Введение

В настоящее время аутоиммунный атрофический гастрит (АИГ) рассматривается как предопухолевое состояние, на фоне которого появляется повышенный риск развития нейроэндокринных опухолей (НЭО) [1, 2] и, по некоторым данным, различных типов аденокарциномы желудка [3, 4]. Вместе с тем снижение продукции соляной кислоты и внутреннего фактора Касла в желудке при АИГ приводит к ухудшению абсорбции железа и витамина B₁₂, что определяет повышенный риск формирования дефицитных состояний с широким спектром гематологических и неврологических проявлений [5—8]. Предопухолевый потенциал и патофизиологическая связь с различными клиническими проявлениями определяют чрезвычайную важность своевременной и точной диагностики АИГ.

Эндоскопическая диагностика АИГ основана, прежде всего, на выявлении признаков атрофии слизистой оболочки тела желудка (бледность и отсутствие складок слизистой оболочки, визуализация сосудов подслизистого слоя) [9—11] (рис. 1). Однако, по данным M. Kishino и соавт., АИГ пропускается в 49% случаев при проведении эндоскопического исследования в рутинной практике [12]. В связи с этим разработка высокоспецифичных эндоскопических маркеров АИГ может повысить эффективность эндоскопии в диагностике этой патологии.

Рис. 1. Классические эндоскопические признаки атрофии при аутоиммунном атрофическом гастрите в стандартном режиме визуализации.

а — бледность слизистой оболочки тела желудка, сглаженность (отсутствие) складок, выраженная визуализация сосудов подслизистого слоя; б — слизистая оболочка антрального отдела желудка без макроскопически значимых изменений.

При обследовании пациентов с АИГ в эндоскопическом отделении ГБУЗ ЯО КОБ нами отмечено появление изменений слизистой оболочки тела желудка, которые ранее не документированы в медицинской литературе (медицинские базы данных PubMed/MEDLINE, EMBASE, Scopus, Elibrary). Для описания нового эндоскопического феномена нами предложен термин «гломусы» (от лат. glomus — клубок, англ. — glomus-like lesions, GLLs), которые определялись как мелкие округлые бесструктурные прозрачные внутрислизистые очаги диаметром 1—3 мм с наличием капиллярных клубочков (рис. 2). «Гломусы», как правило, имеют множественный характер поражения и локализуются преимущественно в проксимальной части тела желудка и своде желудка, однако в ряде случаев у пациентов с АИГ такие же изменения можно увидеть в области кардии и зоне гастроэзофагеального перехода.

Рис. 2. «Гломусы» слизистой оболочки желудка (указаны стрелками).

а, в — осмотр проксимальных отделов желудка в белом свете без оптического увеличения; б, г — осмотр проксимальных отделов желудка в режиме узкоспектральной визуализации (narrow band imaging, NBI); д, е — режим NBI с функцией близкого фокуса; ж — увеличительная эндоскопия в режиме NBI; з — эндоскопия сверхвысокого увеличения в режиме NBI (NBI-эндоцитоскопия); и — увеличительная эндоскопия в белом свете; к — увеличительная эндоскопия в режиме оптического контрастирования (blue laser imaging, BLI).

При проведении эндоскопического исследования «гломусы» можно обнаружить при близком осмотре поверхности слизистой оболочки тела желудка в стандартном режиме визуализации в белом свете. Однако ввиду того, что эти очаги имеют малый размер, методики оптического контрастирования и увеличения позволяют улучшить визуализацию этого признака (см. рис. 2).

В 2022 г. на 2-м конгрессе Всемирной эндоскопической организации ENDO2022 доложены первые результаты исследования нового оптического феномена [13].

Цель исследования — изучить диагностическую ценность нового эндоскопического признака («гломусов» слизистой оболочки свода и тела желудка) в выявлении аутоиммунного атрофического гастрита.

Материал и методы

В исследование включено 111 пациентов (29 мужчин и 82 женщины, средний возраст 57,7±10,6 года) с диагнозом «хронический атрофический гастрит», которые обследованы в эндоскопическом отделении ГБУЗ ЯО ОКОБ с 2014 по 2021 г. У 57 пациентов диагностирован АИГ, а у 54 — хронический мультифокальный атрофический гастрит (МАГ), ассоциированный с Helicobacter pylori. Диагностические критерии АИГ: 1) эндоскопические признаки атрофии слизистой оболочки преимущественно тела желудка, подтвержденной при гистологическом исследовании; 2) наличие антител к париетальным клеткам желудка, фактору Касла или пернициозной анемии; 3) гипергастринемия. Диагностические критерии МАГ: 1) эндоскопические признаки атрофии и/или кишечной метаплазии в антральном отделе желудка и теле желудка, подтвержденные при гистологическом исследовании; 2) наличие инфекции H. pylori или инфицирование в прошлом (гистологическая верификация H. pylori или документированная эрадикация H. pylori).

