К дистальным новообразованиям поджелудочной железы относятся опухоли тела, располагающиеся между воротной веной и левым краем аорты, слева от нее и до ворот селезенки — хвоста [1]. С морфологической точки зрения выделяют опухоли, исходящие из экзокринной части железы (преимущественно протоковые и, значительно реже, ацинарные аденокарциномы), а также из эндокринной части — нейроэндокринные неоплазии. Опухоли экзокринной части составляют около 90–95% всех новообразований поджелудочной железы, из которых 85–90% представлены протоковой аденокарциномой; нейроэндокринные неоплазии встречаются значительно реже и составляют не более 5–10% случаев [2]. Хирургическую тактику в первую очередь определяет локализация новообразования. Для опухолей тела и хвоста поджелудочной железы это дистальные резекции, в том числе субтотальные [3]. Большинство публикаций посвящено тактике лечения пациентов с проксимальной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, в меньшей мере — с дистальной.

Мы сочли возможным поделиться результатами лечения больных нейроэндокринными опухолями дистальной локализации. Во многом это определяется тем, что в данном случае речь идет только о хирургическом лечении, так как комбинированные методики даже в случае Grade 3 в настоящее время широко не применяются.

Цель исследования — изучение результатов хирургического лечения больных с дистальными нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы.

Материал и методы

С марта 2010 г. по февраль 2023 г. в абдоминальном отделении МНИОИ им. П.А. Герцена хирургическое лечение по поводу нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы дистальной локализации было выполнено 39 больным. Большинство пациентов были социально активного возраста — 58 лет (35—71 год). Преобладали женщины, гендерное соотношение лиц женского пола и мужского составляет 3,3:1. Индекс массы тела составил 27,2 (22,8—31,3).

Учитывая локализацию опухоли, в 5 наблюдениях произведены субтотальные резекции паренхимы и в 1 осуществлена дистальная субтотальная резекция с резекцией портомезентериального сегмента. У 24 (61,5%) пациентов выполнена лапаротомия — традиционное вмешательство. В 15 наблюдениях использовали лапароскопические технологии. У 8 (20,5%) лиц с высокодифференцированными опухолями G1 операция носила спленосберегающий характер в основном по методике Kimura. Всем пациентам на догоспитальном этапе выполняли контрастную компьютерную или магнито-резонансную томографию брюшной полости и забрюшинного пространства. Кроме того, применяли ультразвуковое исследование с транскутанной трепанобиопсией или тонкоигольную пункцию под контролем эндосонографии. Цель обследования — уточнение локализации опухоли, определение взаимосвязи с магистральными сосудами, оценка распространенности процесса. Верификация проводилась для подтверждения не только диагноза нейроэндокринной опухоли, но и соответственно отсутствия в необходимости проведения неоадъювантной химиотерапии. У больных с выявленными единичными метастазами в печени выполнялась ПЭТ-КТ с галием, в случае опухоли G1 — сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов для исключения генерализации процесса. Подавляющее число пациентов (93%) оперированы с установленным диагнозом нейроэндокринной опухоли. Всем на дооперационном этапе определяли уровень специфических маркеров — хромогранина A, 5-гидроиндолуксусной кислоты, нейрон-специфической энолазы. Учитывая низкую секреторную активность нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, значимое повышение маркеров, в частности, хромогранина A, установлено только у 6 больных с метастатическим поражением печени. Средний размер опухоли по данным инструментальных методов составил 36,5 (19,7—61,2) мм. У 7(18%) больных выявлены олигометастазы в печени. Однако, учитывая дифференцировку (G1-2), это не явилось поводом для отказа от хирургического лечения, и больным была выполнена оптимальная циторедукция. Всем пациентам проведено плановое морфологическое и иммуногистохимическое исследование, если оно не было осуществлено до вмешательства. На основании этих результатов определена окончательная степень дифференцировки опухоли. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G1 диагностированы у 24 (61,5%) пациентов, G2 — у 11(28,2%). Нейроэндокринная карцинома G3 выявлена в 4 (10,3%) случаях (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая и патоморфологическая характеристика пациентов с нейроэндокринными опухолями, n=39

