Прогностическая роль гистологических особенностей серозной карциномы яичников низкой степени злокачественности: связь паттернов инвазии и десмоплазии с рецидивом опухоли

Серозная карцинома низкой степени злокачественности представляет собой относительно редкий тип рака яичников, на который приходится менее 10% случаев всех карцином данной локализации [1, 2]. Эта опухоль обладает специфическими морфологическими и генетическими характеристиками, а также отличается от серозной карциномы высокой степени злокачественности по патогенезу и клиническому поведению [3]. Хотя данный гистотип рака связан с более длительной выживаемостью больных по сравнению с серозной карциномой высокой степени злокачественности, для этой опухоли характерна рефрактерность в отношении как платиносодержащей химиотерапии, так и других цитотоксичных схем лечения [4]. Следовательно, длительное течение заболевания, ассоциированное с малоэффективной терапией, приводит к значительному снижению качества жизни больных.

При гистологическом исследовании серозная карцинома низкой степени злокачественности часто ассоциирована с пограничной серозной опухолью, которая считается ее предшественником, но в отличие от последней карциномы демонстрирует стромальную инвазию глубиной более 5 мм [5]. Хотя в настоящее время описаны различные варианты деструктивной инвазии (например, микропапиллярный, макропапиллярный, криброзный, железистый и солидный паттерны, а также инвазия гнездными структурами и отдельными опухолевыми клетками), данные о подробных морфологических характеристиках этих паттернов остаются ограниченными, а их взаимосвязь с клиническим течением опухоли представлена лишь в немногочисленных исследованиях [6—9].

Еще одной частой находкой при серозной карциноме низкой степени злокачественности является реактивная фиброзная строма. Десмоплазия характерна для многих типов опухолей и в некоторых случаях, например, при раке поджелудочной железы, связана с плохим прогнозом [10]. Аналогичные результаты были получены и для серозной карциномы низкой степени злокачественности, в исследовании R.L. Hollis и соавт. [6] наличие десмоплазии было ассоциировано с низкой онкоспецифической выживаемостью.

Таким образом, несмотря на прогресс в изучении клинических особенностей серозной карциномы низкой степени злокачественности, взаимосвязь морфологических признаков с клиническим течением опухоли остается малоизученной. В то же время определение этих признаков может иметь важное клиническое значение и определять тактику ведения пациентов.

Цель настоящего исследования — определить взаимосвязь паттернов инвазии, а также десмоплазии стромы с безрецидивной выживаемостью больных с серозной карциномой низкой степени злокачественности.

Исследование выполнено на 26 образцах серозных карцином яичника низкой степени злокачественности пациенток в возрасте от 30 до 83 лет (Me=45, Q1—Q3 — 32—49). Период наблюдения за пациентами в общей группе составил от 5 до 342 мес, средняя длительность наблюдения — 43±71 мес. Данные, касающиеся безрецидивной выживаемости, были получены для всех пациентов. Медиана безрецидивной выживаемости составила 19 мес (Q1—Q3 — 11,5—45). За указанный период наблюдения умерла 1 больная, смерть которой связана с прогрессированием основного заболевания.

Все микропрепараты, окрашенные гематоксилином и эозином, были просмотрены двумя патологоанатомами для выявления следующих гистологических признаков: макропапиллярного паттерна инвазии, характеризующегося наличием истинных папиллярных структур с хорошо выраженной фиброзной стромой, микропапиллярного паттерна инвазии, характеризующегося псевдопапиллами из опухолевых клеток, а также наличия в опухоли десмопластической реакции стромы.

С целью окончательной верификации гистогенеза опухолевой ткани и исключения серозной карциномы высокой степени злокачественности выполнялось иммуногистохимическое исследование с антителами к p53 (клон Bp53-11), p16 (CINtecplus) и WT1 (клон 6F-H2).

Статистическая обработка результатов выполнялась с применением программы GraphPadPrism 9.3.1 (разработчик Dotmatics, США) и StatTech 4.8.8 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные данные представлялись как медиана (Me) и нижний и верхний квартили (Q1-Q3), а категориальные данные указывались в виде абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана—Мейера. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.

