Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным типом рака у мужчин [1]. В 2020 г. РПЖ занимал позицию 2-го (14,1%) по распространенности вида рака и 5-ю (6,8%) по значимости причину смертности от рака среди мужчин [2, 3].

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) является финальным этапом эволюции этого заболевания. Лечение пациентов на этом этапе представляет наибольшие сложности. Радионуклидная терапия радия хлоридом [²²³Ra] является частью терапевтической стратегии в лечения пациентов с мКРРПЖ [4, 5].

Наряду с характерной для всех остеотропных радиофармпрепаратов гематологической токсичностью при применении радия хлорида [²²³Ra] отмечается и интестинальная токсичность (диарея, энтерит, колит) [6]. Это отличие обусловлено особенностями выведения препарата, которое происходит через желудочно-кишечный тракт. В связи с этим становится очевидной целесообразность сопутствующей терапии, направленной на улучшение работы желудочно-кишечного тракта и его защиту.

В настоящее время доказана эффективность нутритивной поддержки при различных видах лучевой терапии, в частности, при раке молочной железы, где был использован в качестве энтерального питания «Коктейль белковый детоксикационный». Он показал редукцию основных жалоб: снижение интенсивности тошноты, рвоты, спастических болей в желудочно-кишечном тракте, нарушение стула, понижение аппетита, потеря массы тела, утомляемость и общая слабость. Было отмечено улучшение биохимических показателей крови, снижение уровня основного маркера воспаления C-реактивного белка и ферментов антитоксической защиты печени (АЛТ и АСТ), повышение уровня белка и альбумина в крови [7]. Успех, полученный при лечении больных раком молочной железы, лег в основу предположения о возможной эффективности при лечении больных РПЖ.

«Коктейль белковый детоксикационный» содержит высококачественный легкоусвояемый белок, коферменты и кофакторы детоксикации, метаболические энергокорректоры и антиоксиданты прямого и непрямого действия (Zn, Mn, Se, PP, E, B₂, янтарная, аскорбиновая, лимонная кислоты, таурин, кофеин), активаторы и ингибиторы, обеспечивающие I и II фазы детоксикации (большое содержание витаминов A, E, B₂), микроэлементы и биофлавоноиды, общетонизирующие вещества, растительные экстракты с антимутагенным эффектом, препятствующие мутагенному действию токсичных веществ, сорбенты и пищевые волокна (водорастворимые). Напиток детоксикационный содержит коферменты и кофакторы детоксикации, метаболические энергокорректоры и антиоксиданты прямого и непрямого действия (Zn, Mn, Se, C, PP, E, B₂, янтарная кислота, таурин, L-цистеин, кофеин), активаторы и ингибиторы, обеспечивающие I и II фазы детоксикации (большое содержание витаминов A, E, B₂), микроэлементы и биофлавоноиды, общетонизирующие вещества, растительные экстракты с антимутагенным эффектом, сорбенты и пищевые волокна, а также компоненты, улучшающие усвоение белка. Лечебное детоксикационное питание ЛЕОВИТ обладает выраженной антиоксидантной активностью за счет содержания детоксикационного комплекса, которая определяется по методу FRAP, она на 70% выше антиоксидантной активности апельсинового сока.

Материал и методы

Клиническое исследование было выполнено в период с 22.08.23 по 21.03.24 г. на базе Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. В исследование было включено 40 пациентов, больных мКРРПЖ с метастазами в костях, получающих радионуклидную терапию радия хлоридом [²²³Ra]. Средний возраст пациентов был 68,9±6,8 года (от 53 до 83 лет). Длительность течения основного заболевания от момента постановки диагноза составила 5,1±2,9 года.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы, сходные по возрасту, стадии и тяжести заболевания:

— 1-я группа (основная) — 20 больных мКРРПЖ с метастазами в костях, получающих лечение радия хлоридом [²²³Ra] в сочетании с нутритивной поддержкой специализированными продуктами диетического лечебного и диетического профилактического, в том числе энтерального питания для детоксикации: «Напиток детоксикационный» 1 раз/день утром, «Коктейль белковый детоксикационный» 2 раза/день в обед и вечером);

— 2-я группа (контрольная, группа сравнения) — 20 пациентов получили стандартную радионуклидную терапию радия хлоридом [²²³Ra] без нутритивной поддержки.

