВБП.

Цель работы — проведение фармакоэкономического исследования применения препарата капивасертиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с алпелисибом в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим HR+/HER2-отрицательным раком молочной железы в Российской Федерации, включая клинико-экономическое исследование и анализ влияния на бюджет.

Материал и методы

Характеристика целевой популяции пациентов

Согласно общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП), капивасертиб в комбинации с фулвестрантом показан для лечения взрослых пациентов с гормон-рецептор-положительным (HR+), HER2-отрицательным (с отрицательным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа; по оценке иммуногистохимического исследования (ИГХ) 0 или 1+, или ИГХ 2+/гибридизации in situ (ISH)-) местно-распространенным или метастатическим РМЖ с одной или несколькими альтерациями (PIK3CA/AKT1/PTEN) после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии или после ее завершения. В соответствии с данными общей характеристики лекарственного препарата и рандомизированного клинического исследования (РКИ) CAPItello-291 у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов, которым требуется инсулинотерапия, безопасность терапии капивасертибом не изучалась [6]. Поэтому такие пациенты были исключены из исследования [6] и не входили в целевую популяцию настоящей работы.

Для клинико-экономического исследования препарат сравнения должен применяться в текущей практике лечения пациентов по тем же показаниям и в такой же клинической ситуации. Поскольку целью исследования является сравнение с комбинацией алпелисиба и фулвестранта, целевая популяция клинико-экономического исследования (КЭИ) была сужена до подгруппы PIK3CA+. Кроме того, в КЭИ мы рассматривали только пациентов после предшествующей терапии ингибиторами ароматазы, так как это являлось критерием включения в исследование CAPItello-291 [6]. Таким образом, в качестве целевой популяции пациентов в клинико-экономическом исследовании изучались взрослые женщины в постменопаузе с HR+/HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим РМЖ с мутацией PIK3CA после рецидива или прогрессирования на фоне схемы терапии с включением ингибитора ароматазы (с применением или без применения ингибитора CDK4/6) или после ее завершения при условии отсутствия сахарного диабета 1 и 2 типов, требующего применения инсулинотерапии.

В качестве целевой популяции пациентов в анализе влияния на бюджет (АВБ) были выбраны взрослые женщины в постменопаузе с метастатическим HR+/HER2-отрицательным РМЖ с одной или несколькими альтерациями пути АКТ (PIK3CA/AKT1/PTEN) после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии или после ее завершения, которым не показана химиотерапия и у которых отсутствует сахарный диабет 1 или 2 типов, требующий проведения инсулинотерапии.

Численность целевой популяции пациентов

Основой для оценки численности целевой популяции пациентов послужили статистические данные о числе и структуре выявления новых случаев метастатического РМЖ в России в 2024 г. (табл. 1). Численность целевой популяции взрослых женщин в постменопаузе с HR+/HER2-отрицательным метастатическим РМЖ с одной или несколькими альтерациями пути АКТ (PIK3CA/AKT1/PTEN) после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии или после ее завершения, которым не показана химиотерапия, при условии отсутствия сахарного диабета 1 и 2 типов, требующего инсулинотерапии, составила 1034 пациентки, из них 815 с мутацией PIK3CA.

Таблица 1. Расчет целевой популяции

Примечание. ^* — формат представления данных в статистическом сборнике не предусматривает выделение пациентов в возрасте 0–17 лет; ^** — согласно исследованию [9], приблизительно у 7% пациентов с РМЖ встречается диабет, из них 25% получают терапию инсулином; таким образом, доля пациентов с РМЖ без диабета 1 и 2 типов, которым требуется инсулинотерапия, была оценена в 100% – 0,25·7% = 98,25%; ^*** — для расчета доли пациенток в постменопаузе приняты следующие допущения: среди женщин 40—45 лет — 5% [11]; 45—69 лет — 77,2% [10]; моложе 40 лет — 0% (допущение); 70 лет и старше — 100% (допущение). Итоговую долю получали как средневзвешенную с весами по возрастной структуре заболеваемости РМЖ за 2024 г. [1]; ^4* — согласно экспертной оценке, химиотерапию в качестве 1-й линии получают 18% больных, следовательно, 82% может быть назначена гормонотерапия; согласно исследованию [12], медиана ВБП у пациентов, получающих ГТ в качестве 1-й линии по поводу метастатического HER2-/HR+ РМЖ, составила 15, 18 мес, к этому моменту в живых оставались 93% больных; ^5* — по данным исследования [4], в тканевых биоптатах, собранных на старте 2-й и 3-й линий терапии у пациентов с метастатическим HR+/HER2-РМЖ, частота альтераций пути АКТ составила 48,3 и 54,6% соответственно (для анализа применили округленную оценку 50%); ^6* — согласно диаграмме Венна, представленной на рис. 3D в исследовании [4], число пациентов с мутацией PIK3CA составило 1130 из 1434 с альтерациями пути АКТ, т.е. 78,8%. Здесь и в табл. 2, 4–6: источник — составлено и рассчитано авторами.

