Эффективность гепатопротекторов при лечении неалкогольной жировой болезни печени: метаболические эффекты и влияние на содержание жира в печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является сложной междисциплинарной проблемой, что обусловлено ее высокой распространенностью в мире и взаимосвязью с кардиометаболическими и онкологическими заболеваниями [1].

Число пациентов с НАЖБП продолжает расти и в настоящее время составляет около 30% населения во всем мире. За последние 20 лет этот показатель увеличился в среднем на 50,4% [2]. В России также наблюдается рост заболеваемости НАЖБП. Согласно результатам исследования ЭССЕ-РФ2, распространенность заболевания среди мужчин составила 38,5%, среди женщин — 26,6%, тогда как в исследовании ЭССЕ-РФ3 эти показатели оказались несколько выше — 42,3 и 39,2% соответственно [3].

Из всех заболеваний желудочно-кишечного тракта в России смертность от заболеваний печени занимает 1-е место. При этом 68% в ее структуре составляет цирроз печени [4, 5]. В то же время в последние годы в связи с высокой распространенностью ожирения и его связи с гепатостеатозом ведущим этиологическим фактором цирроза печени во всем мире признана НАЖБП [4]. Этот факт подчеркивает важность ранней диагностики и лечения стеатоза печени с целью улучшения прогноза жизни пациента и снижения кардиометаболического риска.

Нет единой стандартной схемы терапии НАЖБП [5, 6]. Вопрос об эффективности лечения жирового поражения печени остается предметом дискуссии. Неизменным подходом к терапии НАЖБП является необходимость устранения факторов риска прогрессирования заболевания, например, снижение массы тела путем увеличения физической активности и подбора адекватной диеты [7].

В клинических рекомендациях представлен широкий выбор лекарственных препаратов для лечения НАЖБП, основной целью которых является повышение устойчивости гепатоцитов к патологическим воздействиям и устранение в них митохондриальной дисфункции [5, 6]. На выбор препарата влияют такие факторы, как наличие сопутствующей патологии, ведущие клинические и лабораторные синдромы, личный опыт врача с учетом клинических рекомендаций и многие другие [7].

В настоящее время активно ведется поиск универсального лекарственного препарата, который смог бы воздействовать на все звенья патогенеза, а также изучаются разные комбинации уже имеющихся средств с доказанной эффективностью в отношении НАЖБП.

Одним из наиболее часто применяемых препаратов является урсодезоксихолевая кислота. Исследования последних лет подтвердили ее роль в снижении выраженности стеатоза за счет механизмов аутофагии [8]. Урсодезоксихолевая кислота стимулирует липофагию, что приводит к снижению содержания жира в печени и, как следствие, купированию воспаления [9, 10].

В 2018 г. в России проведено проспективное многоцентровое исследование УСПЕХ, результаты которого показали, что применение препарата Урсосан оказывает положительное влияние на холестериновый обмен, уменьшает выраженность цитолиза и улучшает показатели индекса стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index). Кроме того, выявлено его свойство снижать кардиометаболический риск [8, 9, 11].

Одним из перспективных гепатопротекторов также можно считать препарат Ремаксол. Это лекарственное средство представляет собой универсальную комбинацию активных веществ, которые оказывают антиоксидантное, цитопротективное и антихолестатическое действие. В ряде исследований продемонстрирована способность препарата Ремаксол стимулировать синтез эндогенного адеметионина, который положительно влияет на выработку глутатиона — важного регулятора внутриклеточного метаболизма [12]. Доказана также роль препарата в улучшении регенераторных процессов в печени и его положительное влияние на холестериновый и пуриновый обмен [10—13].

Цель исследования — сравнить гепатопротективное действие фиксированной комбинации инозина, меглюмина, метионина, никотинамида, янтарной кислоты (препарата Ремаксол), урсодезоксихолевой кислоты (препарата Урсосан) и их комбинации у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, а также оценить роль указанных препаратов в снижении выраженности стеатоза печени по данным клинико-лабораторных и визуализирующих методов исследования.

Проведен анализ результатов терапии 69 пациентов с НАЖБП, получавших лечение на базе гастроэнтерологического отделения и консультативной поликлиники ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко». Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на включение в исследование.

Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет, индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м², отсутствие информации о токсическом компоненте (алкоголь, лекарственные препараты), признаки жирового гепатоза, по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

Критерии исключения: пациенты с анамнезом вирусных гепатитов или наследственных заболеваний печени, беременные и лица, принимающие статины.

В обследование пациентов была включена клинико-лабораторная диагностика: общий анализ крови, уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), глюкозы крови, мочевой кислоты, показатели липидного профиля, оценку общего состояния пациента, жалоб, роста и веса. Лабораторные исследования и объективный осмотр проводились до лечения (визит 1), через 1, 3, 6 мес после лечения (визиты 2, 3, 4 соответственно). Инструментальное обследование (УЗИ и магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости с определением фракции жира) проводили дважды: до терапии и через 6 мес после нее.

Все пациенты разделены на четыре группы в зависимости от терапии. До лечения пациенты информированы обо всех вариантах терапии НАЖБП в рамках данного исследования, после чего они самостоятельно выбирали группу, в которую будут включены. Пациенты первой группы принимали комбинацию препаратов Урсосан и Ремаксол (n=18), пациенты второй группы — Ремаксол и Ремакса Pro Activ (n=14), пациенты третьей группы — Урсосан (n=18), пациенты четвертой группы (группы сравнения) — немедикаментозное лечение (n=23). Группа сравнения сформирована из пациентов, которые отказались от приема лекарственных препаратов.

Все пациенты получали одинаковые рекомендации по соблюдению гипокалорийной диеты и физической активности в виде прогулок в среднем темпе по 45 мин в день 3 раза в неделю или плавания.

В группу Урсосан + Ремаксол включили 18 пациентов, средний возраст 53 [50,0; 55,0] года. Они получали комбинированную терапию: Ремаксол в дозе 400 мл внутривенно капельно курсом 10 дней и Урсосан из расчета 12—15 мг на 1 кг массы тела продолжительностью 6 мес.

В группу Ремаксол + Ремакса Pro Activ включено 14 человек, средний возраст 50 [45,3; 61,8] лет. Они получали Ремаксол по 400 мл внутривенно капельно в течение 10 дней, далее Ремакса Pro Activ по 2 капсулы 1 раз в день курсом 1 месяц.

В группу Урсосан включено 14 человек, средний возраст 54,5 [47,5; 63,8] года. Они принимали препарат Урсосан из расчета 12—15 мг на 1 кг массы тела продолжительностью 6 мес.

В группу сравнения вошло 23 человека, средний возраст 52 [45,7; 60,7] года. Они отказались от использования лекарственных средств и применяли немедикаментозную терапию: гипокалорийную диету и дозированную физическую активность.

На момент включения в исследование основные группы были сопоставимыми по гендерно-возрастным и клинико-лабораторным показателям, кроме процентного содержания жира в печени (табл. 1). Последний показатель регистрировали с помощью МРТ органов брюшной полости с определением фракции жира. Анализ данных различий более подробно обсужден в результатах. Важно, что все пациенты имели легкую степень жирового гепатоза в соответствии с градацией стеатоза по классификации D.E. Kleiner и соавт. [14].

Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения зависимых выборок использовали парный t-критерий или критерий Вилкоксона при ненормальном распределении. Для сравнения независимых групп применяли t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни. Коррекцию на множественные сравнения проводили методом Холма—Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Обработка данных проведена с применением языка Python в среде Jupyter Notebook.

У 2 (11%) пациентов группы Урсосан + Ремаксол появилась диарея, что послужило поводом к снижению дозы препарата Урсосан. Других нежелательных реакций, связанных с лечением, в ходе проведения исследования не было. У пациентов группы Ремаксол + Ремакса Pro Activ отмечалась хорошая переносимость обоих препаратов: побочных реакций не было, лечение проведено в полном объеме. У пациентов группы Урсосан также отмечена хорошая переносимость препарата, но у 1 (7%) пациента было стойкое послабление стула, что послужило поводом к снижению дозы лекарственного препарата.

До начала лечения у всех пациентов были жалобы преимущественно диспепсического (тяжесть в правом подреберье, отрыжка) и астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость, повышенная раздражительность). Указанные жалобы отмечены у 17 (94,4%) пациентов группы Урсосан + Ремаксол, у 11 (78,6%) пациентов группы Ремаксол + Ремакса Pro Activ, у 12 (85,7%) пациентов группы Урсосан и у 12 (52,1%) пациентов группы сравнения.

