Рак легкого является наиболее распространенной причиной онкологической смертности среди взрослого населения. К фатальным исходам приводят быстрая диссеминация процесса, осложненное течение со стороны первичного опухолевого очага и церебральное метастазирование. Фактически рак легкого — причина около 50% всех метастазов в головном мозге. Как показало исследование Saiama N. Waqar и соавт. [1], при многофакторном анализе такие показатели, как возраст моложе 70 лет, аденокарцинома или крупноклеточный вариант опухоли, размер первичного очага более 3 см, степень дифференцировки опухоли (Grade) II и более, а также наличие измененных лимфатических узлов ассоциированы с более высоким риском вторичного поражения головного мозга. К сожалению, примерно у 57% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на момент постановки диагноза обнаруживаются метастазы, у 20% в головном мозге [2, 3]. В течение болезни примерно у 25—50% пациентов развиваются церебральные метастазы [4].
Ранее пациенты с синхронно или метахронно выявленными внутримозговыми очагами относились к категории больных, подлежащих исключительно паллиативному лечению, подразумевавшему проведение химиотерапии и облучение всего объема головного мозга. Медиана выживаемости при такоом подходе не превышала 6,6 мес. В настоящее время пациенты с церебральными метастазами рака легкого представляют собой крайне неоднородную группу, подразделяющуюся на когорты с сильно отличающимся прогнозом. Дифференцированный подход прежде всего включает проведение гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований. Благодаря расширению хирургических опций, появлению тирозинкиназных ингибиторов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа пациенты с синхронным резектабельным метастазом стали рассматриваться как кандидаты для проведения условно радикального лечения. Так, M. Shenglin и соавт. [5] в 2009 г. привели результаты лечения 251 пациента с НМРЛ и синхронным церебральным метастазом. В 1-й группе пациентов поведено облучение всего головного мозга, во 2-й — хирургическое лечение по поводу первичной опухоли и адъювантная химиотерапия, в 3-й — облучение всего объема головного мозга с последующей химиотерапией, а в 4-й — нейрохирургическое лечение и радикальная операция на первичном очаге с последующей химиотерапией. Показано, что наилучшие результаты достигнуты после радикальной операции на легком и удаления метастатического очага в головном мозге, т.е. в 4-й группе [5]. В Российской Федерации исследование подобного дизайна было проведено А.С. Картовещенко в МНИОИ им. П.А. Герцена, в которое были включены 139 пациентов с резектабельными солитарными отдаленными метастазами. Показано, что операция на первичном очаге оправдана у пациентов с солитарным метастазом в головном мозге: 5-летняя выживаемость составила 25,6%, а медиана — 23,8 мес [6].
В отделении нейрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена за 12 лет было пролечено 612 пациентов с внутримозговыми метастазами, из них метастазы рака легкого выявлены у 197 (32,2% всех метастатических опухолей ЦНС) больных. Средний возраст пациентов составлял 58,6±7,1 года. Солитарные очаги обнаружены в 115 (58,3%) случаях, единичные — в 46 (23,3%), множественные — в 36 (18,2%). Показаниями к выполнению нейрохирургического пособия у пациентов с множественными очагами являлись наличие масс-эффекта, невозможность проведения противоопухолевого лечения на фоне усугубляющейся неврологической симптоматики, размер очага более 3 см, отсутствие иной возможности верификации опухолевого процесса. У 76 (38,6%) пациентов отсутствовали экстракраниальные очаги, у 121 (61,4%) имелась генерализация процесса с поражением преимущественно лимфатических узлов, печени, костей. В 91 (46,2%) случае имелось симультанное выявление первичной опухоли легкого и внутримозгового метастаза. Требуется отметить, что в большинстве этих ситуаций причиной обращения пациента за медицинской помощью становилась неврологическая симптоматика. Среднее время до выявления церебральных очагов при метахронном процессе составило 22,9 мес. На фоне комплексного лечения достигнута медиана выживаемости 14,6 мес, медиана безрецидивной выживаемости — 9,4 мес.
Представляем случай длительного наблюдения пациента с плоскоклеточным раком легкого с симультанно выявленным метастазом в головном мозге.
Клинический случай
Пациент Л., 1960 года рождения, госпитализирован по экстренным показаниям в августе 2014 г. с жалобами на выраженную головную боль, дезориентацию, эпизоды психомоторного возбуждения. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением выявлено объемное образование в левой теменной области с признаками выраженного перифокального отека, значительного смещения срединных структур вправо (рис. 1).
Рис. 1. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция), август 2014 г., до операции.