Критерии включения в исследование:

— Пациенты, страдающие мКРРПЖ с метастазами в костях, получающие лечение радия хлоридом [²²³Ra].

— Наличие подписанного информированного согласия об участии в исследовании по изучению эффективности специализированного пищевого продукта диетического лечебного и диетического профилактического питания ЛЕОВИТ ONCO.

Критерии исключения:

— Индивидуальная непереносимость одного или нескольких компонентов исследуемого лечебного пищевого продукта.

— Отсутствие информированного согласия.

План исследования каждого пациента включал следующие обследования: определение нутритивного статуса, клиническая оценка (анкетирование), лабораторная и инструментальная оценка.

Определение нутритивного статуса проводилось согласно шкале NRS-2002 и включало первичную и финальную оценку, если она была равна 3 баллам и выше, то учитывались критерии питательной недостаточности с использованием результатов следующих исследований: уровень общего белка, альбумина сыворотки крови, лимфоцитов периферической крови, индекс массы тела.

Всем пациентам в ходе проведения исследования предлагалось заполнить анкету (клиническая оценка) на основании жалоб, общего самочувствия, состояния работы желудочно-кишечного тракта до и после проведения терапии, а также оценить органолептические свойства продукта и указать общее впечатление от приема лечебного питания по 5-балльной шкале.

Лабораторная оценка включала исследования крови: общий и биохимический анализы до начала нутритивной поддержки и спустя 28 суток к моменту ее окончания. Биохимические показатели оценивались с учетом анализа маркеров интоксикации согласно международной шкале токсичности NCL-CTCAE v.5.0.

Инструментальная оценка включала динамометрическую оценку сгибательной силы кисти (динамометрия кисти) с помощью устройства ДК-100 до начала нутритивной поддержки и спустя 28 суток к моменту ее окончания.

Результаты исследования проанализированы с помощью компьютерной программы Statistica 10 (Statsoft, США) с применением параметрических и непараметрических методов статистического анализа (критерии Стъюдента, Вилкоксона) в зависимости от вида переменной. Статистические различия считались значимыми при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Нутритивный статус — комплекс клинических, антропометрических и лабораторных показателей, характеризующих количественное соотношение мышечной и жировой массы тела. Для каждого пациента проводилась оценка нутритивного статуса согласно шкале NRS-2002. Более высокие баллы соответствуют более выраженной нутритивной недостаточности у пациента. Вначале определялась первичная оценка (рис. 1). В основной группе из 20 пациентов 1 (5%) получил 3 балла, 18 (90%) — 2 балла, 1 (5%) — 1 балл. В контрольной группе было тоже 20 пациентов, из них 3 балла было у 1 (5%) пациента, 2 балла — у 12 (60%), 1 балл — у 7 (35%). Таким образом, у всех пациентов была выявлена необходимость в проведении так называемой финальной оценки нутритивного статуса.

Рис. 1. Первичная оценка нутритивного статуса до начала приема лечебного питания.

а — основная группа; б — контрольная группа.

Согласно финальной оценке (рис. 2), в основной группе, состоящей из 20 пациентов, 3 балла получили 11 (55%) пациентов, что соответствует высокому риску питательной недостаточности, 2 балла — 9 (45%) пациентов — это умеренный риск развития питательной недостаточности. В контрольной группе из 20 пациентов у 13 (65%) было 3 балла, у 7 (35%) — 2 балла.

Рис. 2. Финальная оценка нутритивного статуса.

а — основная группа; б — контрольная группа.

При анализе антропометрических данных в группе с нутритивной поддержкой среди 11 лиц, получивших 3 балла в ходе финальной оценки нутритивного статуса, 7 (64%) имели легкую степень питательной недостаточности, 4 (36%) — среднюю степень. В контрольной группе из 13 пациентов, имевших 3 балла в ходе финальной оценки нутритивного статуса, у 7 (54%) была легкая степень питательной недостаточности, у 6 (46%) — средняя степень.

