Введение

Основным видом хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями (ЗНО) периампулярной зоны является панкреатодуоденальная резекция (ПДР) [1]. Эта сложная, травматичная сопровождается высокой частотой развития послеоперационных осложнений, достигающих 69%, и летальностью 3—6% [2].

ПДР также может выполняться в составе так называемых мультивисцеральных операций (МВО), при ЗНО как периампулярной зоны, так и других локализаций: при раке толстой кишки, желудка, желчных протоков, желчного пузыря, почки и др. [3—5].

МВО с ПДР при раке желудке (РЖ) приходится выполнять, как правило, при переходе опухоли на двенадцатиперстную кишку (ДПК) или головку поджелудочной железы (ГПЖ). Указанные операции сопровождаются еще более высокой частотой развития послеоперационных осложнений, достигающих 73,3%, и летальностью до 10%, что представляет угрозу для жизни больного. Высокая частота послеоперационных осложнений, а также неудовлетворительные отдаленные результаты лечения больных после МВО с ПДР позволяют большинству авторов обоснованно высказывать мнение о нецелесообразности этих операций у больных РЖ с вовлечением ДПК и/или ГПЖ [5—7].

Исследований, посвященных МВО с ПДР по поводу РЖ с переходом на ДПК и/или инвазией ГПЖ, немного. Как правило, это описание серии или единичных клинических случаев, систематические обзоры [8—10]. В отечественной литературе представлено наиболее крупное исследование роли панкреатодуоденальной резекции по поводу РЖ [6], в котором показано ее значительное положительное влияние на отдаленные результаты.

Для получения репрезентативного материала и его дальнейшего изучения мы попытались объединить опыт МВО с ПДР по поводу РЖ двух отечественных онкологических клиник.

Цель исследования: изучение ближайших и отдаленных результатов мультивисцеральных операций с панкреатодуоденальной резекцией при раке желудка.

Материал и методы

Проведено ретроспективное, когортное, двуцентровое, контролируемое исследование с участием 84 больных.

В основную (1-ю) группу включены все пациенты, которые с января 2011 по апрель 2024 г. перенесли МВО с ПДР по поводу РЖ в двух учреждениях (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России и ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ им. проф. М.З. Сигала). Всего за указанный период выполнено 24 МВО с ПДР больным РЖ с инвазией в ГПЖ и/или ДПК. Из них у 5 (20,8%) опухоль помимо ДПК и/или ГПЖ распространялась на ободочную кишку.

Для контроля была выбрана группа из 60 больных РЖ, которым за тот же период выполняли резекцию ДПК и/или ГПЖ с гастрэктомией или субтотальной резекцией желудка (МВО без ПДР; 2-я группа). Из них у 38 была инвазия ГПЖ, у 8 — переход опухоли на ДПК и инвазия ГПЖ, у 7 — переход на ДПК, у 4 — инвазия ГПЖ и ободочной кишки, у 1 — переход на ДПК, инвазия ГПЖ и ободочной кишки, у 1 — переход на ДПК и инвазия печени, у 1 — инвазия ГПЖ и печени. Таким образом, у 7 (11,7%) больных опухоль помимо ДПК и/или ГПЖ распространялась на другие органы.

Критерием исключения из 2-й группы были случаи, в которых объем операции был обусловлен общим тяжелым состоянием пациента, и другие клинические ситуации, при которых выполнение ПДР представляло угрозу для больного. Кроме того, были исключены пациенты с R2 резекцией, когда оставалась часть опухоли на стенке ДПК или ГПЖ. В результате, 2-ю группу составили пациенты, которым резекция ДПК и/или ГПЖ (в пределах свободных от опухоли тканей) выполнялась при наличии условий для ПДР. Таким образом, мы попытались добиться максимальной однородности больных в сравниваемых группах.