Выбор препарата сравнения

Капивасертиб не имеет терапевтически аналогичного препарата в перечне ЖНВЛП для терапии HR+/HER2- местно-распространенного или метастатического РМЖ с одной или несколькими альтерациями пути АКТ (PIK3CA/AKT1/PTEN) благодаря его способности таргетировать AKT. Наиболее близкой по механизму действия и клиническому применению является комбинация алпелисиба с фулвестрантом, показанная для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим РМЖ с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время / после проведения режимов эндокринной терапии. Таким образом, в клинико-экономическом исследовании изучались следующие варианты терапии целевой популяции пациентов:

— алпелисиб + фулвестрант (вариант 1);

— капивасертиб + фулвестрант (вариант 2).

В соответствии с клиническими рекомендациями [13], для пациентов, которым не положена химиотерапия, терапевтическими опциями второй и последующих линий терапии HR+/HER2-отрицательного метастатического РМЖ после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии являются комбинация гормональных препаратов (фулвестрант, ингибитор ароматазы) и ингибиторов CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб), селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (тамоксифен), гормонотерапия в монорежиме (фулвестрант, ингибитор ароматазы), комбинация алпелисиба и фулвестранта (для PIK3CA+ опухолей), комбинация эксеместана и эверолимуса, прогестагены (медроксипрогестерон, мегестрол), монотерапия абемациклибом. Препаратами сравнения для капивасертиба + фулвестранта в анализе влияния на бюджет стали комбинации ингибиторов CDK 4/6 (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб) с фулвестрантом, эверолимуса и эксеместана, алпелисиба и фулвестранта (только для PIK3CA+ опухолей), монотерапия фулвестрантом.

Режимы применения и цены на лекарственные препараты

Режимы применения лекарственных препаратов, использованные в модели, соответствовали указанным в общих характеристиках лекарственных препаратов. Для капивасертиба использовали режим 400 мг 2 раза в сутки 4 дня с 3-дневным перерывом в комбинации с фулвестрантом (500 мг) с введением в 1, 15 и 29-й дни, затем 1 раз в месяц; для алпелисиба — 300 мг ежедневно в комбинации с фулвестрантом (500 мг) с введением в 1, 15 и 29-й дни, затем 1 раз в месяц. Для схем, использованных в АВБ, применяли режимы согласно соответствующим ОХЛП.

Цены на лекарственные препараты, учтенные в исследовании, были получены на основании данных государственного реестра предельных отпускных цен (ГРПОЦ) по состоянию на 26.09.25 с поправкой на 10% НДС. При этом учитывались только лекарственные препараты, введенные в гражданский оборот с 01.10.24 по 30.09.25. Результат расчета полученных средних цен представлен в табл. 2.

Таблица 2. Цены на лекарственные препараты

Примечание. МНН — международное непатентованное наименование. Цены фулвестранта и эверолимуса рассчитаны как средняя зарегистрированная цена в пересчете на 1 мг в ГРПОЦ [14] среди препаратов, введенных в гражданский оборот с 01.10.24 по 30.09.25, и приведены только в расчете средней величины за 1 мг, так как цены различных упаковок и торговых наименований в пересчете на 1 мг различались; цена капивасертиба — предложение производителя для включения в перечень ЖНВЛП, форма выпуска 160 мг предназначена для редукции дозы.

При расчете дозировки капивасертиба учитывалась интенсивность дозирования, так как общая характеристика лекарственного препарата и клиническое исследование [6] допускают снижение дозы с 400 до 320 мг, а затем до 200 мг при развитии нежелательных реакций. На основании данных по долям пациентов, получавших начальную и сниженные дозы, содержащихся в дополнительных материалах к исследованию CAPItello-291 [15], были определены доли пациентов, находящихся в определенном режиме дозирования; далее рассчитывалось средневзвешенное значение стоимости терапии на 1 нед. Стоимость недели приема капивасертиба при дозе 320 мг не отличается от 400 мг, тогда как при 200 мг снижается вдвое за счет двукратного уменьшения недельной потребности в упаковках. В отсутствие данных об интенсивности дозирования после 11-го цикла она была приравнена к уровню интенсивности, достигнутому на конец 11-го цикла.