Проведенная оценка нутритивного статуса пациентов по шкале NRS-2002 позволила до начала исследования на основании табличных данных, показателей общего и биохимического анализов крови, антропометрических результатов определить степень питательной недостаточности и своевременно принять решение о назначении нутритивной поддержки с помощью лечебного питания, что позволило бы избежать развития белково-энергетической недостаточности (БЭН).

Всем пациентам в ходе проведения исследования предлагалось заполнить анкеты на основании жалоб, общего самочувствия, состояния работы желудочно-кишечного тракта до и после проведения терапии.

В основной группе из 20 человек до начала терапии пункт «потеря массы тела» на 5 баллов (наиболее стремительная потеря массы тела) оценили 7 (35%), на 4 балла — 3 (15%), на 3 и 2 балла — по 4 (20%) соответственно, на 1 балл (наименьшее снижение массы тела) — 2 (10%). После терапии в этой группе пациентов визуализируется положительная динамика (замедление потери массы тела). Так, на 5 баллов оценил свое состояние 1 (5%), на 4 балла — 4 (20%), на 3 балла — 3 (15%), на 2 балла — 7 (35%) и на 1 балл — 5 (25%) человек (рис. 3, а).

Рис. 3. Потеря массы тела.

а — основная группа; б — контрольная группа.

В контрольной группе из 20 человек в момент начала наблюдения потерю массы тела на 5 баллов (наиболее стремительная потеря массы тела) оценил 1 (5%), на 4 балла — 3 (15%), на 3 балла — 4 (20%), на 2 балла — 5 (25%), на 1 балл (наименьшее снижение массы тела) — 7 (35%). Из 20 пациентов в момент окончания наблюдения снижение массы тела на 5 баллов оценил 1 (5%), на 4 балла — 3 (15%), на 3 балла — 4 (20%), на 2 балла — 5 (25%) и на 1 балл — 7 (35%) (рис. 3, б).

Анкетирование показало, что у пациентов основной группы при приеме лечебного детоксикационного энтерального питания ЛЕОВИТ ONCO уровень утомляемости, выраженный в баллах, снизился в 2 раза, тогда как в контрольной группе этот показатель увеличился в 1,67 раза. На фоне нутритивной поддержки уровень физической работоспособности пациентов в основной группе вырос в 4,5 раза, что демонстрирует корреляцию с уменьшением уровня утомляемости, описанным ранее. В контрольной группе этот показатель снизился в 3 раза. На фоне приема пациентами лечебного энтерального питания уровень общей слабости после диетотерапии снизился в 2 раза. В то же время данный показатель в группе сравнения увеличился в 1,25 раза. Следует отметить, что улучшение нутритивного статуса пациентов после приема специализированных лечебных продуктов коктейля белкового детоксикационного и напитка детоксикационного сопровождалось улучшением балльных показателей качества сна (повышение в 1,33 раза). В контрольной группе на 28-е сутки качество сна лишь изменилось незначительно.

Применение коктейля белкового детоксикационного и напитка детоксикационного сопровождалось и улучшением аппетита (рост в баллах в 3 раза), в результате чего увеличилось потребление обычных продуктов питания предложенного рациона. По сравнению с основной группой уровень аппетита в контрольной группе снизился в 1,25 раза. В ходе исследования установлено, что прием коктейля белкового детоксикационного и напитка детоксикационного привел к уменьшению частоты метеоризма на 42,9%, наблюдалась нормализация стула, нарушенного, вероятно, вследствие воздействия радия хлорида [²²³Ra] на стенки кишечника при выведении через желудочно-кишечный тракт, уменьшение приступов тошноты в 5 раз, рвоты в 3 раза. У пациентов основной группы снизилась частота и интенсивность болевого синдрома в 2 раза. Ранее подобный детоксикационный, общеукрепляющий, противовоспалительный и болеутоляющий эффекты был показаны в других исследованиях с применением лечебного детоксикационного питания ЛЕОВИТ ONCO [6, 7].

