Результаты многоцентрового международного исследования эффективности и безопасности препарата «Ремаксол» у пациентов с лекарственными поражениями печени на фоне противоопухолевой терапии

Рост числа случаев лекарственных поражений печени (ЛПП), наблюдаемый в настоящее время, связан с расширением ассортимента препаратов, доступностью фармакотерапии, усилением контроля за безопасностью лекарственных средств и улучшением выявляемости нежелательных реакций (НР) [1]. Печень как центральный орган биотрансформации особенно восприимчива к побочному действию лекарственных препаратов [2].

Противоопухолевые препараты чаще всего вызывают ЛПП и, по данным отдельных центров [3, 4], составляют около четверти фиксируемых случаев ЛПП. В современных рекомендациях по поддерживающей терапии в онкологии говорится, что при изменении биохимических показателей, соответствующих I степени гепатотоксичности, можно продолжать проведение химиотерапии с тщательным мониторингом лабораторных показателей пациента (оценка биохимических показателей, функциональных печеночных тестов) 1—2 раза в неделю. У больных с лекарственным поражением печени II степени необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы или временного прекращения приема химиопрепарата. Также требуется проведение оценки динамики биохимических показателей крови с частотой 1 раз в 3—4 дня. Развитие гепатотоксичности III–IV степени диктует необходимость временной или полной отмены химиопрепарата, а также проведения оценки биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня для обеспечения своевременной диагностики развития фульминантной печеночной недостаточности [5].

У пациентов с онкологическими заболеваниями своевременная диагностика и лечение ЛПП являются критически важными. Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов может затруднить полноценное проведение терапии, что негативно сказывается на прогнозе заболевания [1, 6].

В клинической практике Ремаксол применяется как препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора, антигипоксанта. В его состав входят янтарная кислота, метионин, инозин и никотинамид. Метионин превращается в присутствии янтарной кислоты в S-аденозил-L-метионин, обладающий детоксикационным действием и активно включающийся в дальнейшем в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Никотинамид способствует активации синтетических процессов в гепатоцитах и поддержанию их энергетического обеспечения за счет активации НАД-зависимых ферментных систем. Комплексным антигипоксическим и метаболическим действием обладает инозин, являющийся предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргических соединений аденозинтрифосфата (АТФ) и гуанозинтрифосфата (ГТФ), но и вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Также Ремаксол оказывает антиоксидантное действие [7, 8].

Исследование проводилось на базе 15 исследовательских центров в Российской Федерации и Республике Узбекистан в период с 17.01.23 по 16.12.24. Дизайн исследования — мультицентровое, международное, проспективное, неинтервенционное, параллельное исследование. В исследовании собиралась информация об эффективности и безопасности применения препаратов «Ремаксол» и «Адеметионин» в реальной клинической практике.

«Протокол наблюдательного исследования», «Информационный листок пациента с формой информированного согласия» и прочие необходимые документы были одобрены локальными этическими комитетами.

В исследовании использовались следующие шкалы и критерии:

— общие критерии токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE) для оценки гепатотоксичности, связанной с противоопухолевой терапией [8, 9];

— шкала оценки тяжести состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) для оценки функционального состояния пациента [10];

— шкала Карновского для описания уровня функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических возможностей [11];

— шкала гепатотоксичности по Шапошникову для оценки функционального состояния печени при различных заболеваниях [12].

В исследование были включены пациенты в возрасте от 36 до 70 лет, которым по назначению врача планировалась терапия препаратом «Ремаксол», раствор для инфузий (400 мл в сутки, 12 дней), или «Адеметионин», лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (800 мг в сутки, 14 дней) и которые соответствовали всем нижеприведенным критериям:

— верифицированный диагноз новообразования (доказанный морфологически).

В группе применения Ремаксола наиболее часто встречались новообразования молочной железы (22,8%), ободочной кишки (15,2%), желудка (10,9%). В группе Адеметионина наибольшее количество случаев приходилось на новообразования молочной железы (32%), бронхов и легкого (12%). Остальные диагнозы новообразований встречались реже и не превышали 10% от общего числа случаев;

— прохождение курсовой полихимиотерапии (ПХТ);

— режимы ПХТ, сопровождающиеся выраженной гепатотоксичностью, с использованием препаратов из указанных фармакологических классов: антиметаболиты, алкилирующие агенты, противоопухолевые антибиотики, препараты, воздействующие на тубулин, ингибиторы топоизомеразы. Наиболее частым режимом ПХТ являлась комбинация антиметаболитов и алкилирующих агентов (112 (30,35%) пациентов). Комбинация алкилирующих агентов с препаратами, воздействующими на тубулин, встречалась в 60 (16,26%) случаях. Режимы, включающие алкилирующие агенты и противоопухолевые антибиотики, проводились в 44 (11,92%) случаях. Комбинация алкилирующих агентов с препаратами, воздействующими на тубулин, и противоопухолевыми антибиотиками зарегистрирована в 26 (7,05%) случаях. Остальные режимы ПХТ встречались реже и не превышали 7% от общего числа случаев;