Всем пациентам выполнено эндоскопическое исследование в стандартном режиме визуализации с последующим осмотром слизистой оболочки желудка с увеличением и оптическими методиками контрастирования изображения (NBI, BLI или i-scanOE). Для обследования пациентов применялись эндоскопы и эндоскопические системы, поддерживающие эти функции: GIF-Q260Z, EVIS Lucera Spectrum, GIF-Q160Z, EVIS Exera II, GIF-H190, EVIS Exera III (Olympus Medical Systems Corp., Япония).

При эндоскопическом исследовании проводилась оценка атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка, локальных изменений, неопластических процессов. Критериями «обратной» атрофии, характеризующей АИГ, было наличие признаков атрофии (бледность и отсутствие складок слизистой оболочки, визуализация сосудов подслизистого слоя) при отсутствии их в антральном отделе желудка. Эндоскопические признаки кишечной метаплазии устанавливались по наличию светло-синих линий по контуру эпителиальных структур при использовании узкоспектрального режима визуализации (признак «светло-синих гребней», англ. «light blue crests» — LBC) [14] в приподнятых или углубленных очагах. Среди локальных изменений проводилась оценка наличия белых сферических очагов («white globe appearance» — WGA) — мелких шаровидных очагов белого цвета, окруженных сетью капилляров [9], а также «гломусов» слизистой оболочки тела желудка (в соответствии с ранее обозначенным определением).

Для гистологической верификации выполняли биопсию слизистой оболочки тела желудка и антрального отдела желудка в соответствии с минимальным протоколом (2 биоптата из антрального отдела желудка и 2 — из тела желудка), а также прицельную биопсию слизистой оболочки с наличием «гломусов». В ряде случаев (у 8 пациентов с НЭО) во время эндоскопического удаления опухоли проведена эндоскопическая резекция слизистой оболочки с «гломусами», расположенными в непосредственной близости к НЭО. Биоптаты слизистой оболочки фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин, гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Дополнительно для верификации гиперплазии энтерохромаффиноподобных (enterochromofine-like — ECL) клеток проведено иммуногистохимическое исследование биоптатов с применением маркера нейроэндокринных клеток синаптофизина. При изучении природы формирования «гломусов» для исключения воздействия раствора формалина срезы пострезекционного препарата слизистой оболочки были приготовлены на криостате. Фрагмент ткани, помещенный на специальную платформу, заливали гелем для криостата и помещали в криокамеру до полной заморозки при температуре –30 °C, после чего производили микротомию с толщиной срезов 3—5 мкм и окраску гематоксилином и эозином.

Статистический анализ данных проведен с помощью программы Microsoft Excel. Сравнение групп по качественным показателям проведено с помощью критерия χ², различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

При обследовании пациентов с АИГ (n=57) во всех (100%) случаях выявлена «обратная» атрофия, у 8 пациентов (14,0%) — остаточные зоны кислотопродуцирующей слизистой оболочки тела желудка, у 52 (91,2%) — очаги кишечной метаплазии тела желудка, у 15 (26,3%) — очаги кишечной метаплазии антрального отдела желудка, у 23 (40,4%) — очаги эритемы слизистой оболочки антрального отдела желудка, у 8 (14,0%) — циркулярная складчатость слизистой оболочки антрального отдела желудка. При оценке неопластических изменений у 22 (38,6%) пациентов с АИГ диагностирована НЭО 1-го типа (табл. 1).

Таблица 1. Эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка у пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом и мультифокальным атрофическим гастритом

Примечание. Признаки не являются взаимоисключающими и могли сочетаться у одного пациента. АИГ — аутоиммунный атрофический гастрит; МАГ — мультифокальный атрофический гастрит; LBC — linked color imaging; WGA — white globe appearance; GLL — glomus-like lesions.

При обследовании пациентов с МАГ (n=54) в 18 (33,3%) случаях выявлена атрофия закрытого типа (классификация Kimura—Takemoto C1, C2, C3), в 36 (66,7%) — атрофия открытого типа (классификация Kimura—Takemoto O1, O2, O3), в 49 (90,7%) — очаги кишечной метаплазии тела желудка, в 52 (96,3%) — очаги кишечной метаплазии антрального отдела желудка, в 12 (22,2%) — очаги эритемы слизистой оболочки антрального отдела желудка, во всех (100%) случаях обнаружена атрофия антрального отдела желудка. При анализе неопластических изменений у 18 (33,3%) пациентов с МАГ верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома (см. табл. 1).

