Глиобластома головного мозга — глиома IV степени злокачественности является наиболее часто выявляемой опухолью центральной нервной системы, составляет до 60% случаев всех ежегодно диагностируемых злокачественных глиом и характеризуется короткой безрецидивной и общей выживаемостью, низким качеством жизни [1]. Ежегодный уровень заболеваемости глиобластомой головного мозга составляет 5—6 случаев на 100 тыс. населения. Средний возраст манифестации заболевания приходится на 64 года [2, 3].
Основным методом диагностики первичной глиобластомы — ПГБ (или ее рецидива) является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением [4]. В ряде случаев применяется ПЭТ-КТ головного мозга [5].
Хирургическое удаление ПГБ всегда рассматривается в качестве основного этапа лечения [6, 7]. С целью выявления локализации резидуальной ПГБ (РПГБ) и определения ее размеров после краниотомии рекомендовано выполнять МРТ с контрастированием в течение 72 ч после хирургического вмешательства [8]. Сам факт выявления РПГБ у большого числа пациентов стал основанием к назначению адъювантной лучевой терапии (аЛТ) [9]. РПГБ относится к радиорезистентным опухолям, что и являлось причиной недостаточно высокой эффективности аЛТ [10, 11]. В этой связи у пациентов с РПГБ в процессе проведения и после завершения аЛТ было предложено назначать лекарственную терапию [9]. В результате применения вышеописанного мультимодального подхода общая продолжительность жизни пациентов с ПГБ составляет 14,6 мес, безрецидивная выживаемость — 7,8 мес [12,13]. Однолетняя и двулетняя выживаемость при ПГБ составляет 78,3 и 41,7% соответственно, 5-летняя выживаемость не превышает 6—22% [3]. Причиной смерти пациентов с ПГБ в большинстве случаев является местный рецидив глиобластомы (РГБ), после выявления которого продолжительность жизни не превышает 6—11 мес [14, 15]. Существенное влияние на выживаемость при ПГБ оказывают возраст и функциональное состояние пациента [16].
В 5—10% случаев в глиобластому перерождается менее злокачественная глиома. Такая глиобластома получила обозначение вторичная. В соответствии с последними изменениями в классификации к ПГБ следует относить также диффузную астроцитому, в которой кроме IDH1/2 wildtype выявляются или мутация промотера TERT, или сочетание удвоения (gain) 7-й и потери (loss) 10-й хромосомы, или амплификация EGFR. Если в ПГБ выявляется мутация IDH1/2 (в 90% случаев IDH1-R132H), такую опухоль следует относить к IDH-mutant-астроцитоме IV степени злокачественности [14].
Возможности лекарственной терапии при первичной глиобластоме головного мозга
В соответствии с действующими клиническими рекомендациями лекарственная терапия является эффективным методом лечения при ПГБ и может применяться или в качестве адъювантной монохимиотерапии (МХТ), либо в рамках адъювантной химиолучевой терапии (аХЛТ) [17, 18].
Возможность назначения МХТ может быть рассмотрена у пациентов с ПГБ (в том числе после биопсии), находящихся в неудовлетворительном функциональном состоянии (индекс Карновского менее 70%), в связи с чем у них ожидается высокий риск развития угрожающих жизни осложнений при проведении аХЛТ. Если в клетках ПГБ у такого пациента определяется метилирование промотера гена, кодирующего фермент О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу (MGMT+), участвующего в репарации ДНК, назначается МХТ алкилирующим агентом темозоломидом (ТМЗ) [19, 20]. Такой подход обеспечивает более высокую выживаемость по сравнению с используемой аЛТ — 7,9 и 6,7 мес соответственно [19]. Применяется стандартная цикличная схема назначения ТМЗ: прием осуществляется ежедневно, внутрь, в первые 5 дней цикла (28 дней) по схеме 150—200 мг/м2. В случае хорошей переносимости предусматривается проведение 6 циклов МХТ.
