Киреев А.А.

ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»;
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Семушина М.А.

ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»

Семенова А.Б.

ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы»

Экзосомальные некодирующие рнк как потенциальные биомаркеры в диагностике и прогнозировании рака легкого. Обзор литературы

Авторы:

Киреев А.А., Семушина М.А., Семенова А.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Лабораторная служба. 2024;13(3): 42‑49

Прочитано: 768 раз


Как цитировать:

Киреев А.А., Семушина М.А., Семенова А.Б. Экзосомальные некодирующие рнк как потенциальные биомаркеры в диагностике и прогнозировании рака легкого. Обзор литературы. Лабораторная служба. 2024;13(3):42‑49.
Kireev AA, Semushina MA, Semenova AB. Exosomal non-coding rnas as potential biomarkers in the diagnosis and prognosis of lung cancer. Review. Laboratory Service. 2024;13(3):42‑49. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/labs20241303142

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ме­то­ди­ка жид­кос­тной би­оп­сии в ди­аг­нос­ти­ке опу­хо­лей цен­траль­ной нер­вной сис­те­мы. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(6):110-117

Литература / References:

  1. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science (New York, NY). 2020;367(6478): eaau6977. https://doi.org/10.1126/science.aau6977
  2. Xu Z, Zeng S, Gong Z, et al. Exosome-based immunotherapy: a promising approach for cancer treatment. Molecular Cancer. 2020;19(1):160.  https://doi.org/10.1186/s12943-020-01278-3
  3. Zhu L, Sun HT, Wang S, et al. Isolation and characterization of exosomes for cancer research. Journal of Hematology & Oncology. 2020;13(1):152.  https://doi.org/10.1186/s13045-020-00987-y
  4. Azmi AS, Bao B, Sarkar FH. Exosomes in cancer development, metastasis, and drug resistance: a comprehensive review. Cancer Metastasis Reviews. 2013;32(3-4):623-642.  https://doi.org/10.1007/s10555-013-9441-9
  5. Weick EM, Puno MR, Januszyk K, et al. Helicase-Dependent RNA Decay Illuminated by a Cryo-EM Structure of a Human Nuclear RNA Exosome-MTR4 Complex. Cell. 2018;173(7):1663-1677.e21.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.041
  6. Wang F, Li L, Piontek K, et al. Exosome miR-335 as a novel therapeutic strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology (Baltimore, Md). 2018;67(3):940-954.  https://doi.org/10.1002/hep.29586
  7. Higuchi H, Yamakawa N, Imadome KI, et al. Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma. Blood. 2018;131(23):2552-2567. https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-794529
  8. Whiteside TL. Tumor-derived exosomes and their role in cancer progression. Advances in Clinical Chemistry. 2016;74:103-141.  https://doi.org/10.1016/bs.acc.2015.12.005
  9. Valadi H, Ekstrom K, Bossios A, et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biology. 2007;9(6):654-659.  https://doi.org/10.1038/ncb1596
  10. Darband SG, Mirza-Aghazadeh-Attari M, Kaviani M, et al. Exosomes: natural nanoparticles as bio shuttles for RNAi delivery. Journal of Controlled Release. 2018;289:158-170.  https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.10.001
  11. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature Reviews Genetics. 2011;12(12):861-874.  https://doi.org/10.1038/nrg3074
  12. Gibb EA, Brown CJ, Lam WL. The functional role of long non-coding RNA in human carcinomas. Molecular Cancer. 2011;10:38.  https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-38
  13. Ricciuti B, Mecca C, Crino L, et al. Non-coding RNAs in lung cancer. Oncoscience. 2014;1(11):674-705.  https://doi.org/10.18632/oncoscience.98
  14. Yates LA, Norbury CJ, Gilbert RJ. The long and short of microRNA. Cell. 2013;153(3):516-519.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.003
  15. Hu G, Drescher KM, Chen XM. Exosomal miRNAs: biological properties and therapeutic potential. Frontiers in Genetics. 2012;3:56.  https://doi.org/10.3389/fgene.2012.00056