По результатам стадирования было установлено, что среди 26 серозных карцином низкой степени злокачественности наиболее часто встречались продвинутые стадии по FIGO (табл. 1). Так, опухоли были отнесены к III стадии заболевания в 61,5% случаев, к IV стадии с наличием метастатического поражения паренхимы печени, червеобразного отростка и плевры — в 23,1% случаев. Рецидив заболевания был выявлен у 6 (23,1%) из 26 пациенток.

Таблица 1.Клинико-морфологические характеристики серозных карцином яичника низкой степени злокачественности

Наиболее распространенным паттерном инвазии серозной карциномы низкой степени злокачественности был макропапиллярный вариант, который был выявлен в 73,1% случаев (рис. 1, а, б). Микропапиллярный паттерн инвазии встречался значительно реже — лишь в 15,4% (рис. 1, в, г). Десмопластическая реакция стромы опухоли была обнаружена в 4 случаях (рис. 1, д, е).

Рис. 1.Гистологические особенности серозной карциномы яичников низкой степени злокачественности.

а, б — макропапиллярный паттерн инвазии; в, г — микропапиллярный паттерн инвазии; д, е — десмоплазия стромы. Окраска гематоксилином и эозином; а, в, д — ×50; б, г, е — ×100.

Макропапиллярный и микропапиллярный паттерны инвазии не встречались одновременно, т.е. являлись взаимоисключающими (рис. 2). Десмопластическая реакция отмечалась в равной пропорции при обоих вариантах инвазии опухолей. В 3 случаях опухоль не имела ни макропапиллярного, ни микропапиллярного строения и была представлена железистыми и криброзными структурами.

Рис. 2.Тепловая карта, отражающая взаимосвязь паттернов инвазии, десмоплазии и стадии по FIGO.

При сопоставлении клинико-морфологических характеристик было выявлено, что при макропапиллярном паттерне инвазии I стадия по FIGO была выявлена в 10,5% случаев, а стадии по FIGO>I встречались в 89,5% случаев (см. рис. 2). Все опухоли с микропапиллярным паттерном инвазии и/или десмоплазией имели стадию по FIGO>I (см. рис. 2).

В результате сопоставления наличия или отсутствия рецидива опухоли в зависимости от их гистологических особенностей были выявлены следующие результаты (табл. 2).

Таблица 2.Взаимосвязь гистологических особенностей опухолей с рецидивом

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05); используемый метод — точный критерий Фишера.

При анализе безрецидивной выживаемости у 3 из 19 пациенток в группе с макропапиллярным паттерном инвазии (период наблюдения 5—342 мес), у 3 из 4 пациенток с микропапиллярным паттерном инвазии (период наблюдения 15—58 мес) и у всех 4 пациенток в группе с десмоплазией стромы (период наблюдения 15—342 мес) был выявлен рецидив опухоли (см. табл. 2). Согласно полученным данным, при оценке зависимости рецидива от микропапиллярного паттерна инвазии и десмоплазии были установлены статистически значимые различия (p=0,03 и p=0,001 соответственно), которые при макропапиллярном паттерне инвазии отсутствовали. Таким образом, наличие рецидива было ассоциировано с микропапиллярным паттерном инвазии и десмопластической реакцией стромы.

При анализе вероятности возникновения рецидива в зависимости от паттерна инвазии карциномы с помощью метода Каплана—Мейера были обнаружены статистически значимые различия. Вероятность возникновения рецидива была выше при отсутствии макропапиллярного варианта инвазии, а также при наличии микропапиллярного паттерна (рис. 3, а, б). Однако статистически значимых различий при оценке вероятности возникновения рецидива в зависимости не только от наличия/отсутствия десмоплазии стромы, но также и от стадии по FIGO выявлено не было (рис. 3, в, г). Следовательно, вариант паттерна инвазии по результатам морфологического исследования оказывал статистически значимое влияние на риск развития рецидива карциномы.

