Увеальная меланома — редкое злокачественное новообразование, развивающееся из увеального тракта глаза. Она биологически отличается от меланомы кожи разными клиническими проявлениями, ответом на лечение и профилем мутаций [1].

Увеальная меланома является наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых с ежегодной заболеваемостью 5,2 случая на 1 млн населения. У мужчин более высокая заболеваемость по сравнению с женщинами: 6,0 случая на 1 млн населения против 4,5 соответственно [2, 3]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 62 года с пиковым возрастным диапазоном от 70 до 79 лет [4, 5]. Чаще (98%) увеальная меланома встречается в европеоидной популяции с редкими случаями, выявляемыми среди других рас и этнических групп [6, 7].

Факторы риска развития увеальной меланомы включают светлую кожу, светлый цвет глаз, неспособность загорать, окулодермальный меланоцитоз, кожные, радужные или хориоидальные невусы и наличие мутаций зародышевого BRCA 1-ассоциированного белка 1 (BAP1) [8]. Особенности окружающей среды, такие как воздействие солнечного света, не были однозначно отнесены к факторам риска развития увеальной меланомы [8]. Нужно отметить, что часто она диагностируется случайно при офтальмологическом обследовании. Однако в ряде случаев пациенты могут испытывать такие симптомы, как нечеткость зрения, фотопсия, метаморфопсии, плавающие помутнения и дефекты полей зрения [8—12].

Наиболее распространенным методом лечения увеальной меланомы является лучевая терапия, позволяющая контролировать опухоль более чем в 92% случаев [8, 13]. В свою очередь, энуклеация рекомендуется при опухолях большего диаметра и толщины, экстраокулярном распространении и при низкой острототе зрения, а также болевом синдроме [14, 15].

На момент постановки диагноза первичной опухоли глаза метастатическое распространение выявляют менее чем у 2% пациентов [16]. Выживаемость при увеальной меланоме остается практически неизменной за период с 1973 по 2008 г. [17]. Ключевым клиническим фактором, определяющим данный показатель, является развитие метастазов в печени. Печень является наиболее частым местом метастазирования и поражается в 70—90% случаев, становясь единственным местом метастазирования примерно в 50% наблюдений [18]. Метастазирование происходит гематогенным путем и чаще всего происходит в течение 5—10 лет и до 35 лет после лечения первичной опухоли [19, 20]. Выживаемость после развития метастазов в печени обычно небольшая и колеблется от 2 до 3 мес [21, 22]. Однако в ряде случаев возможна задержка проявления метастатического заболевания, которая в ряде случаев длится годами после постановки диагноза первичной увеальной меланомы [19]. Причины этого до сих пор не изучены. В некоторых наблюдениях циркулирующие опухолевые клетки были обнаружены в образцах периферической крови пациентов без различимых метастазов во время диагностических методов визуализации. Это позволяет предположить, что клетки меланомы высвобождаются в системный кровоток на ранней стадии и, вероятно, во всех случаях до диагностики и лечения первичной опухоли глаза [19].

Специфические клинические, цитогенетические и транскриптомные особенности увеальной меланомы связаны с высоким риском метастатического распространения. Клинические признаки, указывающие на повышенный риск метастазирования, при обращении включают пожилой возраст, мужской пол, опухоли цилиарного тела, опухоли большого диаметра и толщины, наличие субретинальной жидкости, внутриглазное кровоизлияние и экстраокулярное распространение опухоли [8, 9].