После проведенного лечения отмечено уменьшение выраженности астеновегетативных проявлений у 72,7% лиц, получивших Урсосан, у 91,7%, получивших Ремаксол и Ремакса Pro Activ, у 93,8%, получавших Урсосан и Ремаксол, и у 50% без лекарственной терапии. В то же время диспепсический синдром купировался у 81,8% пациентов второй группы, у 83,33% пациентов третьей группы, у 93,75% первой группы и 80% группы сравнения.

Следует отметить, что при сравнении исходных показателей между группами с помощью тест Краскела—Уоллиса выявлены различия в показателе содержания жира (p<0,01). Это можно проследить по данным табл. 1. Дальнейшее парное сравнение групп показало, что все три группы различались между собой по этому показателю. Интересен тот факт, что по степени выраженности стеатоза изначально пациенты были сопоставимы и имели легкую степень жировой инфильтрации по классификации D.E. Kleiner и соавт. [14].

Таблица 1. Демографические и клинико-лабораторные показатели пациентов исследуемых групп до начала медикаментозной терапии, n=46

Примечание.Здесь и в табл. 2, 3 данные представлены в виде Me [Q₁; Q₃]. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтрансфераза; p_1—2 — группы Урсосан+Ремаксол и Ремаксол+Ремакса Pro Activ, р_1—3 — группы Урсосан+Ремаксол и Урсосан; р_2—3 — группы Ремаксол+Ремакса Pro Activ и Урсосан.

До начала лечения у подавляющего числа пациентов выявлено повышение уровня холестерина и триглицеридов, что подчеркивает наличие дислипидемии при НАЖБП. В наши задачи входила оценка снижения этих показателей на фоне терапии.

Динамика клинических и лабораторных показателей на фоне терапии у пациентов исследуемых групп представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей пациентов исследуемых групп во время визитов 1 и 4

Примечание. * — статистически значимые изменения (p<0,05). Здесь и в табл. 3: ИМТ — индекс массы тела.

Как видно из табл. 2, хорошим результатом было то, что уровень ГГТП снизился, но только у пациентов группы Урсосан + Ремаксол (p=0,035). Полученный результат может свидетельствовать о том, что комбинация этих препаратов положительно влияет на купирование холестатических поражений печени. Данную комбинацию препаратов можно применять не только при лечении НАЖБП, но и при других заболеваниях печени с холестатическим компонентом.

Изменение уровней АлАТ и АсАТ не достигло статистической значимости у пациентов ни одной из групп, что, вероятно, связано с изначально нормальными или незначительно повышенными показателями трансаминаз. В исследованиях, в которых исходно печеночные ферменты были повышены в 2 раза и более, выявлено статистически значимое их снижение на фоне приема данных препаратов [9—12, 14]. Уровень глюкозы крови также не достиг статистической значимости, но в научных статьях последних лет описано положительное влияние препаратов Ремаксол и Урсосан на углеводный обмен [10—12, 15, 16].

Изложенное не снижает значение полученных в данной работе результатов лечения пациентов, а лишь подчеркивает необходимость продолжения исследований. Возможно, отсутствие статистической значимой динамики связано с небольшим количеством пациентов.

Вместе с тем интересным результатом оказалось то, что у пациентов всех групп снизился уровень мочевой кислоты (p<0,05). Это доказывает способность исследуемых препаратов приводить к улучшению показателей пуринового обмена.

Важным достижением лечения можно считать то, что на фоне гепатопротективной терапии наряду со снижением уровня холестерина и триглицеридов уменьшилось процентное содержание жира в печени (см. табл. 2). Это согласуется с рядом научных работ последних лет, в которых акцентировано, что медикаментозная терапия НАЖБП такими препаратами, как Ремаксол и Урсосан, вызывает гиполипидемический эффект [10—12, 14]. Наши результаты свидетельствуют о том, что у этих лекарственных средств есть свойство уменьшать содержание жира в печени.

Учитывая исходные различия групп по процентному содержанию жира в печени, для определения динамики данного показателя к концу курса лечения у каждого пациента оценивали данный показатель во время визита 4 и сравнивали с исходным (рисунок).