Стандартом адъювантного лечения при ПГБ все же является аХЛТ, в рамках которой вне зависимости от статуса MGMT сначала назначают ТМЗ с первого по последний день проведения аЛТ (СОД 60 Гр, РОД 2 Гр) по схеме: ежедневно, внутрь в суточной дозе 75 мг/м2 [21, 22]. Имеются данные, что сочетание ТМЗ и аЛТ эффективно также и в случае использования режима гипофракционирования [23]. Например, у пациентов старше 65 лет прием ТМЗ в сочетании с аЛТ в режиме гипофракционирования (СОД 45 Гр, РОД 3 Гр) обеспечивает увеличение общей выживаемости с 7,6 до 9,3 мес по сравнению с назначением только аЛТ [24]. После завершения облучения в рамках аХЛТ назначают 6 циклов монохимиотерапии ТМЗ, но уже по стандартной схеме, описание которой представлено в разделе, посвященном МХТ.
Основными побочными эффектами при лечении ТМЗ является развитие тромбоцитопении 3—4-й степени у 14% пациентов. Однако в 90% случаев аХЛТ удается закончить в полном объеме [25]. Использование ТМЗ в рамках аХЛТ обеспечивает увеличение 24-месячной выживаемости почти на 20% по сравнению с выживаемостью после только аЛТ. Отмечается, что выявление MGMT+ у пациентов с ПГБ сочетается с увеличением выживаемости после проведения аХЛТ до 21,7 мес (12,7 мес при отсутствии MGMT+) [18, 26].
Появляются публикации, посвященные использованию во время аХЛТ методики, получившей обозначение tumor treating fields (TTF). Суть TTF сводится к воздействию на РПГБ электрическими полями с частотой 200 кГц во время проведения 6 циклов химиотерапии ТМЗ после завершения облучения. По некоторым данным [27], использование такого подхода позволяет увеличить выживаемость при ПГБ почти на 5 мес.
На сегодняшний день отсутствуют данные об увеличении выживаемости в ответ на повышение интенсивности или длительности монотерапии ТМЗ [28]. Применение таргетной терапии бевацизумабом (БЕВ), созданным на основании моноклональных антител, ингибирующих VEGF, тоже не оказывает позитивного влияния на выживаемость у пациентов с ПГБ [29]. Исключением является выявление у пациента с ПГБ лучевого некроза. В этом случае назначение БЕВ по схеме 1: введение 7,5 мг/кг каждые 3 нед в течение 6 нед. Такой подход обеспечивает снижение суточной дозы вводимых кортикостероидов, улучшение функционального состояния пациента, положительную динамику, по данным МРТ [30].
Кроме лекарственной терапии, направленной на уничтожение опухолевых клеток, пациенты с ПГБ также нуждаются в постоянной симптоматической терапии. Прежде всего следует отметить необходимость применения кортикостероидов, чаще всего дексаметазона, который используется в суточной дозе не менее 4 мг для купирования перифокального отека [31]. Необходимо помнить, что, если длительность использования дексаметазона более 1 мес, следует осуществлять профилактику остеопороза и пневмонии (pneumocystis jerovecii). Эпилепсия диагностируется приблизительно у 40% пациентов с ПГБ, в случае ее выявления появляется необходимость длительного назначения антиконвульсантов. Если приступов эпилепсии не зарегистрировано, прием антиконвульсантов ограничивают 2 нед после краниотомии. Пациенты с ПГБ находятся в группе высокого риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), которая диагностируется у 20% пациентов в течение первых 12 мес с момента манифестации онкологической патологии. Для профилактики и лечения ВТЭ, как правило, используют низкомолеклярные гепарины (дальтепарин, эноксопарин, тинзапарин) сроком до 2—5 мес при наличии явлений острого тромбоза или ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан), длительность терапии 12—24 нед. Обе группы препаратов демонстрируют хорошую переносимость, минимальное количество побочных эффектов, не вызывают спонтанных кровотечений [32].