Выполнено хирургическое лечение (костно-пластическая трепанация черепа слева, удаление опухоли), гистологически верифицирован умеренно-дифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак. При дообследовании выявлен периферический рак нижней доли правого легкого, cT2aN1pM1b, IV стадия. Далее проведена полихимиотерапия (ПХТ): 3 курса вепезид + цисплатин и 3 курса гемцитабин+цисплатин. При контрольном обследовании доказан клинический ответ в виде стабилизации процесса по первичному очагу: размеры опухоли оставались 45´34´33 мм, сохранялись измененные перибронхиальные лимфатические узлы, данных, подтверждающих наличие других метастатических очагов, не получено, в зоне ранее удаленного очага признаков продолженного роста не выявлено (рис. 2).
Рис. 2. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция), август 2015 г. после операции.
В августе 2015 г., через 4 мес после завершения ПХТ, пациент оперирован в объеме нижней лобэктомии справа с медиастинальной лимфаденэктомией, гистологически подтвержден умеренно-дифференцированный плоскоклеточный рак без достоверных признаков лечебного патоморфоза с метастазами в перибронхиальных лимфатических узлах. Далее пациенту рекомендовано динамическое наблюдение. Через 9 мес пациент стал отмечать головные боли, головокружение, неустойчивость при ходьбе, при МРТ головного мозга с контрастным усилением от 12.02.16 выявлено объемное образование левой гемисферы мозжечка размером 18´14´16 мм, интенсивно накапливающее контрастный препарат. Пациенту выполнено микрохирургическое удаление опухоли левой гемисферы мозжечка с интраоперационной флюоресцентной диагностикой. При гистологическом исследовании установлен метастаз в головном мозге низкодифференцированного плоскоклеточного рака с очагами некроза. По данным ПЭТ-КТ всего тела с 18-ФДГ данных о наличии отдаленного метастатазирования не получено, в связи с чем пациент оставлен под дальнейшее динамическое наблюдение. При контрольном обследовании в августе 2016 г. в левой гемисфере мозжечка выявлен новый очаг размером 11 мм на расстоянии 6 мм от ложа удаленной в марте 2016 г. опухоли в левом полушарии мозжечка без отека, масс-эффекта и клинических проявлений. В августе 2016 г. в условиях нашего центра проведен курс стереотаксической радиохирургии (СРХ) в СОД 16 Гр. При контрольной МРТ в июле 2017 г. (через 12 мес) выявлено дополнительное образование размером 6,6 мм в правой височной области без перифокальных изменений. 22.09.17 проведен очередной курс СРХ в радикальной дозе на очаг в правой височной области. С апреля 2020 г. (безрецидивный промежуток составил 30 мес) отмечены нарастающие головные боли, общая слабость, головокружение. При МРТ головного мозга с контрастным усилением МР-картина рецидивной метастатической опухоли правой височно-затылочной области с выраженным масс-эффектом и перифокальным отеком (рис. 3).
Рис. 3. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция), июль 2020 г., до операции.
07.07.20 в нейрохирургическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена произведено микрохирургическое удаление рецидивной метастатической опухоли правой височной области с интраоперационной флюоресцентной диагностикой. При гистологическом исследовании установлена морфологическая картина метастаза ороговевающей плоскоклеточной карциномы с выраженным лечебным патоморфозом, с помощью МРТ после операции было подтверждено радикальное удаление опухоли (рис. 4).
Рис. 4. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция), июль 2020 г., после операции.
На повторном консилиуме пациенту рекомендовано проведение 4 курсов ПХТ по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5-6 внутривенно капельно в 1-й день 21-дневного цикла, что было реализовано по месту жительства; лечение завершено в январе 2021 г. С августа 2021 г. (безрецидивный промежуток составил 8 мес) вновь отмечено появление головных болей, при контрольной МРТ головного мозга с контрастным усилением от 24.09.21 на фоне послеоперационных и постлучевых изменений в правой височной области и правой гемисфере мозжечка выявлена картина продолженного роста опухолей в виде единого узла с признаками лептоменингеального канцероматоза. При ПЭТ-КТ головного мозга с 11С-метионином от 29.09.21 в правой височнозатылочной области с SUVmax 2,4 и правой гемисфере мозжечка с SUVmax 1,87 определяются очаги с высокой метаболической активностью 11С-метионина, вероятнее всего смешанного генеза, с сохранением опухолевого компонента (рис. 5).
Рис. 5. Совмещенное МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением и ПЭТ-КТ с С-метионином, август 2021 г.