  16. Ratajczak J, Miekus K, Kucia M, et al. Embryonic stem cell-derived microvesicles reprogram hematopoietic progenitors: Evidence for horizontal transfer of mRNA and protein delivery. Leukemia. 2006;20(5):847-856.  https://doi.org/10.1038/sj.leu.2404132
  17. Valadi H, Ekström K, Bossios A, et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nature Cell Biology. 2007;9(6):654-659.  https://doi.org/10.1038/ncb1596
  18. Fabbri M, Paone A, Calore F, et al. MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(31):E2110-E2116. https://doi.org/10.1073/pnas.1209414109
  19. Liu Y, Luo F, Wang B, et al. STAT3-regulated exosomal miR-21 promotes angiogenesis and is involved in neoplastic processes of transformed human bronchial epithelial cells. Cancer Letters. 2016;370(1):125-135.  https://doi.org/10.1016/j.canlet.2015.10.011
  20. Zhan Y, Zang H, Feng J, et al. Long non-coding RNAs associated with non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2017;8(40):69174-69184. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20088
  21. Xu Y, Luo F, Liu Y, et al. Exosomal miR-21 derived from arsenite-transformed human bronchial epithelial cells promotes cell proliferation associated with arsenite carcinogenesis. Archives of Toxicology. 2015;89(7):1071-1082. https://doi.org/10.1007/s00204-014-1291-x
  22. Li X, Wang S, Zhu R, et al. Lung tumor exosomes induce a pro-inflammatory phenotype in mesenchymal stem cells via NFkappaB-TLR signaling pathway. Journal of Hematology & Oncology. 2016;9:42.  https://doi.org/10.1186/s13045-016-0269-y
  23. Hsu YL, Hung JY, Chang WA, et al. Hypoxic lung cancer-secreted exosomal miR-23a increased angiogenesis and vascular permeability by targeting prolyl hydroxylase and tight junction protein ZO-1. Oncogene. 2017;36(34):4929-4942. https://doi.org/10.1038/onc.2017.105
  24. Cui S, Cheng Z, Qin W, et al. Exosomes as a liquid biopsy for lung cancer. Lung Cancer. 2018;116:46-54.  https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.12.012
  25. Wu H, Zhou J, Mei S, et al. Circulating exosomal microRNA-96 promotes cell proliferation, migration and drug resistance by targeting LMO7. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2017;21(6): 1228-1236. https://doi.org/10.1111/jcmm.13056
  26. Cui H, Seubert B, Stahl E, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 induces a pro-tumourigenic increase of miR-210 in lung adenocarcinoma cells and their exosomes. Oncogene. 2015;34(28):3640-3650. https://doi.org/10.1038/onc.2014.300
  27. Kosaka N, Iguchi H, Hagiwara K, et al. Neutral sphingomyelinase 2 (nSMase2)-dependent exosomal transfer of angiogenic microRNAs regulate cancer cell metastasis. The Journal of Biological Chemistry. 2013;288(15):10849-10859. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.446831
  28. Rodriguez M, Silva J, Lopez-Alfonso A, et al. Different exosome cargo from plasma/bronchoalveolar lavage in non-small-cell lung cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(9):713-724.  https://doi.org/10.1002/gcc.22181
  29. Zhuang G, Wu X, Jiang Z, et al. Tumour-secreted miR-9 promotes endothelial cell migration and angiogenesis by activating the JAK-STAT pathway. The EMBO Journal. 2012;31(17):3513-3523. https://doi.org/10.1038/emboj.2012.183
  30. Rana S, Malinowska K, Zoller M. Exosomal tumor microRNA modulates premetastatic organ cells. Neoplasia. 2013;15(3):281-295.  https://doi.org/10.1593/neo.122010
  31. Rabinowits G, Gerçel-Taylor C, Day JM, et al. Exosomal microRNA: a diagnostic marker for lung cancer. Clinical Lung Cancer. 2009; 10(1):42-46.  https://doi.org/10.3816/CLC.2009.n.006
  32. Wu J, Shen Z. Exosomal miRNAs as biomarkers for diagnostic and prognostic in lung cancer. Cancer Medicine. 2020;9(19):6909-6922. https://doi.org/10.1002/cam4.3379
  33. Smolarz M, Widlak P. Serum exosomes and their miRNA Load‐A potential biomarker of lung cancer. Cancers (Basel). 2021; 13(6):1373. https://doi.org/10.3390/cancers13061373