«Гломусы» слизистой оболочки тела желудка обнаружены у 44 (77,2%) пациентов с АИГ. Напротив, ни у одного из 54 пациентов с МАГ таких изменений не было выявлено, что определило статистически значимое различие между группами по исследуемому признаку (p=0,0001, табл. 2). Следует отметить, что «гломусы» найдены во всех 22 случаях развития НЭО.

Таблица 2. Частота выявления «гломусов» слизистой оболочки у пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом и мультифокальным атрофическим гастритом

Примечание. АИГ — аутоиммунный атрофический гастрит; МАГ — мультифокальный атрофический гастрит.

При гистологической оценке биоптатов слизистой оболочки желудка с наличием «гломусов» во всех случаях верифицированы атрофия фундальных желез, гиперплазия ECL-клеток, псевдопилорическая метаплазия и ретенционные кисты из фовеолярного эпителия (рис. 3, 4).

Рис. 3. Патоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка с гломусоподобными очагами: атрофия фундальных желез, гиперплазия энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, ретенционные кисты фовеолярного эпителия.

а, б — окраска гематоксилином и эозином; в, г — иммуногистохимическое исследование с использованием синаптофизина (визуализация очагов эндокринноклеточной гиперплазии).

Рис. 4. Патоморфологическое исследование слизистой оболочки желудка с гломусоподобными очагами после эндоскопической резекции.

Окраска гематоксилином и эозином. а—г — ретенционные кисты фовеолярного эпителия, атрофия фундальных желез, гиперплазия ECL-клеток, псевдопилорическая метаплазия, лимфоцитарная инфильтрация.

Чувствительность, специфичность, точность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность нового признака — «гломусов» слизистой оболочки желудка в диагностике АИГ — составили 0,77, 1,00, 0,88, 1,00, 0,81 соответственно.

Обсуждение

В настоящем исследовании впервые описан и изучен новый эндоскопический признак АИГ — «гломусы» слизистой оболочки свода и тела желудка. В результате оценки его диагностической эффективности получены максимально высокие показатели специфичности (100%) и положительной прогностической ценности (100%) в эндоскопической диагностике АИГ. Исходя из анализа данных гистологических и иммуногистохимических исследований, «гломус», по всей видимости, формируется в результате гиперплазии фовеолярного эпителия, который образует мелкие ретенционные кисты, заполненные прозрачным секретом, избыточно продуцируемым муцинозными (фовеолярными) клетками ямок. Более того, на фоне атрофии собственных желез слизистой оболочки, эндокринноклеточной гиперплазии и псевдопилорической метаплазии нарушается адекватный отток секрета в просвет ямок, что поддерживает кисту в неопорожненном состоянии. Важно, что ввиду особенностей секрета фовеолярного эпителия на этапе подготовки гистологических препаратов содержимое кист часто утрачивается, а сами кисты сокращаются в размерах. В связи с этим для наиболее точной визуализации «гломусов» в нашем исследовании срезы пострезекционного препарата слизистой оболочки были приготовлены на криостате без воздействия раствора формалина (см. рис. 4).

Очень похожим феноменом являются белые сферические очаги (WGA) слизистой оболочки, которые также встречаются у пациентов с АИГ [9, 15], однако «гломусы» отличаются от них по ряду характеристик (рис. 5). Во-первых, WGA имеют молочно-белый цвет [9, 16], в то время как «гломусы» являются прозрачными структурами внутри слизистой оболочки, имеющие более темный оттенок. Во-вторых, WGA, как правило, выявляются в виде единичных белых точек, в то время как «гломусы» встречаются в основном в проксимальной части тела желудка и области дна желудка. В-третьих, WGA документированы не только в случае развития АИГ, но и при других состояниях: на фоне гипергастринемии при приеме ингибиторов протонной помпы и калий-конкурентных блокаторов соляной кислоты [17—20], а также в зоне раннего рака желудка [21—23]. Согласно настоящему исследованию, а также анализу нашей клинической практики, «гломусы» обнаруживались только при АИГ, что определяет уникальность этого признака для данного заболевания.

Рис. 5. Белые сферические очаги (WGA) и гломусоподобные очаги слизистой оболочки тела желудка у пациента с аутоиммунным атрофическим гастритом.

а — эндоскопическое исследование в белом свете; б — эндоскопия в режиме узкоспектральной визуализации с увеличением (dual focus); в — гистологическое исследование: в зоне WGA выявляются ретенционные кисты фовеолярного эпителия, заполненные оптически плотным содержимым. Наличие гломусоподобных очагов также ассоциировано с кистами ямочного фовеолярного эпителия; фоновыми изменениями являются атрофия фундальных желез и эндокринноклеточная гиперплазия.