Результаты

Всем больным оперативные вмешательства выполнены в запланированном объеме. При лапароскопических дистальных резекциях конверсия произведена у 4 (26,6%) пациентов на этапе освоения методики в связи со сложностью выделения магистральных сосудистых структур. Средняя длительность операции составила 222 (142—401) мин, объем кровопотери — 300 (100—700) мл. Госпитальной летальности не зафиксировано. Средний послеоперационный период составил 12 (8—32) дней. При окончательном морфологическом стадировании установлено, что преимущественно (28 наблюдений, или 71,7%) имелась инвазия T2-3. Вместе с тем у значительной группы больных (10, или 25,6%) процесс удалось выявить на начальной стадии (T1) заболевания. Учитывая, что речь идет в подавляющем большинстве случаев о гормонально неактивных опухолях, это, несомненно, является признаком эффективности скрининговой диагностики. Отмечена достаточно высокая частота метастатического поражения лимфатических узлов — 30,8%, которое на предоперационном этапе не было установлено. Этот факт свидетельствует в пользу биологических особенностей нейроэндокринных опухолей — опухолевая инвазия в неувеличенные региональные лимфатические узлы (табл. 2). В 17 (43,6%) случаях опухоли располагались в хвосте поджелудочной железы, в 3 (7,7% наблюдениях — в теле и в 19 (48,7%) — в обоих дистальных отделах железы.

Таблица 2. Распределение пациентов с нейроэндокринными опухолями согласно 8-му изданию TNM-классификации, n=39

Ранние послеоперационные осложнения определены у 20 (51,1%) больных. Основную массу составили послеоперационные панкреатические фистулы — 7 (36%) пациентов. У 3 (15,0%) диагностировано инфицированное жидкостное скопление в верхнем этаже брюшной полости, потребовавшее чрескожного дренирования под контролем ультразвукового сканирования. В 1 наблюдении развилось послеоперационное кровотечение класса B, внепросветное, тяжелое. Больному выполнена экстренная релапаротомия, остановка кровотечения из брыжейки кишки с благоприятным исходом. В 3 (15%) случаях отмечены воспалительные изменения со стороны послеоперационной раны, купированные консервативными методами.

С целью выявления пострезекционной панкреатической фистулы определяли уровень амилазы в русле и дренажах на 1, 5 и 10-е сутки послеоперационного периода. Так называемую биохимическую несостоятельность, которую раньше относили к послеоперационной панкреатической фистуле (ПОПФ) класса A, диагностировали при увеличении уровня амилазы в дренажах в 3 раза больше, чем в сыворотке. На течение послеоперационного периода эти изменения влияния не оказывали. ПОПФ класса B, согласно критериям ISGPF (2017 г.), зафиксирована у 6 (15,4%) пациентов. Этим больным проводились дополнительные методы обследования, включая КТ брюшной полости, бактериологические исследования отделяемого из дренажей, смена антибиотиков. При нормализации состояния, но сохранении высокого уровня амилазы в отделяемом больные выписывались на амбулаторное долечивание с дренажем. Панкреатическая фистула класса С диагностирована у 1 больного и привела к развитию внутрибрюшного кровотечения, о чем указано выше. В целом осложнения класса III A-B степени по Clavien—Dindo выявлены у 6 (15,4%) больных. Следует отметить, что триггерным механизмом всех значимых осложнений явилась послеоперационная панкреатическая фистула.