Цитогенетические изменения, включая моносомию 3 и амплификацию 8q, связаны с повышенным риском метастазирования и плохим прогнозом [23—25]. Моносомия 3 выявляется в 65% опухолей увеальной меланомы и связана с 37%-й 5-летней выживаемостью [23]. В качестве альтернативы 90%-я 5-летняя выживаемость наблюдается при опухолях без хромосомных изменений моносомии 3 [23]. Кроме того, пациенты с опухолями, демонстрирующими более одной амплификации 8q, имеют 5-летнюю выживаемость 29%, а без амплификации 8q — 93% [23]. Наличие как моносомии 3, так и амплификации 8q связано с особенно неблагоприятным прогнозом. Профилирование экспрессии генов стало важным прогностическим индикатором риска метастазирования, оказавшимся более точным, чем ранее описанные клинические факторы или цитогенетические изменения. Не так давно был разработан профиль экспрессии 15 генов, который делит первичные увеальные меланомы на два класса: класс 1 — низкий риск метастатического заболевания, и класс 2 — высокий риск метастатического заболевания [26, 27]. Опухоли класса 1 подразделяются на 1a и 1b. Пятилетний риск метастазирования составляет 2, 21 и 72% для пациентов с заболеваниями класса 1a, 1b и 2 соответственно [24]. Для дальнейшего уточнения этой оценки процесс был изменен, использовался анализ профиля экспрессии 12 генов наряду с анализом экспрессии мРНК PRAME. Опухоли класса 1 PRAME — опухоли класса 1 PRAME + и опухоли класса 2 имеют зарегистрированный метастатический риск 0, 38 и 71% соответственно [28].

К сожалению, лишь менее 10% больных с метастазами в печени подходят для хирургической резекции из-за множественного поражения [29, 30, 32—34]. Клинический прогноз зависит от способности контролировать рост опухоли печени. Исторически сложилось так, что до появления терапии, направленной на лечение метастазов в печени, выживаемость пациентов составляла от 2 до 9 мес [35—37].

Сегодня не существует утвержденного стандарта лечения метастатической увеальной меланомы. Однако понимание ее биологии привело к тому, что текущая иммунотерапия и таргетные экспериментальные методы лечения быстро стали доступны в качестве потенциальных вариантов лечения. Важным принципом, лежащим в основе этих стратегий, является тот факт, что меланома кожи и увеальная меланома представляют собой разные нозологические единицы [38]. Это объясняет, почему методы лечения, показавшие многообещающие результаты при кожной меланоме, оказались неэффективными в популяции увеальной меланомы.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно лечения метастазов увеальной меланомы в печени [39]. Оно в значительной степени основано на опыте конкретного медицинского учреждения, при этом большинство исследований, проведенных в крупных центрах, носят ретроспективный характер. Не существует руководств по передовой практике, и по-прежнему отсутствует консенсус в отношении того, как лечить это редкое заболевание. Однако местно-регионарные способы лечения, такие как химио-, иммуно- и радиоэмболизация, химиоперфузия, термическая абляция, успешно используются для контроля роста опухолей в печени, тем самым продлевая выживаемость пациентов с метастазами увеальной меланомы в печени [40—44].

Таким образом, цель настоящей статьи состояла в том, чтобы провести обзор современных методов лечения увеальной меланомы печени.

Иммунотерапия

В отличие от меланомы кожи применение анти-PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб), анти-PD-L1 (атезолизумаб) и анти-CTLA-4 (ипилимумаб) является гораздо менее эффективным в случае с увеальной меланомой. Анализ лечения больных, получавших эти препараты, показал низкую частоту ответа (3—17%), выживаемость без прогрессирования заболевания до 3 мес и общую выживаемость менее 1 года. Хотя в данных исследованиях показано, что уровень контроля заболевания составляет от 30 до 60%, отдаленные результаты были неоптимальными. Кроме того, отмечалась высокая токсичность, особенно при комбинированной терапии против PD-1 и CTLA-4, когда о нежелательных явлениях 3-й степени или выше сообщалось более чем у 50% пациентов [45 — 47].

Новый класс препаратов, иммуномобилизующих моноклональные Т-клеточные рецепторы против рака (ImmTAC), представляет собой новую стратегию лечения, при которой препарат служит «магнитом», притягивающим Т-клетки к клеткам меланомы [48]. Так, препарат тебентафусп (IMCgp100) продемонстрировал оптимальные результаты с уровнем контроля заболевания 71% и показателем стойкого эффекта у 41%. Выживаемость без прогрессирования составила 6 мес, а общая выживаемость в течение 1 года — 75% [49]. Однако требуется наличие определенного типа ткани (пептида gp100), ограниченного человеческим лейкоцитарным антигеном 0201, который присутствует примерно у 50% пациентов [49].