Рис. 3.Кривые Каплана—Мейера в группах больных, стратифицированных в зависимости от гистологических особенностей опухоли.

а — безрецидивная выживаемость в зависимости от макропапиллярного паттерна; б — безрецидивная выживаемость в зависимости от микропапиллярного паттерна; в — безрецидивная выживаемость в зависимости от десмоплазии; г — безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии по FIGO.

Также была разработана прогностическая модель для определения вероятности рецидива в зависимости от паттернов инвазии опухоли, десмоплазии стромы и стадии по FIGO методом бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается следующим уравнением:

,

Z=–41,447+19,404x_макро+22,043x_микро+ +24,361x_{десмоплазия}+19,404x_FIGO,

где P — оценка вероятности рецидива, z — значение логистической функции, x_макро — макропапиллярный паттерн (0 — нет, 1 — есть), x_микро — микропапиллярный паттерн (0 — нет, 1 — есть), x_{десмоплазия} — десмопластическая реакция стромы (0 — нет, 1 — нет), x_{FIGO —} стадия по FIGO (0 — FIGO I, 1 — FIGO II-IV).

Согласно представленным в табл. 3 результатам, микропапиллярный паттерн был статистически значимо ассоциирован с повышенным риском рецидива (p=0,025), наличие данного типа инвазии увеличивает шансы рецидива почти в 19 раз по сравнению с его отсутствием.

Таблица 3.Характеристики связи предикторов модели с шансами выявления рецидива при серозной карциноме яичников низкой степени злокачественности

Примечание.* — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Несмотря на крайне высокие значения отношения шансов при наличии в опухоли десмопластической реакции стромы (ОШ=23229758787,234), доверительный интервал включает бесконечность, а p<0,05 указывает на отсутствие статистической значимости, что может быть связано с малым числом случаев десмоплазии. Аналогично десмоплазии для стадии по FIGO значение отношения шансов очень высокое (ОШ=819823802,390), но полученные результаты не являются статистически значимыми. Наличие в опухоли макропапиллярного паттерна инвазии также не показало статистически значимой связи с рецидивом (p=0,161).

Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности — инвазивная опухоль, на долю которой приходится около 2—5% всех случаев злокачественных эпителиальных образований яичников и 5—10% серозных карцином данной локализации [3].

Ввиду небольшой частоты встречаемости существует ограниченность данных о факторах, влияющих на клиническое течение и исход этого заболевания, однако известно, что серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности характеризуется индолентным течением, длительной выживаемостью и относительной устойчивостью к химиотерапии [3, 4, 11—13].

Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности может возникать в возрасте от 19 до 79 лет, а средний возраст больных на момент постановки диагноза составляет 45—55 лет [3], что согласуется с результатами нашего исследования. Распределение стадий по FIGO в случаях серозной карциномы низкой степени злокачественности сходно с серозной карциномой высокой степени злокачественности, согласно данным литературы, в 80—90% случаев заболевание выявляется на поздних стадиях [3, 8, 14]. Аналогичные результаты были получены и в нашей выборке — в 88,5% случаев больные имели стадии по FIGO>I.

Данные нашего исследования также подтверждают, что серозная карцинома низкой степени злокачественности является медленно прогрессирующей опухолью с относительно благоприятным клиническим течением: общая выживаемость больных составила 96,1%, а безрецидивная выживаемость — 76,9%. Идентичные результаты были получены в ранее проведенном исследовании G. Ahn и соавт. [7], в котором показатели общей и безрецидивной выживаемости составили 82 и 47% соответственно. Однако в других исследованиях эти показатели были несколько ниже — 59% для общей и 58% для безрецидивной выживаемости в работе D.M. Gershenson и соавт.; 62,3% для общей и 20% для безрецидивной выживаемости в работе E. Okoye и соавт. [8, 15].