Статистический анализ. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы StatTech v. 4.5.0 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃], категориальные данные — с указанием абсолютных значений и процентных долей; 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера—Пирсона. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Оценку функции выживаемости пациентов осуществляли по методу Каплана—Мейера. Анализ выживаемости пациентов проводили по методу регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

По большинству показателей группы были сопоставимы (табл. 1). По классификации Американского общества анестезиологов (ASA) физическое состояние больных в 1-й группе чаще оценивали как класс III: 10 (41,7%) из 24 против 12 (20,0%) из 60; p=0,041), во 2-й группе не было случаев инвазии воротной и верхней брыжеечной вен (0 против 12,5%; p=0,021).

Таблица 1. Сравнительный анализ клинико-демографических показателей обследованных пациентов

Примечание. МВО — мультивисцеральные операции; ПДР — панкреатодуоденальная резекция; ВВ/ВБВ — воротная и верхняя брыжеечная вена; СД — сахарный диабет; ИП — инсулинопотребный; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СН — стенокардия напряжения; НРС — нарушение ритма сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ЦВБ — цереброваскулярная болезнь; ГБ — гипертоническая болезнь; НАХТ — неоадъювантная химиотерапия; АХТ — адъювантная химиотерапия.

Согласно приведенным данным АХТ в 1-й группе проведена у 10 (42%) оперированных. Использованы следующие схемы АХТ в группе МВО с ПДР: у 5 — капецтабин, у 4 — XELOX, у 1 — FLOT. Во 2-й группе АХТ проведена у 33 (55%) оперированных. В группе МВО без ПДР: у 25 — капецтабин, у 6 — XELOX, 1 — FOLFOX, у 1 — FOLFIRI. Медианы числа курсов АХТ в обеих группах сопоставимы — 4 [4; 6] против 6 [4; 6] (p=0,54).

Как видно в табл. 2, в 1-й группе статистически значимо чаще развивались осложнения класса 3 и выше по Clavien—Dindo: 10 (41,7%) из 24 против 14 (23,3%) из 60 (p=0,005) и панкреатический свищ: 9 (37,5%) из 24 против 9 (15,0%) из 60 (p=0,023). Необходимо отметить, что больные во 2-й группе чаще подвергались релапаротомии (8,5% против 4,2%) и у них была выше послеоперационная летальность (8,3% против 4,2%), но различия не были статистически значимы. Все 3 случая кишечного свища во 2-й группе были обусловлены несостоятельностью швов культи ДПК вследствие ее низкой резекции. Ожидаемо, что операции в 1-й группе были статистически значимо более продолжительными (335 [267,5; 391,25] мин против 150 [100; 200] мин; p<0,001), сопровождались большей интраоперационной кровопотерей (300 мл [187,5; 500] против 150 [100; 200]; p<0,001) и у больных 1-й группы был более длительный послеоперационный период пребывания в стационаре (22 [16; 28,5] дня против 150 [100; 200] дней; p<0,001).

Таблица 2. Сравнительный анализ непосредственных исходов, абс. (%)

Примечание. МВО — мультивисцеральные операции; ПДР — панкреатодуоденальная резекция.

Результаты сравнительного анализа общей выживаемости (ОВ) в обеих группах отражены на рис. 1.

Рис. 1. Общая выживаемость в обеих группах.

Медиана ОВ в группе МВО с ПДР составила 15 мес (95% ДИ 13—37 мес), а в группе МВО без ПДР — 14 мес. Пятилетняя ОВ в группе МВО с ПДР составила 24,1% (95% ДИ 7,8—45,2%), в группе МВО без ПДР — 8,2% (95% ДИ 2,3—18,9%). ОВ в группе МВО с ПДР была выше, однако различия, оцененные с помощью теста отношения правдоподобия, не были статистически значимыми (p=0,483).