Все указанные положительные процессы были обусловлены улучшением белкового метаболизма и активности микрофлоры кишечника за счет содержащихся в лечебном детоксикационном питании коферментов и кофакторов метаболизма, антиоксидантов, а также пищевых волокон, обусловливающих пребиотическое действие [6, 7].

Необходимо отметить высокую оценку органолептических свойств (вкус, запах, цвет, консистенция) диетических продуктов питания. Анкетирование показало, что средняя оценка этих свойств пациентами составила 4,5 балла (из 5 возможных).

Таким образом, на фоне проведения дополнительной нутритивной поддержки с помощью продуктов специализированного лечебного питания в ходе анкетирования пациентов было выявлено снижение симптомов интоксикации: уменьшение потери массы тела, утомляемости, общей слабости, увеличение физической работоспособности, улучшение качества сна, аппетита, уменьшение симптомов метеоризма, спастических болей в желудочно-кишечном тракте, случаев тошноты и рвоты.

Применение специализированного детоксикационного лечебного энтерального питания способствовало снижению выраженности радиационной токсичности у пациентов основной группы (табл. 1).

Таблица 1. Динамика выраженности миелотоксичности по шкале RTOG/EORTC после применения ЛЕОВИТ ONCO у пациентов с РПЖ

Как видно из табл. 1, количество больных со II степенью миелотоксичности после курса приема лечебного детоксикационного питания снизилось в 3 раза, а с 0 степенью увеличилось в 2 раза, тогда как в контрольной группе количество пациентов со II степенью токсичности, наоборот, возросло в 1,8 раза, а с 0 степенью снизилось в 1,5 раза.

Клинико-лабораторное исследование показало, что практически во всех показателях клинического анализа крови отмечается положительная динамика на фоне проведения нутритивной поддержки (табл. 2).

Таблица 2. Результаты общего анализа крови на фоне приема специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» до и после их применения в течение 28 дней

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — различия считаются значимыми, показатель достоверности (p-level) p<0,05.

Одним из наиболее значимых отмеченных изменений явилось увеличение количества тромбоцитов на 11,3% (при снижении на 10,8% в контрольной группе). Этот параметр является особенно важным, поскольку именно тромбоциты обычно являются мишенью для негативного воздействия остеотропных радиофармпрепаратов. Также в основной группе на фоне диетотерапии отмечено снижение СОЭ на 27% (при повышении на 3 % в контрольной группе), что говорит о детоксикационной и противовоспалительной активности исследуемых продуктов.

Лабораторная оценка биохимического анализа крови после применения нутритивной детоксикационной поддержки показала, что в основной группе пациентов при оценке биохимических параметров крови (табл. 3) установлено увеличение уровня общего белка и альбумина (+5,5 и+4,3% соответственно), что свидетельствует об улучшении белкового обмена. В контрольной группе в этот же период отмечается снижение уровня общего белка и альбумина (—5,6 и — 4,3% соответственно), что может обусловить риск развития БЭН. Указанное состояние может служить показанием к обязательному назначению лечебного питания.

Таблица 3. Результаты биохимического анализа крови на фоне приема специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» до и после их применения в течение 28 дней

Отмечено снижение уровня маркеров интоксикации: креатинина и мочевины (–13,1 и — 13,5% соответственно), а также общего билирубина и АСТ (–17,9 и — 7,3% соответственно), что отражает детоксикационную функцию исследованного лечебного питания. Снижение уровня щелочной фосфатазы в обеих группах следует связать с терапевтическим эффектом радия хлорида [²²³Ra], что рассматривается в качестве позитивного результата проводимой терапии. Наибольшее снижение показал уровень C-реактивного белка (–25%), что также подтверждает детоксикационную, противовоспалительную функцию используемой схемы лечебного питания. В контрольной группе отмеченный рост уровня общего билирубина (+15,8%), АСТ (+3,7%), АЛТ (+25,2%) может говорить об угнетении детоксикационной функции печени и развивающейся интоксикации. Об этом также свидетельствует и увеличение уровня C-реактивного белка (+40,5%) в группе пациентов, не получавших нутритивную поддержку.