Отдаленные результаты

Для выявления факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на выживаемость больных нейроэндокринными опухолями, был проведен однофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков (Cox). Оценивались такие показатели, как вид операции, ее продолжительность, кровопотеря, размер опухоли, ее дифференцировка, стадия заболевания, радикальность операции и др. Негативными предикторами выживаемости стали R1-резекция (p=0,002), поражение региональных лимфатических узлов (p=0,039), G2-3 (p=0,026) и метастазы в печени (p=0,001) (рис. 1). При многофакторном регрессионном анализе достоверными неблагоприятными факторами остались только нерадикальный характер вмешательства (p=0,007) и гематогенные метастазы (p=0,002).

Рис. 1. Forest plot — однофакторный регрессионный анализ Кокса факторов выживаемости после дистальной резекции поджелудочной железы по поводу нейроэндокринных опухолей.

Общая 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 96,4, 80,5 и 78,57% для больных с R0-резекцией и без печеночных метастазов (рис. 2). В группе с нерадикальной операцией и отдаленными метастазами, несмотря на их удаление, пятилетняя выживаемость не была достигнута. Медиана общей выживаемости для всей исследуемой когорты составила 74 месяца.

Рис. 2. Общая пятилетняя выживаемость больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Безрецидивная пятилетняя выживаемость больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы вне зависимости от градации опухоли составила 64,28% (рис. 3). Ранних рецидивов в течение 1 года после операции зафиксировано не было. Первый рецидив документирован через 18 мес после дистальной резекции.

Рис. 3. Безрецидивная пятилетняя выживаемость больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Обсуждение

Нейроэндокринные опухоли составляют 0,5—1% от всех злокачественных новообразований. Если до 90-х годов их относили к редким опухолям, то в последние десятилетия отмечается увеличение заболеваемости с ежегодным приростом до 3%. После 2010 г. заболеваемость нейроэндокринными опухолями составляет уже 8 случаев на 100 тыс. населения [4]. Впервые опухоль с нейроэндокринными признаками описал Т. Ланхганс в 1867 г. [5]. В 1968 г. Э.Г.Э. Пирсом создана биохимическая классификация опухолей, основанная на выработке пептидов, гормонов и нейротрансмиттеров. Несмотря на то что нейроэндокринные опухоли могут возникать в любых органах, они протекают часто бессимптомно, с торпидным клииническим течением и все обладают злокачественным биологическим потенциалом [6]. Встречаемость нейроэндокринных опухолей в органах пищеварительной системы составляет 60,9%, в легких — 27,4% [7]. Согласно классификации WHO (2017 г.), выделяют нейроэндокринные опухоли Grade 1, 2 и 3, а также нейроэндокринную карциному, в которой выделяют мелкоклеточный и крупноклеточные типы. Градация по степени дифференцировки основывается на определении индекса пролиферации — количества митозов в поле зрения и индексе Ki-67. Для высокодифференцированных опухолей этот показатель равен 2% или менее, 3—20% — это умеренно-дифференцированные G2 и больше 20% — низкодифференцированный нейроэндокринный рак [8]. Степень злокачественности нейроэндокринных опухолей коррелирует с прогнозом и выживаемостью, а также определяет варианты лекарственной терапии. Кроме того, рассматривают общие для злокачественных опухолей морфологические критерии: лимфовенозную и нейроинвазию, некроз опухоли и др. [9]. По секреторному статусу выделяют функционирующие нейроэндокринные опухоли: гастринома, инсулинома, глюкагонома, которые сопровождаются развитием соответствующего симптомокомплекса и нефункционирующие, однако при иммуногистохимическом исследовании определяется тропность к специфическим маркерам. Основными универсальными маркерами являются хромогранин A, 5-гидроиндолуксусная кислота (5-ГИУК) и нейронспецифическая энолаза (NSE) [10]. Хромогранин A может не определяться в нейроэндокринных опухолях толстой кишки и аппендикса, низкодифференцированных опухолях. Считается, что чувствительность данного маркера при превышении референсных значений достигает 85% и в ряде случаев превосходит чувствительность инструментальных методов обследования. Синаптофизин экспрессируется вне зависимости от количества секреторных гранул и помогает наряду с нейронспецифической энолазой в диагностике и мониторинге низкодифференцированных форм нейроэндокринных опухолей [11]. Так называемый карциноидный синдром, основными симптомами которого являются приливы, диарея, поражение клапанов сердца, бронхоспазм, наблюдается у 35% пациентов с функционирующими опухолями тонкой кишки и у 20% с метастазами любой локализации [12]. В настоящее время не подтверждена связь нейроэндокринных опухолей с APUD-системой. По эмбриогенезу выделяют переднекишечный тип (Foregut): нейроэндокринные опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимального отдела двенадцатиперстной кишки. Для них характерна низкая секреторная активность, в связи с чем они редко сопровождаются развитием карциноидного синдрома. Среднекишечный тип (Midgut) — дистальный отдел) двенадцатиперстной кишки, тонкая кишка, проксимальные отделы толстой кишки и аппендикс. Карциноидный синдром выражен. Заднекишечный тип (Hindgut) — это опухоли дистальных отделов сигмовидной и прямой кишки [1З].