При анализе было установлено, что локорегионарный рецидив чаще развивался в группе МВО без ПДР — 23 (41,8%) из 55 против 3 (13,6%) из 23 (p=0,018). Медиана ОВ в группе МВО без ПДР в отсутствие локорегионарного рецидива (рис. 2) составила 21 мес (95% ДИ 12—33 мес), а с локорегионарным рецидивом — 10 мес (95% ДИ 7—12 мес). Пятилетняя ОВ больных без рецидива составила 13,8% (95% ДИ 3,8—30,2%), среди пациентов с рецидивом пятилетняя ОВ не была достигнута (p=0,005). Риск летального исхода в отдаленном периоде у больных МВО без ПДР с локорегионарным рецидивом был в 2,4 раза выше, чем у пациентов без рецидива (отношение риска — ОШ 2,4; 95% ДИ 1,3—4,5; p=0,005).

Рис. 2. Общая выживаемость во 2-й группе в зависимости от наличия локорегионарного рецидива.

Далее нами был проведен анализ для поиска факторов, влияющих на развитие локорегионарного рецидива, в группе больных МВО без ПДР. При однофакторном анализе установлено, что наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N+) по сравнению с их отсутствием — 20 (54,1%) из 37 против 3 (16,7%) из 18 (p=0,008) достоверно влияют на риск развития локорегионарного рецидива. Пол, возраст, ECOG, ASA, индекс массы тела (ИМТ), pT, сопутствующие заболевания, осложнения, вызванные опухолевым процессом, объем вмешательства на желудке (гастрэктомия или субтотальная дистальная резекция желудка), инвазия ГПЖ или переход на ДПК, степень дифференцировки опухоли, осложнения после операции (панкреатический свищ), наличие АХТ достоверное влияние на развитие локорегионарного рецидива не оказывали. При многофакторном исследовании с пошаговым исключением других факторов, кроме N+, достоверно влияющих на риск развития рецидива факторов, не выявлено.

При однофакторном анализе предикторов, влияющих на отдаленные результаты в группе МВО с ПДР, установлено, что только АХТ существенно увеличивает ОВ. Остальные исследуемые факторы достоверного положительного или отрицательного влияния не оказывали.

На рис. 3 видно, что медиана ОВ больных в группе МВО с ПДР без АХТ составила 13 мес (95% ДИ 5—17 мес), в группе с АХТ — 37 мес (95% ДИ 14—64 мес). Пятилетняя ОВ достигала 7,7% (95% ДИ 5—29,2%) против 50,0% (95% ДИ 13,7—78,5%; p=0,003). Риск летального исхода от прогрессирования заболевания в отдаленном периоде у больных с АХТ был 5,5 раза меньше, чем у пациентов без АХТ (ОР 0,18; 95% ДИ 0,051—0,65; p=0,009).

Рис. 3. Общая выживаемость больных (МВО с ПДР) в зависимости от АХТ.

МВО — мультивисцеральные операции; ПДР — панкреатодуоденальная резекция; АХТ — адъювантная химиотерапия.

По результатам многофакторного анализа установлено, что класс 3 по шкале ASA достоверно оказывает негативное влияние на ОВ, риск смерти от прогрессирования заболевания в отдаленном периоде увеличивался в 3,04 раза (ОР 3,04; 95% ДИ 1,04—8,81; p=0,04).

При анализе влияния АХТ в обеих группах установлено, что медиана ОВ у больных после МВО с ПДР и АХТ составила 37 мес (95% ДИ 14—64 мес), у пациентов после МВО без ПДР и АХТ — 17 (95% ДИ 12—29 мес). Пятилетняя ОВ достигала 50% (95% ДИ 13,7—78,5%) против 6,7% (95% ДИ 1,2—19,1%; p=0,014). Риск летальности в отдаленном периоде у больных после МВО без ПДР с АХТ были выше 3,1 раза по сравнению с пациентами группы МВО с ПДР с АХТ (ОР 3,14; 95% ДИ 1,1—8,9; p=0,032). Данные представлены на рис. 4.

Рис. 4. Выживаемость обеих группах при АХТ.

АХТ — адъювантная химиотерапия.