— наличие противопоказаний к продолжению ПХТ на визите к врачу для ее продолжения по причине развившейся гепатотоксичности;

— показатели по шкале статуса ECOG у пациентов: 1—2 балла (50—80% по шкале Карновского), гепатотоксичность по классификации CTCAE II и III степени, а по избранным параметрам шкалы CTCAE I и II степени;

— осознанное понимание пациентом выдвигаемых требований к участникам исследования, зарегистрированное письменное согласие на участие в исследовании и выполнение всех предписанных лечащим врачом процедур.

Пациента не включали в исследование, если присутствовал любой из следующих критериев:

— беременность, период грудного вскармливания;

— психические заболевания, требующие наблюдения психиатра;

— хронический алкоголизм и/или наркотическая зависимость;

— наличие ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов, аутоиммунного гепатита, болезни накопления, туберкулеза;

— применение моноклональных антител, (мульти)киназных ингибиторов в предшествующем сеансе ПХТ перед началом данного исследования;

— прием метионин-, адеметионин-, малат- и/или сукцинатсодержащих препаратов в течение последнего месяца;

— назначение иных препаратов, содержащих малат, сукцинат, метионин (мексидол, цитофлавин и др.);

— наличие любых тяжелых или клинически выраженных соматических заболеваний в стадии декомпенсации;

— наличие противопоказаний, указанных в утвержденных инструкциях по применению лекарственных препаратов, используемых в исследовании;

— заболевание или прием препаратов, которые, по мнению врача, могут влиять на безопасность, переносимость и эффективность исследуемых препаратов.

Регистрация данных происходила в формате 4 визитов: 1-й визит – начало исследуемой гепатопротекторной терапии после отмены ПХТ; 2-й и 3-й визиты — соответственно 7-й и 15-й день от начала исследуемой терапии; 4-й визит — день возобновления ПХТ либо через 28 дней с момента начала исследуемой терапии (зависит от того, что наступит раньше).

Основная оценка эффективности терапии была основана на анализе доли пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводится без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ выполняется в полном объеме) после терапии препаратами «Ремаксол» или «Адеметионин».

Кроме этого оценивались следующие параметры:

— доля пациентов, достигших 0 баллов по шкале статуса пациента ECOG;

— среднее количество дней от начала применения препаратов исследования до момента возобновления проведения сеанса ПХТ;

— доля пациентов, которые в 28-дневный срок с момента начала применения препаратов исследования возобновили сеанс ПХТ;

— доля пациентов с полной нормализацией активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), уровня общего и прямого билирубина на 2, 3 и 4-м визитах;

— доля пациентов с I степенью тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE как минимум по 3 из 5 показателей: ЩФ, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, ГГТ;

— доля пациентов с IV степенью тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE;

— разность средних значений суммарных баллов по шкале гепатотоксичности А.В. Шапошникова;

— доля пациентов, достигших показателя 90% и выше по шкале Карновского;

— динамика состояния пациента согласно шкалам Карновского и ECOG;

— доля пациентов, имеющих показатели состояния токсичности хотя бы одной из систем или органов (по избранным параметрам) согласно критериям общей токсичности I и III степени по шкале CTCAE;

— динамика изменений и нормализация активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, уровня общего и прямого билирубина;

— средняя длительность терапии препаратами «Ремаксол»/«Адеметионин».

Оценка безопасности включала анализ НР, их частоты, тяжести и связи с препаратами.

Статистический анализ проводился с использованием R (версия 4.3.2) и RStudio (версия 2023.12.0+369).

Для контроля ошибки первого рода при множественном тестировании гипотезы были разделены на смысловые семейства. Гипотезы, связанные с лабораторными показателями функции печени, и гипотезы, основанные на используемых шкалах оценки состояния пациентов, были выделены в отдельные семейства. Для каждого семейства применялась поправка Бенджамини–Хохберга, что позволило контролировать долю ложноположительных результатов внутри однородных групп гипотез, сохраняя при этом адекватную статистическую мощность анализа.

В рамках анализа рассмотрены данные 368 пациентов, отвечающие всем критериям отбора. В группе, получавшей препарат «Ремаксол», средний возраст составил 55,52±9,39 лет, масса тела — 72,99±13,53 кг, а индекс массы тела (ИМТ) — 26,27±4,75 кг/м². В группе Адеметионина средний возраст составил 56,42±8,77 лет, масса тела — 71,62±14,11 кг, а ИМТ — 25,42±4,71 кг/м². В обеих группах преобладали женщины (72,28 и 67,39% соответственно). Была применена псевдорандомизация (propensity score matching) для формирования сопоставимых подгрупп пациентов с похожими характеристиками. Для анализа использовалась только часть исходной выборки (334 пациентов) — пациенты, успешно сопоставленные между группами, что повысило достоверность оценки эффекта лечения.