Показатели снижения содержания жира в печени в результате медикаментозного лечения.

Анализ Краскела—Уоллиса позволил выявить различия по показателю процентного содержания жира на фоне лечения (p<0,001). Дальнейшее парное сравнение групп показало, что у пациентов, принимающих препарат Урсосан, отмечалась менее выраженная динамика снижения данного показателя на фоне терапии. Оставшаяся фракция жира составила 86,9% (82,2—96,1%) от исходного значения. При этом пациенты групп Ремаксол + Ремакса Pro Activ и Ремаксол + Урсосан не имели между собой статистически значимых различий в снижении процентного содержания жира в печени по данным МРТ органов брюшной полости. У пациентов группы Ремаксол + Ремакса Pro Activ произошло наибольшее снижение данного показателя (см. рисунок). Уровень жира составил 58,5% (46,9—68,5%) относительно значений до лечения. На фоне комбинированной терапии (Урсосан + Ремаксол, Ремаксол + Ремакса Pro Activ) данный показатель снизился до 72,3% (53,4—80,4%).

В ходе исследования проведен корреляционный анализ между процентным содержанием жира в печени и лабораторными показателями. Выявлены умеренные корреляции между процентным содержанием жира в печени и уровнем АлАТ (r=0,425, p=0,009), уровнем АсАТ (r=0,443, p=0,006), ИМТ (r=0,390, p=0,0003). Слабая корреляция обнаружена с окружностью талии (r=0,273, p=0,012). Полученные результаты демонстрируют, что ИМТ, показатели печеночных ферментов могут использоваться для ранней диагностики НАЖБП, а также применяться для оценки динамики процесса на фоне лечения.

У пациентов группы сравнения с использованием немедикаментозной терапии (гипокалорийная диета, физическая активность) статистически значимые изменения клинико-лабораторных показателей в целом к визиту 4 не отмечены (табл. 3). Положительным моментом было уменьшение окружности талии и небольшое снижение процентного содержания жира в печени. Последнее доказывает важность немедикаментозной терапии в лечении НАЖБП.

Таблица 3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по результатам немедикаментозного лечения в группе сравнения, n=23

Полученные результаты показали, что сочетание данных методов может быть реальным путем борьбы с НАЖБП и ассоциированных с ней заболеваний.

В настоящем исследовании все схемы лечения были эффективными в уменьшении выраженности основных клинических проявлений неалкогольной жировой болезни печени. Учитывая, что курс терапии препаратами Ремаксол + Ремакса Pro Activ значительно короче (около 6 недель), то данная схема лечения может иметь некоторое преимущество перед препаратом Урсосан (курс лечения 6 месяцев).

Все три схемы медикаментозной терапии приводили к снижению процентного содержания жира в печени у большинства пациентов к визиту 4. Наиболее выраженное снижение отмечалось у пациентов группы Ремаксол + Ремакса Pro Activ. Эффективность снижения содержания жира в печени в ходе терапии может зависеть от исходного уровня. Несомненно, что необходимы дополнительные исследования.

Все применяемые препараты одинаково эффективно снижали уровень холестерина и триглицеридов, мочевой кислоты, что доказывает их положительное влияние на липидный и пуриновый обмен и кардиометаболический риск.

Полученные данные свидетельствуют, что препараты Урсосан и Ремаксол могут оказывать цитопротективное, антихолестатическое действие, положительно влияют на холестериновый обмен, а также способны снижать степень жировой инфильтрации печени. Это позволяет считать их универсальными патогенетическими гепатопротекторами.

В связи со способностью препаратов Ремаксол и Урсосан снижать уровень холестерина и триглицеридов необходимо рассмотреть вопрос о включении этих препаратов в комплексное лечение метаболически ассоциированных заболеваний.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю; сбор и обработка материала — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Дубова Н.А., Власов Г.Н., Токарева А.С., Василькова А.С; анализ данных — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю, Дубова Н.А.; написание текста — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Токарева А.С.; научное редактирование — Боровкова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: research concept and design — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu.; collection and processing of material — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Dubova N.A., Vlasov G.N., Tokareva A.S., Vasilkova A.S.; data analysis — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Dubova N.A.; writing of the text — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Tokareva A.S.; scientific editing — Borovkova N.Yu.