Другой вид лечения — адоптивная Т-клеточная терапия аутологичными опухольинфильтрирующими лимфоцитами представляет собой интенсивную стратегию лечения, при которой лимфоциты собирают у пациента во время метастазэктомии. Эти клетки выращивают in vitro и затем вводят обратно пациенту с высокой дозой интерлейкина (ИЛ) 2 после химиотерапии, разрушающей лимфоидные ткани. Исследование с участием 20 пациентов показало один полный ответ, общий уровень ответа 35% и уровень контроля заболевания 43% [50].

Таким образом, такое направление представляется перспективным, но требует дальнейшего изучения и совершенствования.

Таргетная терапия

Наиболее распространенными мутациями при молекулярном секвенировании увеальной меланомы являются GNAQ и GNA11. Они отличаются от меланомы кожи, где мутации в BRAFV600E являются обычными и успешно устраняются с помощью пероральных препаратов, одобренных Food and Drug Administration. В настоящее время не существует современной терапии, которая специально нацелена на наиболее распространенные мутации увеальной меланомы. Однако ряд авторов оценили селуметиниб в рандомизированных испытаниях фазы II и фазы III (SUMIT) при сравнении его с химиотерапевтическим средством дакарбазином. В конечном счете исследование фазы III не показало каких-либо значительных преимуществ в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания и общей частоты ответа [51, 52].

Исследование фазы I сотрастаурина показало уровень контроля над заболеванием 47% и выживаемость без прогрессирования 4 мес [53].

Таким образом, оптимальная таргетная терапия до сих пор не разработана.

Онколитический аденовирус Иковир-5

Онколитические вирусы представляют собой уникальный тип агентов, сочетающих самоамплифицирующиеся, литические и иммуностимулирующие свойства в отношении опухолей. Терапия на их основе заключается в способности вируса инфицировать и избирательно реплицироваться в опухолевых клетках, приводя к онколизу и высвобождению новых вирусов, которые способствуют локальному и гематогенному распространению, вызывая иммунный ответ против опухоли [54].

Доклиническая эффективность однократного внутривенного введения онколитического аденовируса Иковир-5 — аденовируса типа 5, который реагирует на путь pRB, обычно нерегулируемый в опухолях, был проанализирован в одном из последних исследований [55]. Результаты медианы общей выживаемости в течение 8,9 мес 6 пациентов, получавших однократную инфузию до 1E13 вирусных частиц, показали, что Иковир-5 не может вызвать регрессию опухоли и ее метастазов [55]. Таким образом, данный вид лечения в настоящее время не может быть эффективным.

Химиоэмболизация

Несмотря на то что системная химиотерапия неэффективна для лечения метастатической увеальной меланомы, химиоэмболизация зарекомендовала себя как эффективный метод лечения в течение последних 30 лет [56].

Для лечения метастазов увеальной меланомы в печени используется несколько различных химиотерапевтических агентов. На сегодня не существует доказательств, демонстрирующих преимущество одного препарата перед другим. В одном из исследований [57] авторы лечили 30 пациентов, используя цисплатин. Общая частота ответа на лечение достигла 46%, а медиана выживаемости — 11 мес. За последнее 10-летие другие исследователи сообщили о средней выживаемости в диапазоне от 6,7 до 21 мес при использовании цисплатина отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами [58—60].

Еще одним химиотерапевтическим агентом для химиоэмболизации является 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина (BCNU). В отличие от большинства химиотерапевтических средств, используемых для химиоэмболизации, BCNU является липофильным агентом, который легко растворяется в этиодированном масле. Во время химиоэмболизации BCNU и раствор этиодированного масла задерживаются в опухолях печени из-за их повышенной васкуляризации [61]. Кроме того, клетки Купфера, которые отвечают за фагоцитирование этиодированного масла в нормальной паренхиме печени, отсутствуют в опухолях печени, что допускает потенциально более высокие и устойчивые концентрации BCNU в метастазах [62]. Таким образом, предполагается, что химиоэмболизация BCNU лучше, чем таковая с использованием водорастворимых агентов, которые плохо смешиваются с этиодированным маслом. В исследовании химиоэмболизации фазы II с использованием 100 мг BCNU для лечения метастазов увеальной меланомы в печени у 30 пациентов была достигнута медиана выживаемости 5,2 мес (диапазон 0,1—27,6 мес) [63]. Короткая медиана выживаемости в этом испытании была связана с включением больных, которые не завершили лечение всех метастазов в печени из-за быстрого прогрессирования в необработанной доле. Исключение этих пациентов увеличило медиану выживаемости до 7,4 мес (диапазон 1,6—27,6 мес). Более того, у тех, кто ответил на лечение, медиана выживаемости была значительно выше (21,9 мес, диапазон 7,4—27,6 мес) по сравнению с пациентами со стабильным течением заболевания (8,7 мес, диапазон 2,9—14,4 мес). Таким образом, пациенты с прогрессированием заболевания имели более короткую медиану выживаемости — 3,3 мес (диапазон 1,6—5,6 мес) [63].