Рассмотрим результаты анализа, сгруппированные по ключевым категориям. Все значения приведены с 95% доверительным интервалом (ДИ).

В группе, получавшей препарат «Ремаксол», доля пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводился без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ осуществляется в полном объеме), составила 0,904 (0,832—0,947), в группе Адеметионина — 0,899 (0,828—0,943) (p≥0,05, d=0,152), разница долей равнялась 0,0048, а нижняя граница 95% доверительного интервала разницы была -0,0624, что выше заданной границы δ (-0,1327774 [13]). В расчетах доля определялась как отношение числа пациентов, у которых ПХТ проведена в полном объеме без снижения дозы, к общему числу пациентов в группе (простая пропорция), доверительный интервал рассчитывался методом Уилсона. Таким образом, гипотеза неменьшей эффективности подтверждена, и терапия препаратом «Ремаксол» в дозе 400 мл в сутки признана не уступающей по эффективности терапии Адеметионином в дозе 800 мг в сутки по ключевому показателю сохранения полноты последующего сеанса ПХТ.

1. Оценка состояния пациентов по шкалам:

— доля тех, кто достиг 0 баллов по шкале ECOG к 4-му визиту, была сопоставима между группами с тенденцией в пользу препарата «Ремаксол»: 11,02 (6,68—17,65)% и 2,14 (0,73—6,11)% в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно (p≥0,05, d=-0,229) (рисунок);

Шкала статуса пациента ECOG.

Наблюдается тенденция в пользу препарата Ремаксол (p≥0,05). V — визит.

— средние значения суммарных баллов по шкале гепатотоксичности А.В. Шапошникова на 3-м визите уменьшились на 5,04 (4,45—5,63) и 5,33 (4,81—5,84) в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно без значимых различий между группами (p≥0,05);

— динамика по шкалам Карновского и ECOG была сопоставима между группами (p≥0,05). По шкале Карновского на 2-м визите среднее улучшение составило 3,40 (2,20—4,60)% и 2,53 (1,43—3,63)%, на 3-м визите — 6,44 (4,87—8,01)% и 6,03 (4,55—7,51)%, к 4-му визиту показатель увеличился на 5,24 (3,62—6,87) % и 4,16 (2,56—5,76)% от исходного уровня в группах Ремаксола и Адеметионина соответственно. По шкале ECOG балл уменьшился на 8,64 (4,53—12,75)% и 5,72 (1,55—9,89)% на 2-м визите, на 17,41 (11,4—23,41)% и 17,07 (11,78—22,37)% на 3-м визите, на 12,99 (6,71—19,27)% и 7,86 (2,53—13,19)% на 4-м визите соответственно;

— доли пациентов, достигших 90% и выше по шкале Карновского на 3-м визите, были сопоставимы (31,01 (24,32—38,60)% в группе Ремаксола и 30,49 (23,96– 37,91)% в группе Адеметионина);

— доли пациентов с I и IV степенями тяжести гепатотоксичности по шкале CTCAE как минимум по 3 из 5 показателей (активность ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровень общего и прямого билирубина) не различались между группами на 3-м и 4-м визитах по сравнению с исходным значением (p≥0,05). На 1-м визите доля пациентов с I степенью по трем показателям и более составила 12,35 (6,85—21,26)% в группе Ремаксола и 20,99 (13,54—31,07)% в группе Адеметионина, на 3-м визите — 47,92 (38,20—57,80)% и 56,67 (47,73—65,19)%, на 4-м визите — 53,33 (42,16—64,18)% и 50,51 (40,82—60,15)% соответственно. IV степень тяжести как минимум по 3 из 5 показателей не была зарегистрирована ни у одного пациента ни на одном визите;

— доли пациентов с показателями токсичности хотя бы одной из систем или органов (по выбранным параметрам), оцененные согласно критериям шкалы CTCAE, были сопоставимы между группами на различных визитах (p≥0,05). На 1-м визите доля пациентов с I степенью хотя бы одной из систем или органов составила 96,88 (92,89—98,66)% в группе Ремаксола и 98,77 (95,64—99,66)% в группе Адеметионина, на 3-м визите — 89,19 (80,09—94,42)% и 87,65 (78,74—93,15)%, на 4-м визите — 89,58 (77,83—95,47)% и 84,75 (73,48—91,76)% соответственно. III степень тяжести не была зарегистрирована ни у одного пациента ни на одном визите.