Перспективы лекартвенной терапии при первичной глиобластоме головного мозга
Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы CeTeG/NOA—09, посвященного использованию комбинации ломустина и ТМЗ (6 циклов, 1-й цикл — ломустин 100 мг/м2 — 1 день аЛТ; темозоломид 100 мг/м2 — 2 — 6-й день аЛТ) в рамках аХЛТ у пациентов с MGMT+ ПГБ. Авторы получили данные об увеличении общей выживаемости в этой группе пациентов до 48,1 мес по сравнению с теми, кто получал аХЛТ в стандартном режиме (31 мес) [33].
Продолжаются исследования II и III фазы, направленные на изучение эффективности иммунотерапии (ниволумаб, пембролизумаб, дурвалумаб) у пациентов с ПГБ в адъювантном режиме в сочетании с аХЛТ. Однако на сегодняшний день не получено данных о позитивном влиянии иммунотерапии на выживаемость [34].
Возможности терапии при рецидиве глиобластомы головного мозга
В случае рецидива глиобластомы (РГБ) головного мозга общепринятого стандарта лечебной тактики не существует.
В ряде случаев может быть рассмотрена возможность повторного хирургического вмешательства — реоперации. Однако позитивного влияния реоперации на выживаемость при РГБ следует ожидать лишь у пациентов в удовлетворительном функциональном состоянии (индекс Карновского более 70%) и при отсутствии предикторов развития угрожающих жизни осложнений в послеоперационном периоде [35—37]. При выявлении РГБ всегда должен обсуждаться вопрос о проведении повторной лучевой терапии (пЛТ) (30—40 Гр/5—15 Фр). В контексте обсуждения следует учитывать вероятность ухудшения когнитивных функций и функционального состояния, обусловленного развитием лучевого некроза после пЛТ. Все это диктует необходимость тщательного отбора пациентов для пЛТ. Безрецидивная выживаемость после пЛТ может достигать 7 мес, а общая выживаемость — 20 мес [38—40].
Большинство пациентов с РГБ являются кандидатами для назначения лекарственной терапии, выживаемость после назначения которой может варьировать в пределах от 5,5 до 12,6 мес [41]. В первую очередь рассматривают целесообразность использования БЕВ, лекарственного препарата на основании антител к эндотелиальному фактору роста (VEGF). Основанием для такого подхода являются данные, свидетельствующие о достоверном увеличении безрецидивной выживаемости. Следует отметить, что БЕВ также обладает способностью уменьшать перифокальный отек и тем самым способствует снижению суточной дозы дексаметазона. Применяется следующая схема назначения БЕВ: внутривенное введение 5—10 мг/кг 1 раз в 2 нед, длительно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [42].
Довольно часто у пациентов с РГБ используют препараты из группы нитрозомочевины, к числу которых относятся ломустин, кармустин и фотемустин. Препараты обладают высокой липофильностью и, как следствие, проникают через гематоэнцефалический барьер. Преимуществом ломустина является то, что он принимается внутрь и обладает низкой токсичностью. В нескольких рандомизированных исследованиях III фазы монотерапия ломустином (цикл 6 нед, 1-й день цикла — ломустин 100—130 мг/м2 внутрь, 6 циклов) обеспечивает выживаемость в 7,1—8,6 мес [43]. Считается, что ломустин наиболее эффективен в случае отсутствия MGMT+ [22].
Допускается возобновление приема ТМЗ при РГБ особенно у пациентов РГБ MGMT+ и в случае, если имелся длительный временной интервал (в течение нескольких месяцев) между завершением приема ТМЗ по поводу ПГБ и выявлением рецидива. Однако отсутствуют данные о преимуществе такого подхода по сравнению с назначением препаратов из группы нитрозомочевины [44].