В другом исследовании [64] у 2 пациентов с опухолевой массой более 50% на момент поступления наблюдалась регрессия опухоли после химиоэмболизации BCNU. В 2015 г. ряд авторов опубликовали результаты лечения 50 пациентов с опухолевой массой печени более 50%. Всем больным выполнялась химиоэмболизация с использованием 200 мг BCNU. После химиоэмболизации у 3 пациентов был достигнут частичный ответ, у 33 заболевание стабилизировалось, у 12 отмечено прогрессирование. Медиана выживаемости составила 7,1 мес (диапазон 1,2—32,3 мес), а медиана выживаемости без прогрессирования — 5 мес (диапазон 1,1—32,3 мес); 11 (22%) пациентов прожили более 12 мес (диапазон 12,2—32,3 мес). Токсичность также была ограниченной и включала тромбоцитопению 3-й степени у 2 пациентов и бессимптомный трансаминит 4-й степени у 13 после 16 процедур химиоэмболизации. В некоторых учреждениях химиоэмболизацию BCNU используют только для лечения больных, у которых опухоль прогрессирует после иммуно- и радиоэмболизации, или при более чем 50% замещении нормальной паренхимы печени метастатическим компонентом [64].

Основываясь на этих результатах, химиоэмболизацию BCNU следует рассматривать для пациентов с массивными метастазами увеальной меланомы в печени, которые обладают адекватной функцией почек и печени.

Гранулы с лекарственным покрытием

В одном из ретроспективных обзоров авторы [64] пришли к выводу, что гранулы с лекарственным покрытием, содержащие доксорубицин, могут быть эффективны при лечении крупных, четко очерченных метастазов в печени.

Введение этих гранул в точку артериального стаза предрасполагало пациентов к образованию биломы и длительным симптомам постэмболизационного синдрома. Впоследствии авторы пришли к выводу, что необходимо вводить стероиды внутриартериально до доставки гранул с лекарственным покрытием, чтобы уменьшить воспаление и риск повреждения желчных протоков. Такой вид лечения обычно сопровождается химиоэмболизацией BCNU.

По данным ряда авторов [64], в период с 2011 по 2014 г. в общей сложности 18 пациентов были первоначально лечены с использованием гранул с лекарственным покрытием и последующей химиоэмболизацией BCNU, в результате чего медиана выживаемости составила 18,2 мес (трое больных прожили дольше 7 лет). Однако у пациентов чаще возникает более выраженный постэмболизационный синдром после введения гранул с лекарственным покрытием, чем при химиоэмболизации BCNU.

Трансартериальная химиоэмболизация печени

Трансартериальная химиоэмболизация печени сочетает эмболизацию печеночной артерии с одновременным введением концентрированных доз химиотерапевтических препаратов. Теоретические преимущества этого метода включают ишемию в области метастазирования и, подобно другим методам лечения, направленным на печень, достижение высоких фармакологических концентраций за счет снижения системной токсичности [63].

Средняя выживаемость при применении данного метода лечения достигает 10 мес. Следует отметить, что трансартериальная химиоэмболизация практически никогда не использовалась в качестве лечения первой линии. Среди побочных эффектов во всех исследованиях, посвященных этому способу лечению, было выделено 5 летальных исходов, один случай диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и случай множественных инфарктов головного мозга [65].