Несмотря на то что нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы не сопровождаются выраженным карциноидным синдромом, они являются наиболее агрессивными среди органов пищеварительного тракта. Во многом это связано с высоким метастатическим потенциалом, в первую очередь гематогенным. Оба этих фактора приводят к тому, что до 70% больных нейроэндокринными опухолями на момент установки диагноза имеют метастазы в печени, в нашем исследовании 18% [14]. Основными вопросами, обсуждаемыми до сих пор, являются показания к операции, которые определяют размер опухоли и объем оперативного лечения. Существует мнение, что нефункционирующие опухоли поджелудочной железы размером до 20 мм могут активно наблюдаться даже без выполнения биопсии. С другой стороны, сам диагноз может быть установлен только при морфологическом и иммуногистохимическом анализе с обязательным определением митотического индекса или Ki-67. Казалось бы, опухоли G1-2 не должны быть агрессивными как аденокарциномы, но консервативных методов их лечения по большому счету нет, кроме применения аналогов соматостатина при условии чувствительности к ним рецепторов типа sst2 и sst5 [15]. Таким образом, наблюдение приводит лишь к оттягиванию времени операции и риску прогрессирования даже при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях. Поэтому мы стоим на позиции активной хирургической тактики, если размеры и структура опухоли позволяют выполнить биопсию и верифицировать процесс, следует все же предпочесть операцию, тем более что речь идет о дистальных резекциях без реконструктивного этапа. Что касается объема резекции, то приоритетом мы считаем радикальную операцию с лимфаденэктомией. Во-первых, для энуклеации есть строгие показания, определяемые взаимосвязью опухоли с главным панкреатическим протоком, — расстояние должно быть не менее 2 мм, чтобы не развилась панкреатическая фистула, а во-вторых, в нашем исследовании у 12 (30,8%) больных были выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах, в том числе при G1-дифференцировке и размерах менее 20 мм [16].

Заключение

Накопленный у нас опыт хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы дистальной локализации, конечно, не позволяетответить на все вопросы, связанные с этой проблемой. Это обусловлено одноцентровым исследованием, небольшой выборкой особенно при подсчете отдаленных результатов. Однако именно показатели общей и безрецидивной выживаемости позволяют расширять спектр хирургических вмешательств в сторону органосберегающих центральных резекций поджелудочной железы с сохранением селезенки и использованием лапароскопических технологий.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Мошуров Р.И., Трифанов В.С., Гришин Н.А., Полуэктов С.И.

Сбор и обработка материала — Мошуров Р.И., Троицкий А.А., Гришин Н.А.

Статистическая обработка — Мошуров Р.И., Косоголов М.В.

Написание текста — Гришин Н.А., Мошуров Р.И.

Редактирование —Трифанов В.С., Волченко Н.Н., Будурова М.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.