Схожесть этих двух признаков при эндоскопическом осмотре может говорить об общности гистологических изменений, приводящих к формированию такой эндоскопической картины. Вероятно, WGA и «гломусы» можно рассматривать как различные варианты общего гистологического феномена — формирования ретенционных кист из фовеолярного эпителия, заполненных различным содержимым. На практике WGA и «гломусы» слизистой оболочки часто встречаются у одного пациента с АИГ. Важно, что в нашем исследовании наличие «гломусов» ассоциировано с гистологическими маркерами АИГ — атрофией фундальных желез и эндокриноклеточной гиперплазией. Это определяет практическую ценность результатов настоящего исследования, поскольку прицельная биопсия этих изменений во время проведения эндоскопического исследования позволяет с высокой долей надежности получить гистологическую верификацию АИГ.

В нашем исследовании у всех пациентов с НЭО найдены «гломусы» слизистой оболочки, что определяет их важную роль в качестве маркера повышенного риска развития НЭО. В дальнейшем необходимо изучение возможности использования этого эндоскопического признака в качестве метода стратификации риска НЭО и индивидуализации динамического наблюдения пациентов с АИГ.

Следует отметить некоторые ограничения данного исследования. Во-первых, выборка формировалась только в одном центре (эндоскопическое отделение ГБУЗ ЯО КОБ), использовалось оборудование с возможностью контрастирования изображения и оптического увеличения, а оценку проводили врачи, имеющие большой опыт использования увеличительной и узкоспектральной эндоскопии. В связи с этим необходимо изучение эффективности использования нового признака на различных типах оборудования специалистами с разным опытом. Во-вторых, в исследовании у 38,6% пациентов с АИГ диагностирована НЭО 1-го типа, что превышает средние показатели выявляемости НЭО, поскольку клинический центр, в котором проводилось исследование, является областным онкологическим учреждением, концентрирующим пациентов с верифицированными злокачественными новообразованиями. При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать эту особенность, которая известна как статистическое «искажение референсного центра» (referral bias). Показатели чувствительности и отрицательного прогностического значения признака «гломусов» могут быть меньше в другой популяции пациентов, не имеющей такой уровень распространенности НЭО, что означает необходимость дальнейшего изучения в медицинских учреждениях первичного звена. Однако эта особенность не должна влиять на показатели специфичности и положительного прогностического значения при определении «гломусов» слизистой оболочки как уникального и высокоспецифичного маркера АИГ.

Заключение

Настоящее исследование является первым в мире подробным описанием нового эндоскопического признака АИГ — «гломусов» слизистой оболочки свода и тела желудка. По результатам нашего исследования, наличие «гломусов» является высокоспецифичным и уникальным признаком аутоиммунного атрофического гастрита и может широко использоваться в клинической практике в качестве дополнительного диагностического критерия этого заболевания наряду с общепринятыми эндоскопическими характеристиками. В случае возникновения сложностей в интерпретации эндоскопической картины в стандартном режиме визуализации обнаружение «гломусов» при детальном осмотре слизистой оболочки проксимальной части желудка с помощью методик контрастирования изображения позволяет повысить уверенность в диагнозе. По данным патоморфологической оценки, наличие «гломусов» ассоциировано с гистологическими маркерами АИГ — атрофией слизистой оболочки и гиперплазией ECL-клеток, поэтому выполнение прицельной биопсии для выявления этих изменений слизистой оболочки определяет высокую диагностическую эффективность. Учитывая тот факт, что «гломусы» обнаружены во всех случаях развития нейроэндокринных опухолей, наличие этого эндоскопического признака определяет повышение вероятности диагностики нейроэндокринных опухолей на фоне аутоиммунного атрофического гастрита. Это в свою очередь может повлиять на выбор приоритетов и целей осмотра непосредственно во время исследования, а в перспективе — на интенсивность динамического наблюдения. В будущем требуется проведение более масштабных исследований по изучению роли «гломусов» в диагностике аутоиммунного атрофического гастрита в клинической практике (в том числе в медицинских учреждениях первичного звена), влиянию на стратегию наблюдения пациентов, определению воспроизводимости этого признака врачами, оценке возможностей оптических методик визуализации в выявлении «гломусов» слизистой оболочки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Куваев Р.О.

Сбор и обработка материала — Куваев Р.О., Кашин С.В.

Патоморфологическое исследование биоптатов — Крайнова Е.А., Чаморовская А.Б.

Написание текста — Куваев Р.О.

Редактирование — Куваев Р.О., Кашин С.В., Крайнова Е.А., Чаморовская А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study concept and design, literature data analysis — Kuvaev R.O.

Data collection and processing (endoscopic examinations, data acquisition and analysis) — Kuvaev R.O., Kashin S.V.

Histopathological assessment of biopsy specimens — Kraynova E.A., Chamorovskaya A.B.

Text writing — Kuvaev R.O.

Editing — Kuvaev R.O., Kashin S.V., Kraynova E.A., Chamorovskaya A.B.