Иммуноэмболизация

Эмболизация приводит к ишемии опухоли, которая может контролировать метастазы в печени и поставлять опухолевые антигены в местную иммунную систему. Одновременное введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) вызывает воспалительную реакцию в опухоли и окружающих тканях, потенциально улучшая презентацию антигена местной иммунной системе. Эта локальная стимуляция может генерировать системный иммунный ответ, который подавляет рост опухоли, потенциально создавая вакцину против нее in situ. Иммуноэмболизация первоначально проводилась, потому что у пациентов с метастазами в печени, контролируемыми химиоэмболизацией, часто развивалось внепеченочное заболевание [66].

В одно из исследований [66] было включено 34 пациента с метастазами увеальной меланомы в печени общей площадью поражения менее 50%. Больным проводили иммуноэмболизацию с 4-недельными интервалами с помощью ГМ-КСФ (25—2000 мкг), эмульгированного в этиодированном масле, с последующей эмболизацией желатиновой губкой до состояния, близкого к артериальному стазу. Магнитно-резонанстную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ) брюшной полости выполняли после каждых двух процедур для оценки ответа опухоли и внепеченочного поражения. Первичными конечными точками были дозолимитирующая токсичность и максимально переносимая доза. У 32% пациентов был полный или частичный ответ, еще у 32% заболевание стабилизировалось. Медиана выживаемости составила 14,4 и 33,7 мес с однолетней выживаемостью 62%. Однако максимально переносимая доза не была определена. У пациентов, получавших 1500 мкг и более ГМ-КСФ, наблюдалась значительная задержка прогрессирования внепеченочных метастазов по сравнению с больными, принимавшими более низкую дозу ГМ-КСФ [67]. По сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших химиоэмболизацию BCNU, у больных, которым применялись более высокие дозы ГМ-КСФ, наблюдались значительное увеличение средней выживаемости (20,4 мес) и задержка прогрессирования внепеченочных метастазов (медиана 12,4 мес) [68]. Не было существенной разницы в общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования между пациентами, получавшими химиоэмболизацию BCNU и более низкие дозы ГМ-КСФ. Таким образом, стабилизация печеночных метастазов скорее всего была достигнута за счет ишемических эффектов повторной эмболизации, а не вследствие введения ГМ-КСФ.

Задержка системного прогрессирования в группе высокодозной иммуноэмболизации предполагает индукцию системного иммунного ответа против клеток увеальной меланомы. Основываясь на этих результатах, ряд авторов [69] проводили рандомизированное двойное слепое исследование с 2005 по 2010 г., в котором сравнивали иммуноэмболизацию с мягкой эмболизацией. При этом 52 пациентов лечили с использованием либо 2000 мкг ГМ-КСФ, либо физиологического раствора, эмульгированного в этиодированном масле, с последующим применением желатиновой губки до состояния, близкого к артериальному стазу. Исследование было разработано для сравнения иммунологических результатов. Образцы периферической крови брали для измерения уровней ГМ-КСФ и цитокинов до и в двух временных точках после процедуры. Во всех случаях произошло прогрессирование метастазирования в печень, и ни у одного пациента не было достигнуто полного ответа. Для больных с опухолевой массой не менее 20% наблюдалась значительная разница в медиане выживаемости в группе иммуноэмболизации (18,2 мес) по сравнению с группой мягкой эмболизации (16 мес). В свою очередь, выживаемость была одинаковой в обеих группах с опухолевой массой менее 20%. Таким образом, 1500 мкг ГМ-КСФ может быть более подходящей дозой для иммуноэмболизации. Тем не менее это двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее легкую эмболизацию с иммуноэмболизацией, показало преимущество добавления ГМ-КСФ [69].

Однако необходимо отметить, что только мягкая эмболизация вызывала значительное повышение уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 через 18 ч после процедуры. У пациентов с иммуноэмболизацией наблюдалось быстрое увеличение фактора некроза опухоли-α, уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в течение часа после процедуры, что свидетельствует о более быстрой и сильной воспалительной реакции. Это коррелировало с задержкой появления внепеченочных метастазов в зависимости от дозы [69]. Необходимо отметить, что вскоре после процедуры могут наблюдаться артериальная гипотензия и брадикардия. Эти побочные эффекты в ряде случаев требуют введения атропина. При этом больные, проходящие курс иммуноэмболизации, не должны получать стероиды, так как это может подавить предполагаемый иммунный ответ. При аллергии на йодсодержащие контрастные препараты возможно проводить иммуноэмболизацию с использованием диоксида углерода или агентов гадолиния [69].