  34. Jin X, Chen Y, Chen H, et al. Evaluation of tumor-derived exosomal miRNA as potential diagnostic biomarkers for early-stage non-small cell lung cancer using next-generation sequencing. Clinical Cancer Research. 2017;23(17):5311-5319. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0577
  35. Cazzoli R, Buttitta F, Di Nicola M, et al. microRNAs derived from circulating exosomes as noninvasive biomarkers for screening and diagnosing lung cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2013;8(9):1156-1162. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318299ac32
  36. Zhang ZJ, Song XG, Xie L, et al. Circulating serum exosomal miR-20b-5p and miR-3187-5p as efficient diagnostic biomarkers for early-stage non-small cell lung cancer. Experimental Biology and Medicine. 2020;245(16):1428-1436. https://doi.org/10.1177/1535370220945987
  37. Grimolizzi F, Monaco F, Leoni F, et al. Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression. Scientific Reports. 2017;7(1):15277. https://doi.org/10.1038/s41598-017-15475-6
  38. Tamiya H, Mitani A, Saito A, et al. Exosomal MicroRNA expression profiling in patients with lung adenocarcinoma-associated malignant pleural effusion. Anticancer Research. 2018;38(12):6707-6714. https://doi.org/10.21873/anticanres.13039
  39. Hydbring P, De Petris L, Zhang Y, et al. Exosomal RNA-profiling of pleural effusions identifies adenocarcinoma patients through elevated miR-200 and LCN2 expression. Lung Cancer. 2018;124:45-52.  https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.07.018
  40. Tang Y, Qiao G, Xu E, et al. Biomarkers for early diagnosis, prognosis, prediction, and recurrence monitoring of non-small cell lung cancer. OncoTargets and Therapy. 2017;10:4527-4534. https://doi.org/10.2147/OTT.S142149
  41. Yuwen DL, Sheng BB, Liu J, et al. MiR-146a-5p level in serum exosomes predicts therapeutic effect of cisplatin in non-small cell lung cancer. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2017;21:2650-2658. PMID: 28678319 
  42. Ostheimer C, Gunther S, Bache M, et al. Dynamics of heat shock protein 70 serum levels as a predictor of clinical response in non-small-cell lung cancer and correlation with the hypoxia-related marker osteopontin. Frontiers in Immunology. 2017;8:1305. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01305
  43. Hu Z, Chen X, Zhao Y, et al. Serum microRNA signatures identified in a genome-wide serum microRNA expression profiling predict survival of non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(10):1721-1726. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.24.9342
  44. Qian S, Ding JY, Xie R, et al. MicroRNA expression profile of bronchioalveolar stem cells from mouse lung. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008;377(2):668-673.  https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.10.052
  45. Kim CF, Jackson EL, Woolfenden AE, et al. Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer. Cell. 2005;121(6):823-835.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.03.032
  46. Sromek M, Glogowski M, Chechlinska M, et al. Changes in plasma miR-9, miR-16, miR-205 and miR-486 levels after non-small cell lung cancer resection. Cellular Oncology (Dordr). 2017;40(5):529-536.  https://doi.org/10.1007/s13402-017-0334-8
  47. Rosell R, Wei J, Taron M. Circulating MicroRNA signatures of tumor-derived exosomes for early diagnosis of non-small-cell lung cancer. Clinical Lung Cancer. 2009;10(1):8-9.  https://doi.org/10.3816/CLC.2009.n.001
  48. Shin KM, Jung DK, Hong MJ, Kang HJ, Lee WK, Yoo SS, Lee SY, Cha SI, Lee J, Kim CH, Seok Y, Cho S, Son JW, Lee EB, Jheon S, Kim YT, Park JY. The pri-let-7a-2 rs1143770C&T is associated with prognosis of surgically resected non-small cell lung cancer. Gene. 2016;577(2):148-152.  https://doi.org/10.1016/j.gene.2015.11.036
  49. Yang G, Zhang W, Yu C, et al. MicroRNA let-7: regulation, single nucleotide polymorphism, and therapy in lung cancer. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2015;11(Suppl 1):C1-C6.  https://doi.org/10.4103/0973-1482.163830
  50. Wang X, Cao L, Wang Y, et al. Regulation of let-7 and its target oncogenes (review). Oncology Letters. 2012;3(5):955-960.  https://doi.org/10.3892/ol.2012.609