Аналогичным образом рассчитывалась стоимость терапии на алпелисибе с учетом данных об интенсивности дозирования по данным РКИ SOLAR-1 [5]. При этом снижение дозы алпелисиба не приводило к уменьшению недельных затрат в модели, поскольку стоимость терапии также определялась стоимостью упаковки и кратностью ее отпуска, которые не изменялись при переходе на сниженные дозовые режимы.

Интенсивность дозирования рибоциклиба и эверолимуса соответствовала данным соответствующих клинических исследований. При расчете дозировок палбоциклиба и абемациклиба для определения затрат на одного пациента не учитывалась интенсивность дозирования, так как снижение дозировки указанного препарата не приводит к уменьшению затрат в связи с тем, что стоимость дневной дозы не меняется. Поскольку в общей характеристике лекарственного препарата фулвестранта отсутствуют сведения о возможной корректировке дозы, снижение дозировки данного препарата не допускалось.

Выбор критериев оценки эффективности и метода клинико-экономического исследования

Прямое сравнение эффективности комбинации капивасертиба и фулвестранта и комбинации алпелисиба и фулвестранта в клинических исследованиях не проводилось. По данным непрямого сравнения [7], между комбинацией капивасертиба и фулвестранта и комбинацией алпелисиба и фулвестранта для терапии пациентов с HR+/HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим РМЖ с мутацией PIK3CA после рецидива или прогрессирования на фоне схемы терапии с включением ингибитора ароматазы или после ее завершения отсутствуют статистически значимые отличия в эффективности по критерию выживаемости без прогрессирования. Поэтому для проведения клинико-экономического анализа использовался метод минимизации затрат. Соответствующий показатель рассчитывался как разность средних прямых медицинских расходов на одного пациента между сравниваемыми вариантами терапии за весь горизонт моделирования.

Математическая модель клинико-экономического исследования

В основе клинико-экономического исследования лежит неоднородная марковская модель с двумя взаимоисключающими состояниями: «стабильная фаза», «прогрессия или смерть». Для целей клинико-экономического исследования горизонт моделирования составил 10 лет, шаг моделирования — 1 нед.

В первом периоде модели все пациенты находятся в состоянии «стабильная фаза», откуда в зависимости от варианта лечения начинается терапия комбинацией алпелисиба и фулвестранта (вариант 1) либо терапия комбинацией капивасертиба и фулвестранта (вариант 2).

По истечении одного периода моделирования пациенты могут либо остаться в данном состоянии, либо перейти в состояние прогрессии или смерти. Вероятность перехода в состояние прогрессии или смерти из состояния стабильной фазы на основании параметрической аппроксимации кривой ВБП. Для этого в модели для обеих групп использовалась аппроксимация ВБП пациентов, имевших альтерации пути АКТ и принимавших комбинацию капивасертиб + фулвестрант, из клинического исследования CAPItello-291 [6], так как по критерию ВБП результативность использования капивасертиба сопоставима с алпелисибом [7]. Согласно критерию Акаике, наилучшая аппроксимация (наименьшее значение критерия) была достигнута при применении логнормального распределения. Влияние выбора иных распределений на полученные результаты было изучено в ходе анализа чувствительности.

Согласно ОХЛП терапию комбинацией капивасертиба и фулвестранта или комбинацией алпелисиба и фулвестранта следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. При этом, согласно данным РКИ CAPItello-291 [6] и РКИ SOLAR-1 [5] , наиболее частой причиной для прекращения терапии было прогрессирование заболевания. В связи с этим вероятности продолжения терапии для каждой группы в клинико-экономическом исследовании были приняты равными ВБП соответствующих групп.

В качестве прямых медицинских затрат учитывались только расходы на основную лекарственную терапию вариантами сравнения, так как затраты на лекарственную терапию составляют большую часть в структуре расходов пациентов, получающих лечение по поводу РМЖ в России.

Все учитываемые затраты в клинико-экономическом исследовании оценивались в расчете на одного пациента с позиции российского здравоохранения в 2025 г. и дисконтировались¹ по ставке 5% годовых, в соответствии с рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России.