Радиоэмболизация

В 2009 г. ряд авторов [70] сообщили о результатах ретроспективного многоцентрового исследования с использованием SIR-сфер (Sirtex Medical Inc., Woburn, MA) для лечения 11 пациентов с метастазами увеальной меланомы в печени, 77% продемонстрировали ответ на лечение. Стабильное заболевание было отмечено у 11% пациентов с эквивалентным количеством лиц, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания. У 10 больных однолетняя выживаемость составила 80%.

В 2011 г. было опубликовано исследование, отражающее опыт использования смоляных микросфер в качестве терапии 32 пациентов, у которых альтернативные методы лечения, включая иммуно- и химиоэмболизацию, оказались неэффективными [71]. Больные были разделены на 3 группы в зависимости от опухолевой массы печени до лечения: менее 25%, от 25 до 50% и более 50%. Клиническое наблюдение составило от 1 до 29 мес (медиана 10 мес). По завершении периода наблюдения у 10 пациентов период выживаемости составил от 4,7 до 27 мес (медиана 9,4 мес) после лечения. В 22 случаях зафиксирован летальный исход в сроки от 1 до 29 мес (медиана 5,8 мес) после радиоэмболизации в связи с прогрессированием заболевания (n=13), внепеченочным заболеванием (n=4) или при обоих условиях (n=5). Медиана выживаемости для всей популяции пациентов составила 10 мес (диапазон 1—29 мес). У больных с опухолевой массой менее 25% медиана выживаемости была выше, чем у пациентов с опухолевой массой более 25%: 10,5 и 3,9 мес соответственно. В 1 (3,1%) случае ответ на лечение был полный, в 1 (3,1%) — частичный, стабилизация заболевания отмечена у 18 (56,3%) пациентов и прогрессирование — у 12 (37,5%). Среди пациентов, ответивших на лечение, или лиц со стабилизацией заболевания медиана выживаемости была выше (14,7 мес) по сравнению со случаями прогрессирования заболевания (4,9 мес). Токсичность после радиоэмболизации была легкой и самоограничивающейся [71].

В 2013 г. ряд авторов [72] опубликовали результаты использования радиоэмболизации после неэффективности терапии первой линии. У 8 (61,5%) пациентов был достигнут частичный ответ, у 2 (15,4%) отмечена стабилизация заболевания и у 3 (23,1%) произошло прогрессирование. Медиана выживаемости составила 7 мес. В ретроспективном обзоре, опубликованном в 2016 г. [73], авторы сообщили о медиане выживаемости 12,3 мес и выживаемости без прогрессирования заболевания 5,9 мес после лечения 71 пациента с радиоэмболизацией.