Для сопоставления роли объема операции и АХТ были проанализированы результаты лечения больных МВО с ПДР, которым не проводилась АХТ, и пациенты МВО без ПДР с АХТ (рис. 5). Медиана ОВ в группе МВО с ПДР без АХТ составила 13 мес (95% ДИ 5—17 мес), в группе МВО без ПДР с АХТ — 17 мес (95% ДИ 12—29 мес; p=0,016). Риск смерти в отдаленном периоде в группе МВО без ПДР с АХТ был меньше в 2,59 раза (ОР 0,38; 95% ДИ 0,18—0,81; p=0,012).

Рис. 5. Выживаемость в обеих группах в зависимости от АХТ и объема операции.

АХТ — адъювантная химиотерапия.

Для поиска предикторов выживаемости и определения роли МВО с ПДР среди всех больных проведен многофакторный анализ с объедением обеих групп (рис. 6). Негативными независимыми факторами оказались женский пол (ОР 2,47; 95% ДИ 1,25—4,87; p=0,009), наличие ИБС (ОР 3,44; 95% ДИ 1,16—10,17; p=0,025), наличие локорегионарного рецидива (ОР 2,49; 95% ДИ 1,13—5,50; p=0,024) и панкреатический свищ типа В (ОР 2,68; 95% ДИ 1,070—6,731; p=0,035). Позитивными независимыми факторами оказались объем операции МВО с ПДР (ОР 0,36; 95% ДИ 0,14—0,86; p=0,023) и наличие АХТ (ОР 0,27; 95% ДИ 0,13—0,57; p<0,001).

Рис. 6. Многофакторный анализ факторов общей выживаемости.

СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела; МВО — мультивисцеральные операции; ПДР — панкреатодуоденальная резекция; ИБС — ишемическая болезнь сердца; АХТ — адъювантная химиотерапия.

Обсуждение

Роль ПДР в лечении больных РЖ с инвазией ГПЖ и/или ДПК в настоящее время до конца не выяснена, мнения по этому поводу носят противоречивый характер. Несмотря на наличие некоторых данных о положительном влиянии на отдаленные результаты МВО с ПДР, большинство авторов ставят под сомнение необходимость такого рода операций [7, 11, 12].

Противоречивые результаты исследований связаны с тем, что, как правило, они основаны на результатах лечения небольшого числа больных или же группы сравнения не совсем сопоставимы между собой для сравнения ближайших и отдаленных результатов (резекции R1 и R2, обходные анастомозы, пациенты в исходно тяжелом состоянии, которые бы не перенесли МВО с ПДР) [6—8].

В нашем исследовании для решения указанных проблем мы попытались объединить опыт двух онкологических отечественных клиник с целью получения репрезентативного материала. Кроме того, для группы контроля были выбраны пациенты, которые исходно были сопоставимы с основной группой по ключевым параметрам. Более того, в группе МВО с ПДР состояние больных оказалось статистически значимо клинически более тяжелым, так как статистически значимо у большего числа их тяжесть состояния соответствовала классу III по шкале ASA.

Частота развития послеоперационных осложнений класса 3 и выше по Clavien—Dindo и панкреатических свищей статистически значимо выше была в группе МВО с ПДР. Однако непосредственные исходы в группе МВО с ПДР в целом соответствуют данным литературы ближайших результатов ПДР в стандартном объеме, без резекции смежных органов, что свидетельствует об их приемлемой переносимости и возможности выполнения в хирургическом лечении больных РЖ [1, 2]. Кроме того, нами показано, что МВО с ПДР при РЖ с инвазией ГПЖ и/или ДПК имеют сопоставимый уровень послеоперационной летальности по сравнению с операциями, в которых МВО комбинировалась с резекцией головки ПЖ и/или ДПК.