2. Проведение ПХТ:

— среднее количество дней от начала применения препаратов исследования до возобновления сеансов ПХТ не различалось между группами (p≥0,05; 22,00 (21,6—23,38 дня) в группе Ремаксола и 22,00 (21,8—23,45) дня в группе Адеметионина);

— не выявлено различий (p≥0,05) в доле пациентов, возобновивших сеансы ПХТ в 28-дневный срок (78,21 (71,09—83,96)% в группе Ремаксола и 84,15 (77,78—88,95)% в группе Адеметионина);

— доля пациентов, которым последующий сеанс ПХТ проводился без уменьшения дозы химиопрепарата (ПХТ проводилась в полном объеме без снижения дозы химиопрепарата), была сопоставима между группами; p≥0,05 (90,38 (83,20—94,69)% в группе Ремаксола и 89,91 (82,83—94,27)% в группе Адеметионина);

— статистически значимые различия по средней длительности получения терапии препаратами «Ремаксол»/«Адеметионин» были обусловлены инструкцией по медицинскому применению (12 дней для Ремаксола и 14 дней для Адеметионина) и вследствие этого дизайном исследования.

3. Лабораторные показатели:

— не выявлено статистически значимых изменений в доле пациентов с полной нормализацией активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, уровня общего и прямого билирубина на 2, 3 и 4-м визитах (p≥0,05). Аналогично, значимых изменений не обнаружено и в динамике изменений этих показателей в течение исследования после применения поправки за множественное сравнение (табл. 1).

Таблица 1. Динамика биохимических показателей крови у пациентов, применявших препараты «Ремаксол» и «Адеметионин», до и после терапии, среднее арифметическое (95% ДИ)

В ходе исследования зафиксировано 6 НР у 6 (1,80%) пациентов (табл. 2). Безопасность применения препарата «Ремаксол» была подтверждена.

Таблица 2. Сводная таблица нежелательных реакций и их описание у каждого пациента

Примечание. 1 — непредвиденная нежелательная реакция; 2 — серьезная нежелательная реакция.

В рамках анализа данных 334 пациентов с диагнозом онкологического заболевания и ЛПП на фоне противоопухолевой терапии были оценены результаты применения гепатотропных препаратов для коррекции гепатотоксичности.

Было показано позитивное влияние исследуемых препаратов на нормализацию лабораторных показателей печени (ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ), улучшение качества жизни пациентов, снижение гепатотоксичности. Это доказывает эффективность исследуемых препаратов в лечении ЛПП, ассоциированных с ПХТ. Сопоставимая позитивная динамика основных лабораторных показателей состояния печени на фоне применения исследуемого лекарственного средства по сравнению с Адеметионином определила в нашем исследовании возможность проведения ПХТ в планируемые сроки и в должном объеме, что критически важно для лечения онкологических больных.

Также полученные данные позволяют отметить определенные тенденции. Так, среди пациентов, получавших Ремаксол, отмечалась более частая нормализация уровня АЛТ к 7-му дню после начала терапии, что может быть ассоциировано с улучшением функционального состояния печени, а доля тех, кто достиг 0 баллов по шкале ECOG к 4-му визиту, была выше в группе Ремаксола (11,02 и 2,14% соответственно). Между исследуемыми группами не наблюдалось статистически значимых различий (p≥0,05) в ряде других параметров, включая динамику состояния пациентов по шкалам Карновского и ECOG.

Безопасность применения препарата Ремаксол «Ремаксол» была подтверждена.

Результаты, полученные при проведении многоцентрового международного наблюдательного сравнительного исследования, свидетельствуют о положительном эффекте терапии препаратом «Ремаксол» на показатели функционального состояния печени у пациентов с гепатотоксичностью на фоне ПХТ. Применение препарата «Ремаксол» раствор для инфузий в дозировке 400 мл в сутки в течение 12 дней продемонстрировало эффективность, не уступающую применению препаратов S-аденозил-L-метионина для парентерального введения в дозировке 800 мг в сутки 14 дней по ключевому показателю — сохранение полноты последующего сеанса ПХТ. Кроме того, установлены выраженный гепатотропный, антицитолитический и антихолестатический эффекты и восстановление функционального статуса пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала — Зуков Р.А., Копп М.В., Султанбаев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагомедов А.Ш., Райхельсон К.Л.

Статистическая обработка данных — Зуков Р.А., Копп М.В., Султанбаев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагомедов А.Ш.

Написание текста — Зуков Р.А., Копп М.В., Султанбаев А.В., Шмелев А.Ю., Готовкин Е.А., Гладков О.А., Филиппов А.А., Калинина Е.Н., Карсиев М.Х., Нечаева М.Н., Бабина К.Г., Бароков Э.М., Рауфов Ф.М., Закарян Н.С., Пирмагомедов А.Ш., Райхельсон К.Л.

Редактирование — Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Камышов С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.