Серозная карцинома яичников низкой степени злокачественности при микроскопическом исследовании характеризуется относительно мономорфными кубическими или цилиндрическими клетками с амфофильной или слабо эозинофильной цитоплазмой. Степень атипии ядер варьирует от легкой до умеренной, с равномерно распределенным в них хроматином. Количество митозов не превышает 12 на 10 HPF при диаметре поля зрения микроскопа 0,55. Деструктивная инвазия определяется по наличию опухолевых клеток в строме опухоли/яичника на участке размером 5 мм и более в линейном измерении [5]. Инвазивный компонент может быть представлен различными архитектурными паттернами, такими как микропапиллярный, макропапиллярный, криброзный, железистый варианты, а также инвазией гнездными структурами и отдельными опухолевыми клетками [5—8]. Псаммомные тельца встречаются часто и могут присутствовать в большом количестве [3].

При изучении инвазии в нашей работе наиболее часто встречаемым паттерном оказался макропапиллярный вариант, значительно реже наблюдался микропапиллярный. Полученные результаты отличаются от данных, опубликованных в современной литературе. Так, в исследованиях E. Okoye и соавт. и R.L. Hollis и соавт. наиболее частым паттерном инвазии был микропапиллярный вариант [6, 8]. В работе G. Ahn и соавт. [7] в половине случаев было обнаружено сочетание микро- и макропапиллярного паттернов. Однако в нашей выборке оба паттерна инвазии не наблюдались одновременно, что согласуется с результатами R.L. Hollis и соавт. [6], где типы инвазии были преимущественно взаимоисключающими. В настоящей работе десмопластическая реакция стромы опухоли была выявлена в 15,4% случаев. В ранее представленных исследованиях десмоплазия была обнаружена примерно в половине всех образцов [6, 8]. Вероятно, вышеописанные различия в результатах могут быть связаны как с методологической вариабельностью (различные не только размеры выборки пациентов, критерии отбора, но и стадии по FIGO, относительная субъективность в интерпретации паттерна инвазии и десмоплазии), так и с биологической вариабельностью (наличие опухолевой гетерогенности).

При анализе взаимосвязи гистологических особенностей серозной карциномы яичников низкой степени злокачественности с клиническим течением обнаружено, что микропапиллярный паттерн инвазии и десмоплазия стромы были ассоциированы с рецидивом, в то время как макропапиллярный паттерн не показал статистически значимой связи с этим исходом заболевания. Результаты согласуются с ранее опубликованными работами [6, 7], в которых авторы также отмечали негативное влияние этих гистологических особенностей на онкоспецифическую выживаемость. Отсутствие значимой связи макропапиллярного паттерна с рецидивом карциномы можно объяснить его преобладанием в исследованной группе больных (19/26) и, вероятно, менее агрессивным фенотипом. При анализе кривых Каплана—Мейера и оценке риска развития рецидива оба паттерна инвазии были статистически значимы в отличие от десмоплазии стромы и стадии по FIGO. Вероятно, это может быть следствием неравномерного распределения пациентов внутри групп и малым размером выборки, что ограничивает статистическую мощность анализа.

Результаты, полученные при проведении данного исследования, позволили установить взаимосвязь специфических морфологических характеристик с клиническим течением серозной карциномы яичников низкой степени злокачественности. Микропапиллярный паттерн инвазии был ассоциирован с повышенной вероятностью рецидива, что подчеркивает важность детального гистологического анализа опухоли для прогнозирования исходов заболевания.

Авторы статьи выражают особую благодарность д.м.н. Д.В. Рогожину, д.м.н., профессору С.В. Вторушину, д.м.н. Н.С. Карнаухову, Н.А. Савелову, Н.А. Аржанухиной, М.С. Колдаевой за предоставление архивных материалов при создании данной рукописи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бадлаева А.С., Асатурова А.В.

Сбор и обработка материала — Бадлаева А.С., Асатурова А.В., Трегубова А.В.

Статистическая обработка — Бадлаева А.С.

Написание текста — Бадлаева А.С.

Редактирование — Асатурова А.В., Лысова Н.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.