Несмотря на непосредственные исходы и установленную приемлемую переносимость МВО с ПДР при РЖ, нам было необходимо определить онкологическую целесообразность выполнения этих операций. С этой целью мы попытались рассмотреть два варианта хирургического лечения, которые могут быть использованы у больных РЖ с переходом на ДПК и/или ГПЖ. По нашему мнению, важно, что больные в обеих группах были сопоставимы как по клинико-демографическим показателям, так и по показателям опухолевого процесса.

Безусловно, в эру развития противоопухолевого лекарственного лечения [13, 14] целесообразно было бы оценить роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), однако она была проведена только 2 (2,4%) из 84 больных. Столь низкую частоту НАХТ у больных можно объяснить тем, что у всех пациентов имелось осложненное течение опухолевого процесса (постгеморрагическая анемия, опухолевые стенозы, интоксикация), что делало невозможным проведение НАХТ и более того, служило поводом для срочной госпитализации в онкохирургический стационар.

При общем анализе пятилетней ОВ в обеих группах статистически значимых различий не получено, что в целом соответствует данным литературы [5, 11]. Однако установлено, что у больных в группе МВО без ПДР статистически значимо чаще развивался локорегионарный рецидив, который был независимым негативным фактором ОВ. В свою очередь, единственным независимым фактором развития локорегионарного рецидива у больных данной группы оказалось наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N+). Это позволяет обоснованно предполагать, что локорегионарный рецидив у пациентов после МВО без ПДР развивается за счет метастазов в лимфатических узлах панкреатодуоденальной зоны, которые не удаляются при данном объеме операции. В группе больных МВО с ПДР локорегионарный рецидив развивался значительно реже, вероятно, за счет того, что выполнялась адекватная лимфодиссекция, в том числе в панкреатодуоденальной зоне. Таким образом, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов можно считать относительным противопоказанием к резекциям ПЖ и ДПК, так как сохраняется крайне высокий риск локорегионарного рецидива, что существенно снижает общую выживаемость.

Соответствие физического состояния больных классу III по шкале ASA была негативными фактором ОВ в группе больных МВО с ПДР при многофакторном анализе. Кроме того, установлено, что АХТ существенно и положительно влияет на ОВ. При анализе больных, которым не проводилась АХТ, нам не удалось выявить достоверной взаимосвязи послеоперационных осложнений с отсутствием АХТ. Оказалось, что среди больных, которым проводилась АХТ, только у 2 (20%) состояние соответствовало классу III по шкале ASA, в то время как без АХТ — у 7 (53,8%) таких пациентов, хотя различия статистически незначимы (p=0,197). Эти результаты позволяют констатировать, что пациенты, состояние которых соответствует классу III по шкале ASA, реже получают АХТ (вероятно, в связи с противопоказаниями по сопутствующим заболеваниям) и это существенно снижает ОВ. Таким образом, класс III по шкале ASA пациента в сочетании с противопоказанием к системной химиотерапии можно считать относительным противопоказанием к МВО с ПДР при РЖ с инвазией ГПЖ и/или ДПК.

Более того, нами установлено, что у больных в группе МВО с ПДР без АХТ были достоверно более низкая пятилетняя ОВ и медиана ОВ по сравнению с этими показателями у пациентрв в группе МВО без ПДР, но с АХТ. Кроме того, показано, что при проведении АХТ в обеих группах больные в 1-й группе имели достоверно более высокую ОВ. Полученные результаты позволяют вполне обоснованно констатировать, что онкологическая целесообразность МВО с ПДР при РЖ наблюдается только в случае возможности АХТ. Подтверждением этому служат результаты многофакторного анализа, который показал, что МВО с ПДР и проведение АХТ являются независимыми позитивными факторами ОВ.

Заключение

Таким образом, выполнение мультивисцеральных операций с панкреатодуоденальной резекцией при раке желудка с инвазией головки поджелудочной железы и/или переходом на двенадцатиперстную кишку с онкологической точки зрения обосновано у пациентов класса I—II по шкале ASA, так как у этих больных больше вероятности получения адьювантной химиотерапии, что существенно позволяет повысить выживаемость.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.