При ПЭТ-КТ всего тела с 18-ФДГ данных, подтверждающих экстракраниальное прогрессирование основного заболевания, не получено. По решению консилиума проведено иммуногистохимическое исследование операционного материала: мембранная экспрессия в опухолевых клетках 0%. TPS 0%, PD-L1 — отрицательная экспрессия. Тактика лечения была обсуждена на повторном консилиуме в октябре 2021 г., нейрохирургическое лечение ввиду наличия лептоменингеального канцероматоза и инвазии поперечного и сигмовидного синусов не показано. Проведение лучевой терапии с учетом ранее подведенных доз невозможно. Рекомендовано лекарственное лечение ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 нед до непереносимой токсичности, или прогрессирования. До апреля 2022 г. пациенту выполнено 12 введений ниволумаба, по данным контрольного МРТ и ПЭТ-КТ наблюдается клинический ответ в виде уменьшения размеров опухоли правой височной области на 70% по максимальному измерению (рис. 6).
Рис. 6. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция) после 12 курсов иммунотерапии.
Отмечен регресс неврологического дефицита: исчезновение менингиальной и общемозговой симптоматики. Однако установлен рост очага в правой гемисфере мозжечка: образование кистозно-солидной структуры с неравномерным накоплением контрастного вещества, общий размер 42´42´30 мм по данным МРТ, по данным ПЭТ-КТ головного мозга с С-метионином наблюдается повышенное патологическое накопление РФП с ИНмах 2,14, метаболический объем около 5 см3 (ранее 1,87, V=3,4 см3 при ПЭТ от января 2022 г.). 21.04.22 в МНИОИ выполнена операция: микрохирургическое удаление рецидивной метастатической опухоли правой гемисферы мозжечка с ИОФД (интраоперационной фотодинамической диагностикой). Интраоперационно отмечена значительная зона постлучевых изменений, на фоне чего в периферических отделах опухоли имелась опухолевая инфильтрация с интенсивной флюоресценцией. Контрольная МРТ головного мозга: опухоль удалена, осложнений нет (рис. 7).
Рис. 7. МРТ головного мозга, режим T1 с внутривенным контрастным усилением (аксиальная проекция), после 4-й операции.
Таким образом, клинический диагноз пациента сформулирован следующим образом: C34.3 периферический рак нижней доли правого легкого, cT2aN1pM1, IV стадия (bra). Комплексное лечение (удаление метастаза левой теменной области от августа 2014 г., 6 курсов ПХТ). Стабилизация. Нижняя лобэктомия справа с медиастинальной лимфаденэктомией от августа 2015 г. Прогрессирование (январь 2016 г.): метастаз в левой гемисфере мозжечка. Комплексное лечение 2016—2017 гг. (операция от 23.03.16 + СРХ в СОД 22 Гр от августа 2016 г.). Прогрессирование (июль 2017 г.): метастаз в правой височной области. СРХ в СОД 22 Гр от сентября 2017 г. Прогрессирование (апрель 2020 г.): рецидив метастаза в правой височно-затылочной области, метастаз в правой гемисфере мозжечка. Комплексное лечение в 2020 г. (удаление метастаза правой височно-затылочной области от 07.07.20 + 4 курса ПХТ + курс СРХ в СОД 24 Гр на очаг в правой гемисфере мозжечка от 17.12.20). Прогрессирование (сентябрь 2021 г.): рецидив в правой височно-затылочной области, правой гемисфере мозжечка, лептоменингеальный канцероматоз. Состояние в процессе иммунотерапии (12 введений ниволумаба). Разнонаправленная динамика: уменьшение очага в правой височной области, рост очага в правой гемисфере мозжечка, состояние после микрохирургического удаления метастатической опухоли правой гемисферы мозжечка от 21.04.22.
Обсуждение
Плоскоклеточный рак выявляется в 25—30% случаях рака легкого [7, 8] и относится к наименее благоприятным подтипам немелкоклеточного рака. Так, медиана выживаемости у пациентов с плоскоклеточной карциномой легкого примерно на 30% короче, чем у пациентов с другими гистологическими вариантами [9]. Такая тенденция обусловлена соматическим статусом пациента, агрессивностью течения процесса и ограниченными терапевтическими опциями. Плоскоклеточный рак чаще выявляется у пожилых курящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сопутствующей патологией, чаще он располагается вблизи корня легкого, приводит к ателектазам, параканкрозным пневмониям, аррозии крупных сосудов и кровотечениям, а также характеризуется отсутствием рецепторов-мишеней для тирозинкиназных ингибиторов [10].