При РГБ также можно использовать комбинации ломустина и БЕВ: ломустин 40 мг 1 раз в 2 нед/БЕВ 5—10 мг/кг 1 раз в 2 нед. Выживаемость при использовании комбинации ломустина и бевацизумаба у пациентов с РГБ составляет 9,1 мес, выживаемость без прогрессирования — 4,2 мес (1,5 мес при монотерапии ломустином) [45].
Вариантом выбора при РГБ может стать назначение комбинации карбоплатина (4 AUC)/иринотекана (не менее 125 мг/м2) и бевацизумаба (10 мг/м2) в 1-й и 14-й дни 28-дневного цикла. В случае ее применения медиана выживаемости составляет 5,8 мес [46].
В ряде сообщений публикуются данные о сравнительной эффективности различных схем лекарственной терапии при РГБ. По этим данным [41], наиболее эффективными являются следующие лекарственные препараты: фотомустин — выживаемость 9,4 мес, бевацизумаб/ломустин — 9,1 мес, ломустин — 8,6 мес, бевацизумаб/иринотекан — 7,7 мес, бевацизумаб — 7,5 мес, бевацизумаб/карбоплатин — 6,9 мес [41].
Перспективы лекарственной терапии рецидива глиобластомы головного мозга
В связи с неудовлетворительными результатами лечения РГБ не прекращается поиск более эффективных лекарственных препаратов, способных повысить прогноз выживаемости в этой группе пациентов. Одним из таких направлений являются попытки использовать так называемую иммунотерапию. Известно, что клетки глиобластомы обладают иммуносупрессивными свойствами за счет воздействия на контрольные точки иммунного ответа на поверхности Т-лимфоцитов: Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4) и белков запрограммированной смерти (PD-1). Уже получены первые данные об использовании при лечении РГБ комбинации ипилимумаба (ингибитора CTLA-4) и ниволумаба (ингибитора PD-1). Так, при использовании комбинации вне зависимости от статуса MGMT и экспрессии PD-1L 12-месячная выживаемость составляет 40%, только ниволумаба — 30% [47, 48]. Публикуются результаты применения иммунотерапии в сочетании с реоперацией при РГБ — назначение пембролизумаба до и после резекции обеспечивает выживаемость длительностью 13,7 мес [49].
Изучается эффективность некоторых таргетных препаратов при лечении РГБ. Использование регорафениба, мультикиназного ингибитора, при РГБ способно увеличить выживаемость до 7,4 мес по сравнению с ломустином (5,6 мес) [50, 51].
Толчком для исследования эффективности BRAF-ингибиторов при РГБ явилось выявление мутации BRAFV600Е почти у 8% таких пациентов [48, 52]. По данным клинических исследований [53], применение комбинации BRAF/MEK (дабрафениб, траметиниб) способно значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с РГБ — на фоне терапии BRAF/MEK зарегистрирована ремиссия более 16 мес.
Частота гиперэкспрессии EGFR в клетках глиобластомы может превышать 50%. У таких пациентов наблюдается активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Уже опубликованы первые данные [54], свидетельствующие о том, что применение ингибиторов этого сигнального пути (альпелисиб/эверолимус) способно в некоторых случаях обеспечивать положительный ответ на лечение. Применение комбинации алпелисиба и ингибитора mTOR эффективнее ингибирует рост клеток РГБ по сравнению с классическими алкилирующими агентами [55].
Результаты лечения ПГБ и ее рецидива, основные положения которого не пересматривались более 15 лет, остаются неудовлетворительными. Единственным исключением является включение в схемы лечения РГБ таргетного препарата бевацизумаб. Продолжаются попытки расширить спектр таргетной и иммунотерапии при лечении пациентов с РГБ. В ряде случаев уже получены первые обнадеживающие результаты. Вместе с тем очевидно, что требуется дальнейшее глубокое изучение биомаркеров, которые в перспективе могут быть использованы в качестве предикторов эффективности лекарственной терапии при ПГБ и ее рецидиве.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.