Текущая и предполагаемые практики в анализе влияния на бюджет

Данные отечественной клинической практики по терапии РМЖ были получены в результате опроса практикующих врачей-специалистов и заполнения ими пациентских дневников в 6 федеральных округах РФ в период сентябрь–ноябрь 2023 г., общее количество врачей составило 139, а наблюдаемых ими пациентов — 1430. Режим таргетная ± гормонотерапия в модели был представлен комбинацией эверолимуса и эксеместана, а распределение между подгруппами PIK3CA+ и PIK3CA- проводили пропорционально с учетом того, что комбинацию алпелисиба и фулвестранта относили только к подгруппе PIK3CA+. Полученная структура назначений при текущей практике представлена в табл. 3.

Таблица 3. Текущая практика терапии целевой популяции

Примечание. Из-за округления суммы по столбцам могут незначительно отличаться от 100%. Источник: составлено авторами на основе данных опроса практикующих врачей-специалистов.

В рамках сценария 1 предполагаемой практики (вариант 1: комбинация алпелисиба и фулвестранта) предполагалось, что все пациенты с мутацией PIK3CA начинают комбинированную терапию алпелисибом и фулвестрантом. При этом пациенты без мутации PIK3CA получают лечение в соответствии с текущей практикой. В рамках сценария 2 предполагаемой практики (вариант 2: комбинация капивасертиба и фулвестранта) исходили из того, что вся целевая популяция соответствует показаниям к назначению капивасертиба, следовательно, все пациенты начинали терапию, используя комбинацию капивасертиба и фулвестранта.

Оценка затрат в анализе влияния на бюджет

Расходы бюджета рассчитывали как произведение числа пациентов в каждом сценарии на стоимость курса соответствующей терапии. Длительность курса моделировалась на основании данных о медиане длительности терапии в релевантных РКИ [5, 6, 16—19]. Для капивасертиба было использовано предположение, что отношение длительности терапии ко времени без прогрессирования одинаково для всей популяции пациентов РКИ CAPItello-291 [6] и для пациентов с альтерациями пути АКТ. Горизонт АВБ составил 2 года, дисконтирование не применялось.

Результаты клинико- экономического анализа

Оценка стоимости года терапии с использованием препаратов сравнения

Стоимость одного года терапии без учета отмены терапии по мере прогрессирования заболевания и при условии сохранения полной дозы в варианте комбинации капивасертиба и фулвестранта составила 1 940 098 руб., что на 287 982 руб. (на 12,9%) дешевле комбинации алпелисиба и фулвестранта (2 228 080 руб.).

При учете отмены терапии по мере прогрессирования заболевания и коррекции дозы при развитии нежелательных реакций стоимость первого года терапии в варианте комбинации капивасертиба и фулвестранта составит 1 150 439 руб., в варианте комбинации алпелисиба и фулвестранта — 1 346 417 руб. Таким образом, терапия оказывается дешевле на 195 978 руб. (на 14,6%) при использовании комбинации капивасертиба и фулвестранта, чем алпелисиба и фулвестранта.

Анализ минимизации затрат

Результаты показывают, что использование комбинации капивасертиба и фулвестранта является более экономически выгодным вариантом терапии. В случае применения при терапии комбинации капивасертиба и фулвестранта средние расходы составляют 1 716 810 руб., а алпелисиба и фулвестранта — 2 019 583 руб. Таким образом, вариант капивасертиб + фулвестрант оказывается дешевле на 302 773 руб. (или 15,0%, табл. 4).

Таблица 4. Результаты анализа минимизации затрат, в руб/чел.

Результаты анализа влияния на бюджет

Оценка стоимости курса терапии

В табл. 5 представлена оценка стоимости курса лекарственной терапии с учетом медианы длительности терапии и интенсивности дозирования.

Таблица 5. Оценка стоимости курса лекарственной терапии вариантами сравнения (с НДС) с учетом медианы длительности терапии и коррекции дозы при развитии нежелательных реакций

Расходы бюджета и анализ влияния на бюджет

Результаты оценки расходов и анализа влияния на бюджет за 2 года при использовании рассматриваемых терапевтических опций для лечения целевой популяции пациентов представлены в табл. 6.

Таблица 6. Результаты анализа влияния на бюджет для целевой популяции, в млн руб. с НДС

Согласно полученным результатам, общие затраты в условиях текущей практики составляют 911,79 млн руб. В варианте 1 (комбинация алпелисиба и фулвестранта) расходы на терапию целевой популяции составят 1 027,83 млн руб., а в варианте 2 (комбинация капивасертиба и фулвестранта) — 913,71 млн руб. Таким образом, назначение капивасертиба в комбинации с фулвестрантом всей целевой популяции обеспечивает экономию 114,12 млн руб. за двулетний период по сравнению со сценарием, в котором пациенты с мутацией PIK3CA получают алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, а пациенты без мутации PIK3CA продолжают получать лечение в соответствии с текущей клинической практикой. При этом по сравнению с текущей практикой расходы при переходе на комбинацию капивасертиба и фулвестранта практически не растут: разница составляет 1,92 млн руб. за 2 года (0,2%).