Показано, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа более эффективны при экспрессии PD-L1 более 50%. Хотя появление пембролизумаба и ниволумаба весьма перспективно в первой линии терапии распространенного плоскоклеточного рака, лишь примерно только у трети пациентов с распространенным процессом при исследовании опухолевой ткани выявляют экспрессию PD-L1 более 50% [11]. Однако были проведены исследования у пациентов с низкой экспрессией PD-L1, которые продемонстрировали, что медиана выживаемости у пациентов, прошедших химиотерапию ранее и получающих иммунотерапию, составила 9,2 мес, а у пациентов после паллиативной химиотерапии доцетакселом — всего лишь 6 мес, 1-годичная выживаемость соответственно 42% против 24%. В связи с этим после первой линии платиносодержащей химиотерапии рекомендуется иммунотерапия моноклональными антителами к PD-L1 (если данный вариант лечения не применялся в первой линии) — ниволумабом или атезолизумабом (независимо от уровня экспрессии PD-L1) или пембролизумабом при экспрессии PD-L1 1% и более опухолевых клеток [12, 13].
Головной мозг является иммунопривилегированным органом, поэтому применение иммунотерапии для лечения церебральных метастазов является дискутабельным. Сами по себе метастазы НМРЛ в головном мозге могут экспрессировать PD-L1 в 30% случаев, однако на эффективность иммунотерапии влияют также T-клеточная инфильтрация, опухолеассоциированная инфильтрация макрофагами, гены, ингибирующие созревание дендритных клеток и экстравазация лейкоцитов. Показано, что помимо разрушения гематоэнцефалического барьера на фоне вторичного поражения, проведения лучевой терапии или хирургического вмешательства, T-клетки могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и взаимодействовать с метастазами в головном мозге. Наличие такого барьера и специфическая иммунная среда могут объяснить частоту диссоциированных интракраниальных и экстракраниальных реакций (т.е. прогрессирование в головном мозге и экстракраниальный ответ и/или наоборот), о них сообщалось во II фазе и в ретроспективных исследованиях по изучению иммуноонкологических препаратов, которая колеблется от 13 до 22% [14, 15]. Помимо всего, при ряде исследований иммуноонкологических препаратов при НМРЛ были исключены пациенты с метастатическим поражением головного мозга, что не дало ясных ответов на целесообразность их применения при интракраниальных событиях. В связи с этим так же, как в свое время происходило и с таргетной терапией, данные об эффективности этих препаратов у пациентов с метастатическим поражением головного мозга появляются с задержкой в 3—5 лет благодаря накоплению информации при исследованиях широкого доступа. В исследовании II фазы, в котором приняли участие 37 пациентов с PD-L1-положительным НМРЛ с нелечеными метастазами в головном мозге с максимальным диаметром до 20 мм, частота объективных ответов составила 29,7% для пембролизумаба [15]. В ретроспективной серии, включающей 73 пациента с НМРЛ и метастазами в головном мозге, получавших анти-PD-L1, частота объективных ответов была 27% [14]. Важно отметить, что ответы могут быть устойчивыми, так как 34% пациентов в исследовании II фазы были живы более двух лет [15].
Отдельным вопросом является контроль эффективности лечения на фоне проведенной лучевой и иммунотерапии с учетом необходимости дифференциальной диагностики продолженного роста, радионекроза и псевдопрогрессии на фоне ингибиторов контрольных точек. Необходимо по сути рутинное использование ПЭТ-КТ с 18F-фторэтил-L-тирозином, 18F-фтортимидином и 11C-метил-L-метионином. Также большую пользу может принести использование перфузионно-взвешенных и диффузионно-взвешенных изображений при МР-визуализации.
Заключение
Развитие хирургических, лучевых и лекарственных методов лечения привело к изменению прогноза у всей категории пациентов с внутримозговыми метастазами. Такая категория пациентов стала курабельной. Пациенты все чаще доживают до реализации церебральных очагов. Тем не менее нелеченые метастазы в головном мозге являются наиболее вероятной причиной смерти у онкологических пациентов. Лечение внутримозговых метастазов имеет решающее значение для лучшего контроля симптомов и увеличения выживаемости. Локальные методы лечения, такие как лучевая терапия и нейрохирургические вмешательства, создают условия для проведения пациентам системного лекарственного лечения, вариант которого должен подбираться индивидуально с учетом молекулярно-генетического профиля опухоли. В то же время применение современных вариантов лекарственного лечения, в частности таргетной и иммунотерапии, обеспечивает длительный системный контроль заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.