Таким образом, лабораторная оценка показателей крови выявила улучшение показателей общего и биохимического анализов крови, подтвержденную усвояемость белка и редукцию маркеров интоксикации, что свидетельствует о выраженном детоксикационном эффекте в группе пациентов, получающих нутритивную поддержку на фоне радионуклидной терапии [²²³Ra].

Для оценки физической работоспособности мышечной ткани была выполнена динамометрическая оценка сгибательной силы кисти (динамометрия кисти) с помощью устройства ДК-100.

В ходе оценки показателей сгибательной силы кисти значимые изменения зафиксированы во всех измерениях (рис. 4). В группе пациентов, получающих нутритивную поддержку, отмечается увеличение абсолютной и относительной сгибательной силы правой кисти (+8,9 и +10,4% соответственно) и левой (+16,7 и +9,4% соответственно). Данные параметры демонстрируют повышение мышечной силы у пациентов, улучшение их физического состояния, что может быть обусловлено увеличением поступления в организм белка и улучшением его усвояемости на фоне проводимой нутритивной поддержки.

Рис. 4. Оценка показателей сгибательной силы кисти до и после проведения диетический поддержки.

а — основная группа; б — контрольная группа.

В контрольной группе пациентов (см. рис. 4) отмечается некоторое уменьшение параметров абсолютной и относительной сгибательной силы правой кисти (–3,5 и — 1,2% соответственно) и левой (–5,7 и –2% соответственно), что может быть связано с вероятным развитием БЭН на фоне болезни и проводимой активной противоопухолевой терапии. Это находится в соответствии с описанными ранее биохимическими изменениями у пациентов этой группы.

Таким образом, нутритивная поддержка способствовала значимому улучшению показателей сгибательной силы кисти и физического состояния пациентов.

Обсуждение

Применение нутритивной поддержки с использованием специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания линейки для онкологических пациентов «Коктейля белкового детоксикационного» и «Напитка детоксикационного» ЛЕОВИТ ONCO у пациентов с мКРРПЖ, получающих радионуклидную терапию радия хлоридом [²²³Ra], позволило снизить частоту нежелательных явлений и улучшить переносимость терапии. Потенциально проводимую детоксикационную терапию можно рассматривать как фактор, снижающий вероятность пропуска или отмены очередного введения радия хлорида [²²³Ra]. Следует отметить, что полноценное проведение всего курса терапии из 6 введений является фактором, позитивно влияющим на общую выживаемость пациентов. У пациентов отмечено повышение уровня белка, снижение интоксикации, что является индикатором снижения выраженности окислительного стресса. Было отмечено снижение проявлений общей слабости и утомляемости. У пациентов улучшились аппетит и сон, стабилизировалась масса тела, снизилось число случаев тошноты и рвоты.

Применение лечебного питания не только улучшило общее состояние пациентов, но и позитивным образом сказалось на объективных показателях их мышечной силы. При оценке сгибательной силы кисти при помощи динамометра было показано увеличение силы кисти у пациентов основной группы и снижение в группе контроля.

В ходе исследования были получены значимые различия в ряде лабораторных показателей в основной и контрольной группах. Так, в основной группе пациентов, получающих нутритивную поддержку, отмечены стабилизация и повышение числа тромбоцитов, уровня гемоглобина, увеличение общего белка и альбумина, значительное снижение уровней СОЭ и C-реактивного белка, а также билирубина и АСТ, что говорит о высокой детоксикационной, противовоспалительной активности продуктов диетического питания. При этом в контрольной группе выявлено снижение числа тромбоцитов, уровня гемоглобина, общего белка и альбумина, повышение показателей СОЭ и C-реактивного белка, а также билирубина и АСТ.