Результаты однофакторного анализа чувствительности свидетельствуют о высокой степени устойчивости показателя «минимизация затрат» и показателя разницы во влиянии на бюджет относительно изменений основных предпосылок моделирования.

Обсуждение

Комбинация капивасертиба с фулвестрантом в рассматриваемой клинической ситуации не уступает комбинации алпелисиба с фулвестрантом по ожидаемому клиническому результату и одновременно требует меньших лекарственных затрат на пациента. Дополнительным преимуществом капивасертиба в комбинации с фулвестрантом выступает более широкий спектр показаний: капивасертиб применим при альтерациях пути AKT (включая PIK3CA, AKT1 и PTEN), тогда как алпелисиб показан только пациентам с мутацией PIK3CA. Это способствует более широкому использованию таргетной терапии.

С точки зрения бюджетного влияния более низкая стоимость лечения комбинацией капивасертиба и фулвестранта компенсирует эффект увеличения охвата: назначение капивасертиба в комбинации с фулвестрантом всей целевой популяции приводит к снижению расходов бюджетной системы РФ по сравнению с назначением комбинации алпелисиба и фулвестранта пациентам с мутацией PIK3CA. В то же время относительно текущей практики переход на комбинацию капивасертиба и фулвестранта сохраняет совокупные расходы на сопоставимом уровне.

Отмечаем также методологические основания для различий между оценками стоимости курса терапии в клинико-экономическом исследовании и анализе влияния на бюджет. Во-первых, в клинико-экономическом исследовании длительность терапии рассчитывается как средняя ожидаемая величина, тогда как в бюджетном анализе используется медиана длительности терапии из клинических исследований (медианные значения не учитывают асимметрию распределения, из-за которой средняя продолжительность терапии оказалась больше медианной). Во-вторых, длительность терапии в клинико-экономическом исследовании моделируется на основе кривых выживаемости без прогрессирования. В реальности решение о прекращении терапии может быть принято при развитии нежелательных явлений, в результате чего средние расходы на лечение одного пациента могут снизиться. При этом, согласно данным исследований [5, 6], наиболее частой причиной для прекращения терапии было прогрессирование заболевания.

К ограничениям исследования следует отнести то, что моделирование длительности терапии и интенсивности дозирования в клинико-экономическом анализе и анализе влияния на бюджет выполнялось на основании данных зарубежных РКИ, которые могут не в полной мере отражать российскую клиническую практику. Кроме того, в модели не учитывались иные прямые медицинские затраты, включая купирование нежелательных явлений, мониторинг терапии и паллиативное лечение, поэтому фактическая разница в затратах между сравниваемыми вариантами может отличаться от расчетной. Наконец, при оценке численности целевой популяции не учитывались текущая доступность диагностики альтераций пути AKT, способная ограничивать число пациентов, потенциально получающих капивасертиб, а также случаи отдаленного рецидива после более ранних стадий заболевания. Вместе с тем анализ чувствительности показал устойчивость основных выводов модели.

Выводы

1. По данным непрямого сравнения статистически значимых различий в эффективности комбинации капивасертиба и фулвестранта и комбинации алпелисиба и фулвестранта не выявлено, что обосновывает применение метода минимизации затрат.

2. При сопоставимой эффективности применение комбинации капивасертиба и фулвестранта сопровождается снижением средних дисконтированных расходов на 302 773 руб. (15,0%) на одного пациента по сравнению с комбинацией алпелисиба и фулвестранта.

3. Назначение капивасертиба в комбинации с фулвестрантом всей целевой популяции позволяет расширить охват таргетной терапией и обеспечивает экономию 114,12 млн руб. (11,1%) за 2 года по сравнению со сценарием, в котором пациенты с мутацией PIK3CA получают алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, а пациенты без мутации PIK3CA продолжают получать лечение в соответствии с текущей клинической практикой.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования –Авксентьев Н.А., Старкова А.О.

Сбор и обработка материала — Старкова А.О.

Моделирование и расчеты — Старкова А.О.

Написание текста — Старкова А.О.

Редактирование — Авксентьев Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹При дисконтировании расходов используется предположение, что все затраты происходят в начале каждого года. В таком случае затраты за 1-й год не требуют дисконтирования, затраты за 2-й год следует дисконтировать на 1 год и так далее.