В 2019 г. было опубликовано первое проспективное исследование [74] радиоэмболизации для лечения метастазов увеальной меланомы в печени, в которое вошло 24 пациента, ранее не получавших лечения (группа A), и 24 пациента, у которых после иммуноэмболизации наблюдалось прогрессирование заболевания (группа B). В исследование были включены больные с опухолевой массой менее 50%. Медиана выживаемости пациентов в группе A составила 18,5 мес (диапазон 6,5—73,7 мес) с 1, 2 и 3-летней выживаемостью 60,9, 26,1 и 13,0% соответственно. Таким образом, лучший рентгенологический ответ был частичный у 9 (39,1%) пациентов, стабилизация заболевания — у 11 (47,8%) и прогрессирование — у 3 (13,0%). Медиана выживаемости без прогрессирования метастазирования в печень составила 8,1 мес (диапазон 3,3—33,7 мес), при этом у всех пациентов в конечном итоге появились новые очаги в печени. Внепеченочное заболевание развилось или прогрессировало у 91,3% пациентов (медиана 6,6 мес; диапазон 3,3—33,7). Наиболее распространенные токсические эффекты, связанные с лечением, включали утомляемость (91,7%) и тошноту/рвоту (58,3%). Связанная с лечением токсичность 3-й степени включала тошноту/рвоту (n=1), боль (n=2) и транзиторную лимфопению (n=1). Медиана выживаемости 19,2 мес (диапазон 4,8—76,6 мес) была достигнута для пациентов группы B с 1, 2 и 3-летней выживаемостью 69,6; 30,4 и 8,7% соответственно. Медиана выживаемости после начальной иммуноэмболизации составила 24,7 мес. Лучший рентгенологический ответ для группы B включал частичный ответ у 8 (33,3%) пациентов, стабилизацию заболевания у 6 (25,0%) и прогрессирование заболевания у 10 (41,7%). Медиана выживаемости без прогрессирования метастазов в печени составила 5,2 мес (диапазон 2,9—22 мес). Внепеченочное заболевание развилось у 91,7% пациентов (медиана 4,7 мес; диапазон 0,8—20,4 мес). Как и в группе A, наиболее распространенными токсичными эффектами, связанными с лечением, были утомляемость (70,8%) и тошнота/рвота (58,3%). У 1 пациента развилась транзиторная лимфопения 3-й степени [74].

Термическая абляция

Большинство пациентов с увеальной меланомой и метастазами в печени имеют мультифокальное поражение обеих долей печени. Следовательно, этим больным не подходит ни хирургическая резекция, ни абляционная терапия. Однако в редких случаях имеется олигометастатическое или ограниченное (менее 3 очагов) поражение печени. Именно в этой подгруппе актуальна чрескожная абляционная терапия, которая не только положительно влияет на выживаемость, но и обеспечивает значимые интервалы без лечения, максимально повышая качество жизни. Отбор пациентов имеет первостепенное значение при рассмотрении абляционной терапии. Мировая литература [75—77] поддерживает резекцию/абляцию у пациентов с ограниченными метастазами в печени, которые развиваются более чем через 5 лет с момента первоначального диагноза опухоли глаза.

Ряд авторов [78] не рекомендуют выполнять множественные абляции, чтобы сохранить функциональную ткань печени, поскольку у пациентов неизбежно разовьются дополнительные метастазы и в будущем потребуются новые методы лечения. Авторы рекомендуют создавать запас не менее 1 см, чтобы обеспечить абляцию R0 во время лечения.

Радиочастотная термоабляция (РЧТА) и микроволновая (СВЧ) успешно используются для лечения пациентов с увеальной меланомой. В одном из ретроспективных исследований было проанализировано лечение пациентов с РЧТА как открытым хирургическим, так и чрескожным доступом. По сравнению с хирургической резекцией у 22 пациентов, перенесших РЧТА с операцией или без нее, не было статистических различий в общей выживаемости (27 мес) или выживаемости без прогрессирования (8 мес) [77].

В другом ретроспективном исследовании [76] с участием 44 пациентов лапароскопическая абляция сравнивалась с системной терапией при наличии метастатической увеальной меланомы в печени. Выживаемость в группе абляции была значительно выше (35 мес), чем у пациентов, получавших системную терапию (15 мес) [76].

Изолированная химиоперфузия печени

Существуют две стратегии перфузии печени при цитотоксической химиотерапии, которые являются вариантами для пациентов с метастатической меланомой, ограниченной печенью. Метастазы должны занимать менее 50% паренхимы, чтобы снизить риск постперфузионной печеночной недостаточности. В обоих случаях применяется мелфалан, который перфузируется с использованием экстракорпорального контура у пациента на вено-венозном шунтировании. Изолированная химиоперфузия печени представляет собой открытую хирургическую технику, которая включает мобилизацию печени, артериальную инфузию через канюлю в печеночную артерию, венозный отток через канюлю в ретропеченочную полую вену и пережатие нижней полой вены выше и ниже печени. Пациенту проводят вено-венозное шунтирование с использованием канюль в подкожной, воротной и подмышечной венах [79].

Перфузионный контур включает роллерный насос, мембранный оксигенатор и теплообменник, который обеспечивает высокую скорость потока (более 400 мл/мин), гипертермическую аэробную перфузионную среду [30, 31, 37, 79].