  51. Lin Q, Chen T, Lin Q, et al. Serum miR-19a expression correlates with worse prognosis of patients with non-small cell lung cancer. Journal of Surgical Oncology. 2013;107(7):767-771.  https://doi.org/10.1002/jso.23312
  52. Lu Y, Govindan R, Wang L, et al. MicroRNA profiling and prediction of recurrence/relapse-free survival in stage I lung cancer. Carcinogenesis. 2012;33(5);1046-1054. https://doi.org/10.1093/carcin/bgs100
  53. Molina-Vila MA, Mayo-de-Las-Casas C, Gimenez-Capitan A, et al. Liquid biopsy in non-small cell lung cancer. Frontiers in Medicine. 2016;3:69.  https://doi.org/10.3389/fmed.2016.00069
  54. Zhou A-D, Diao L-T, Xu H, Xiao Z-D, Li J-H, Zhou H, Qu L-H. β-Catenin/LEF1 transactivates the microRNA-371-373 cluster that modulates the Wnt/β-catenin-signaling pathway. Oncogene. 2012;31(24):2968-2978. https://doi.org/10.1038/onc.2011.461
  55. Adi S, Harel N, Ben-Moshe B, et al. Reactivation of epigenetically silenced miR-512 and miR-373 sensitizes lung cancer cells to cisplatin and restricts tumor growth. Cell Death and Differentiation. 2015;22(8):1328-1340. https://doi.org/10.1038/cdd.2014.221
  56. Kanaoka R, Iinuma H, Dejima H, et al. Usefulness of plasma exosomal MicroRNA-451a as a noninvasive biomarker for early prediction of recurrence and prognosis of non-small cell lung cancer. Oncology. 2018;94(5):311-323.  https://doi.org/10.1159/000487006
  57. Dejima H, Iinuma H, Kanaoka R, et al. Exosomal microRNA in plasma as a non‐invasive biomarker for the recurrence of non‐small cell lung cancer. Oncology Letters. 2017;13(3):1256-1263. https://doi.org/10.3892/ol.2017.5569
  58. Liu Q, Yu Z, Yuan S, et al. Circulating exosomal microRNAs as prognostic biomarkers for non‐small‐cell lung cancer. Oncotarget. 2017;8(8):13048-13058. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14369
  59. Li C, Chen J, Zhang K, et al. Progress and Prospects of Long Noncoding RNAs (lncRNAs) in Hepatocellular Carcinoma. Cellular Physiology and Biochemistry. 2015;36(2):423-434.  https://doi.org/10.1159/000430109
  60. Xie H, Ma H, Zhou D. Plasma HULC as a promising novel biomarker for the detection of hepatocellular carcinoma. BioMed Research International. 2013;2013:136106. https://doi.org/10.1155/2013/136106
  61. Huarte M. The emerging role of lncRNAs in cancer. Nature Medicine. 2015;21(11):1253-1261. https://doi.org/10.1038/nm.3981
  62. Guo CJ, Ma XK, Xing YH, et al. Distinct Processing of lncRNAs Contributes to Non-conserved Functions in Stem Cells. Cell. 2020;181(3):621-636.e22.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.006
  63. Quinn JJ, Zhang QC, Georgiev P, et al. Rapid evolutionary turnover underlies conserved lncRNA-genome interactions. Genes & Development. 2016;30(2):191-207.  https://doi.org/10.1101/gad.272187.115
  64. Hezroni H, Koppstein D, Schwartz MG, et al. Principles of long noncoding RNA evolution derived from direct comparison of transcriptomes in 17 species. Cell reports. 2015;11(7):1110-1122. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.023
  65. Statello L, Guo CJ, Chen LL, et al. Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(2):96-118.  https://doi.org/10.1038/s41580-020-00315-9
  66. Wang KC, Chang HY. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs. Molecular Cell. 2011;43(6):904-914.  https://doi.org/10.1016/j.molcel.2011.08.018
  67. Lin H, Li J, Wang M, et al. Exosomal Long Noncoding RNAs in NSCLC: Dysfunctions and Clinical Potential. Journal of Cancer. 2023;14(10):1736-1750. https://doi.org/10.7150/jca.84506
  68. Liu M, Shen A, Zheng Y, et al. Long non-coding RNA lncHUPC1 induced by FOXA1 promotes tumor progression by inhibiting apoptosis via miR-133b/SDCCAG3 in prostate cancer. American Journal of Cancer Research. 2022;12(6):2465-2491. PMID: 35812058. PMCID: PMC9251679 
  69. Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, et al. Long non-coding antisense RNA controls Uchl1 translation through an embedded SINEB2 repeat. Nature. 2012;491(7424):454-457.  https://doi.org/10.1038/nature11508