Следует отметить, у больных мКРРПЖ характерным проявлением заболевания является снижение показателей крови, которое усиливается по мере прогрессирования опухолевого процесса. Согласно данным большого международного исследования ALSYMPCA, анемия встречается у 31% больных мКРРПЖ, получавших терапию радия хлоридом [²²³Ra], а тромбоцитопения — у 12% [22].

В проведенном исследовании в основной группе в течение 1 цикла терапии (4 нед) был отмечен рост уровня гемоглобина на 3,4%, в то время как в контрольной было отмечено снижение на 8,1%. Еще более выраженная положительная динамика отмечена по уровню тромбоцитов, где в основной группе был показан рост на 11,3%, а в контрольной — снижение на 10,8%, что имеет важное значение при выборе тактики сопутствующего лечения.

Эффективность лечения и выживаемость больных мКРРПЖ, получающих терапию радия хлоридом [²²³Ra], зависит от количества проведенных циклов лечения. Максимальные результаты удается получить при проведении полного курса из 6 введений с интервалом 28 дней. Наиболее частой причиной отмены очередного введения является снижение показателей крови. Следовательно, назначение нутритивной поддержки может позволить получить максимальный эффект от радионуклидной терапии.

Также следует отметить, что данные, полученные в настоящей работе, смогут стать основой для применения лечебного питания — «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» — не только у пациентов, получающих радионуклидную терапию радия хлоридом [²²³Ra]. Подобные подходы могут быть использованы при терапии другими РФЛП, в том числе новыми радиотаргетными препаратами на основе ¹⁷⁷Lu и ²²⁵Ac как при раке предстательной железы, так и при других заболеваниях.

Выводы

1. Проведенные исследования подтвердили целесообразность детоксикационной диетотерапии с применением специализированных пищевых продуктов диетического лечебного и профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» для снижения токсических проявлений радионуклидной терапии радия хлоридом [²²³Ra] у больных мКРРПЖ с метастазами в костях. У пациентов, принимающих лечебное детоксикационное питание в течение 28 дней, значительно снизилась степень выраженности симптомов интоксикации: уменьшилась частота и интенсивность симптомов тошноты, рвоты, расстройств стула, метеоризма, прекратилась/снизилась потеря массы тела, улучшился аппетит и другие функции пищеварения, уменьшилась утомляемость и общая слабость. Улучшились параметры физической активности и качество жизни (улучшилось физическое состояние, повысилась мышечная сила и физическая работоспособность, снизились боли, улучшилось качество сна). Отмечено снижение уровня креатинина и мочевины (–13,1 и — 13,5% соответственно) в крови, общего билирубина и АСТ (–17,9 и — 7,3% соответственно), что отражает детоксикационную функцию исследованного лечебного питания.

2. Продукты диетического лечебного и диетического профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» для онкологических больных показали хорошие органолептические свойства, переносимость и высокую степень безопасности.

3. Прием специализированных продуктов диетического лечебного и диетического профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» способствует развитию системного противовоспалительного эффекта, в результате чего снижается уровень основного маркера воспаления C-реактивного белка. Он также способствует нормализации основных параметров крови (числа тромбоцитов, уровня гемоглобина), повышению уровня белка и альбумина, что купирует белково-энергетическую недостаточность и влияет на снижение патологического уровня глюкозы в крови.

4. Специализированные продукты питания «Коктейль белковый детоксикационный» и «Напиток детоксикационный» в целом способствуют снижению токсических проявлений при проведении радионуклидной терапии радия хлоридом [²²³Ra]. В силу неспецифичности механизмов реализации эффекта подобная схема может быть рассмотрена и при применении других видов противоопухолевого лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пилат Т.Л., Крылов В.В., Иванов С.А. Каприн А.Д.

Сбор и обработка материала — Крылов В.В., Васильев К.Г., Кочетова Т.Ю., Кузнецова Ю.Г.

Статистическая обработка — Васильев К.Г.

Написание текста —Крылов В.В., Васильев К.Г. Пилат Т.Л.

Редактирование — Крылов В.В., Иванов С.А., Гамеева Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.