Изолированная химиоперфузия печени ассоциируется с частотой ответа на лечение 37,5—66%. Летальность может достигать 27% в основном из-за постпроцедурной печеночной недостаточности и последствий обширной абдоминальной хирургии [80].

Другой способ — чрескожная перфузия печени включает лечение с использованием высокой дозы мелфалана, введенной через печеночные артерии. Нижнюю полую вену окклюзируют с помощью двухбаллонного катетера, введенного через общую бедренную вену. Отток крови из печеночных вен перенаправляется через этот двухбаллонный катетер в систему фильтров, которая извлекает мелфалан, чтобы избежать системной циркуляции химиотерапии, позволяя крови возвращаться через яремную вену. Такая процедура выполняется под общей анестезией перфузиологом для управления вено-венозным шунтированием. При этом нужно отметить, что пациенты испытывают резкое падение артериального давления вскоре после включения фильтров в контур, несмотря на агрессивную вазопрессорную поддержку.

В ретроспективном обзоре [81], объединяющем пациентов из двух центров, имеющих опыт выполнения этой процедуры, описывается 51 случай, реализованный в период с 2008 по 2016 г. Сообщалось о благоприятном уровне контроля опухоли у 82,4% пациентов (полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания). Однако выживаемость без прогрессирования заболевания печени составила 9,1 мес. Годичная выживаемость составила 64,6% при медиане выживаемости 15,3 мес. Сердечно-сосудистая или коагулопатическая токсичность 3—4-й степени наблюдалась у 37,5% пациентов. Трансфузии обычно требовались в ближайшем послеоперационном периоде, и у 31,4% пациентов был, по крайней мере, один эпизод нейтропении 3-й степени с четырьмя эпизодами нейтропенического сепсиса.

В другом ретроспективном исследовании [82] из16 больных один пациент, перенесший интраоперационную остановку сердца, был исключен из анализа. Выживаемость без прогрессирования заболевания составила 11,1 мес, медиана выживаемости — 27,4 мес. В зависимости от количества процедур частота лейкопении 3—4-й степени и тромбоцитопении составила по 14%.

На сегодняшний день в мировой литературе [83—86] известно 10 исследований, в которых использовалась либо изолированная химиоперфузия, либо чрескожная для лечения метастазов увеальной меланомы в печени. Из них 3 исследования включали проспективные выборки, а остальные представляли собой ретроспективный анализ. Рандомизированных исследований в этой группе не проводилось. Используя эти методы, лечили в общей сложности 293 пациента, медиана общей выживаемости составила от 9 до 25 мес. Преобладающим химиотерапевтическим агентом был мелфалан, обладающий высокой степенью печеночной экстракции. Мелфалан применяли в различных дозах, и в двух исследованиях его сравнивали с мелфаланом при буферизации перфузатом.

В нескольких исследованиях сообщалось о значительной заболеваемости и смертности в результате реализации изолированной химиоперфузии печени [83]. В самой большой когорте из 61 пациента 30-дневная смертность составила 7% [87]. Среднее время операции составляло более 8 ч, а средняя расчетная кровопотеря — 2—3,5 л.

Чрескожная химиоперфузия была зарегистрирована у 18 пациентов [88]. Процедуру хорошо переносило большинство пациентов, летальных исходов, связанных с процедурой, не было, частота частичного ответа составила 44%.

Основное преимущество чрескожной перфузии печени заключается в том, что ее можно повторить у пациентов с частичным ответом или стабильным течением заболевания после терапии. Такой вид лечения часто обеспечивает контроль над опухолью, но для этой сложной процедуры существуют неотъемлемые и специфические риски, а выживаемость аналогична другим методам лечения, направленным на печень. К тому же стоимость и доступность расходных материалов на территории Российской Федерации не позволяют использовать ее в рутинной практике.

Заключение

Среди существующих методов лечения пациентов с метастазами увеальной меланомы в печени изолированная химиоперфузия является наиболее оптимальной ввиду обеспечения регионарной доставки химиопрепарата с минимальной системной токсичностью и высокой эффективности вмешательства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.