  70. Wang P, Xue Y, Han Y, et al. The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls human dendritic cell differentiation. Science. 2014;344(6181):310-313.  https://doi.org/10.1126/science.1251456
  71. Rong F, Liu L, Zou C, et al. MALAT1 Promotes Cell Tumorigenicity Through Regulating miR-515-5p/EEF2 Axis in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Management and Research. 2020;12:7691-7701. https://doi.org/10.2147/CMAR.S242425
  72. Chen L, Huang S, Huang J, et al. Role and Mechanism of Exosome-Derived Long Noncoding RNA HOTAIR in Lung Cancer. ACS Omega. 2021;6(27):17217-17227. https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00905
  73. Zang X, Gu J, Zhang J, et al. Exosome-transmitted lncRNA UFC1 promotes non-small-cell lung cancer progression by EZH2-mediated epigenetic silencing of PTEN expression. Cell Death & Disease. 2020;11(4):215.  https://doi.org/10.1038/s41419-020-2409-0
  74. Mao G, Mu Z, Wu DA. Exosomal lncRNA FOXD3-AS1 upregulates ELAVL1 expression and activates PI3K/Akt pathway to enhance lung cancer cell proliferation, invasion, and 5-fluorouracil resistance. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2021;53(11):1484-1494. https://doi.org/10.1093/abbs/gmab129
  75. Cheng Y, Dai X, Yang T, et al. Low Long Noncoding RNA Growth Arrest-Specific Transcript 5 Expression in the Exosomes of Lung Cancer Cells Promotes Tumor Angiogenesis. Journal of Oncology. 2019:2476175. https://doi.org/10.1155/2019/2476175
  76. Li C, Lv Y, Shao C, et al. Tumor-derived exosomal lncRNA GAS5 as a biomarker for early-stage non-small-cell lung cancer diagnosis. Journal of Cellular Physiology. 2019;234(11):20721-20727. https://doi.org/10.1002/jcp.28678
  77. Zhang X, Guo H, Bao Y, et al. Exosomal long non-coding RNA DLX6-AS1 as a potential diagnostic biomarker for non-small cell lung cancer. Oncology Letters. 2019;18(5):5197-5204. https://doi.org/10.3892/ol.2019.10892
  78. Xiong D, Wang C, Yang Z, et al. Clinical significance of Serum-Derived exosomal LINC00917 in patients with non-small cell lung cancer. Frontiers in Genetics. 2021;12:728763. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.728763
  79. Tao Y, Tang Y, Yang Z, et al. Exploration of Serum exosomal LncRNA TBILA and AGAP2-AS1 as promising biomarkers for diagnosis of non-small cell lung cancer. International Journal of Biological Sciences. 2020;16(3):471-482.  https://doi.org/10.7150/ijbs.39123
  80. Bai Y, Qu Y, Wu Z, et al. Absolute quantification and analysis of extracellular vesicle lncRNAs from the peripheral blood of patients with lung cancer based on multi-colour fluorescence chip-based digital PCR. Biosensors & Bioelectronics. 2019;142:111523. https://doi.org/10.1016/j.bios.2019.111523
  81. Teng Y, Kang H, Chu Y. Identification of an exosomal long noncoding RNA SOX2-OT in plasma as a promising biomarker for lung squamous cell carcinoma. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2019;23(4):235-240.  https://doi.org/10.1089/gtmb.2018.0103
  82. Han P, Zhao J, Gao L. Increased serum exosomal long non-coding RNA SNHG15 expression predicts poor prognosis in non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2021;35(11):e23979. https://doi.org/10.1002/jcla.23979
  83. Xian J, Zeng Y, Chen S, et al. Discovery of a novel linc01125 isoform in serum exosomes as a promising biomarker for NSCLC diagnosis and survival assessment. Carcinogenesis. 2021;42(6):831-841.  https://doi.org/10.1093/carcin/bgab034
  84. Min L, Zhu T, Lv B, et al. Exosomal LncRNA RP5-977B1 as a novel minimally invasive biomarker for diagnosis and prognosis in non-small cell lung cancer. International Journal of Clinical Oncology. 2022;27(6):1013-1024. https://doi.org/10.1007/s10147-022-02129-5
  85. Rao L, Luo L, Luo L, et al. Identification of plasma exosomes long non-coding RNA HAGLR and circulating tumor cells as potential prognosis biomarkers in non-small cell lung cancer. Translational Cancer Research. 2019;8(6):2264-2273. https://doi.org/10.21037/tcr.2019.09.43

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.