Введение

Фиброзирующие заболевания легких представляют собой гетерогенную группу интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризующихся рентгенологическими признаками фиброза, которые в ряде случаев имеют прогрессирующее течение [1]. Проведенные исследования показывают, что фиброзирующие ИЗЛ (ф-ИЗЛ), не относящиеся к идиопатическому легочному фиброзу (ИЛФ), в 13—40% случаев прогрессируют, несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию [2, 3]. При этом, независимо от первоначального диагноза ф-ИЗЛ, имеющего важное значение для инициирующей терапии, развитие прогрессирующего легочного фиброза (ПЛФ) характеризуется схожими с ИЛФ патогенетическими механизмами, клинической эволюцией и исходами заболевания [1, 4]. Вместе с тем каждый вариант ИЗЛ, даже в случае формирования фиброза, имеет разные риски и темпы прогрессирования [3]. Рядом авторов отмечено, что среди ф-ИЗЛ хронический гиперчувствительный пневмонит (ХГП) характеризуется наиболее высокой частотой ПЛФ и близкими показателями выживаемости с ИЛФ, что определяет важность ранней диагностики прогрессирующего течения и своевременность инициации антифибротической терапии [5—7]. В частности, в сравнительном исследовании характеристик прогрессирования заболеваний у 54 пациентов с ХГП и 92 — с ИЛФ отмечались сопоставимые темпы снижения легочной функции по показателям форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и выживаемости больных [8].

В последние годы накапливается все больше доказательств, демонстрирующих увеличение риска развития рака легкого у пациентов с ПЛФ [9—11]. Рак легкого и легочный фиброз являются различными клиническими состояниями, однако имеющиеся данные свидетельствуют о наличии общих молекулярно-клеточных процессов онко- и фиброгенеза, таких как трансформация, пролиферация и активация фибробластов, альтерация эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс, а также о генетических факторах, которые потенцируют развитие рака легкого у пациентов с легочным фиброзом [12]. В частности, показано, что у пациентов после трансплантации легких по поводу ИЛФ регистрируются более высокие показатели развития рака легкого, что подтверждает общие молекулярно-генетические связи между двумя заболеваниями [13]. Кроме того, мутации, связанные с онкогенезом, которые влияют на укорочение теломер и экспрессию теломеразы, обнаруживаются при семейных случаях ИЛФ, что можно рассматривать в качестве еще одного доказательства общих генетических факторов [9].

Общая патобиологическая основа подтверждается и наиболее частой локализацией рака легкого в зоне выраженных фиброзных изменений [14, 15]. Хроническое воспаление и повреждение являются установленными онкогенными факторами, поскольку сопровождаются повреждением ДНК, провоцируют клеточную пролиферацию и ремоделирование легочной ткани, способствуя созданию оптимальной иммуносупрессивной микросреды для онкогенеза [16]. Кроме того, легочный фиброз и рак легкого имеют общие факторы риска, включая мужской пол, курение, профессиональные/экологические воздействия, низкие показатели легочной функции и быстрые темпы ее снижения [9, 15, 17].

ИЛФ как прототип ПЛФ является установленным фактором риска развития рака легкого с демонстрацией роста его кумулятивной заболеваемости, которая, по данным разных исследований, составляет от 1,1—3,3% в течение 1-го года до 8,7—14,1% в течение 3 лет, увеличиваясь до 15,9% и 26,6—54,7% через 5 и 10 лет соответственно после постановки диагноза ИЛФ [17, 18]. Результаты клинических исследований подтверждают, что у пациентов с обычной интерстициальной пневмонией (ОИП) в 75,5% случаев рак легкого обнаруживается в субплевральных зонах нижних долей, что соответствует типичному для ОИП распределению фиброзных изменений. В то время как у пациентов с другими ИЗЛ и гистологией, не относящейся к ОИП, рак легких в основном (68,1%) лоцируется в верхних долях [9, 18]. По данным морфологической верификации, в большинстве исследований преобладают плоскоклеточный рак и аденокарцинома, тогда как мелкоклеточный рак легкого встречается реже [15, 19].

Данные литературы последних лет показывают, что риск развития рака легкого выше в 7—14 раз не только у больных ИЛФ, но и у пациентов с другими ИЗЛ, по сравнению с пациентами без ИЗЛ [20, 21]. Так, при обследовании пациентов с ИЗЛ рак легких обнаруживался в 2,7—48% случаев, и наоборот, ИЗЛ диагностировано у 10—30% пациентов с раком легкого с выраженным неблагоприятным влиянием на прогноз, независимо от первично выявленного заболевания [11, 15, 21]. В частности, было показано, что прогрессирование рака легкого у больных с разными ИЗЛ явилось основной причиной смерти у 86% пациентов с этой коморбидностью, тогда как ПЛФ непосредственно определял неблагоприятный исход в 14% случаев. При этом медиана (Me) выживаемости больных ИЗЛ с установленным диагнозом рака легкого составила 321 сут, что значительно ниже по сравнению с группой больных ИЛФ с выраженным снижением ФЖЕЛ <60%, где Me выживаемости была выше и составила 460 сут [19]. Таким образом, рак легкого является одной из наиболее распространенных коморбидностей при ф-ИЗЛ, оказывая значительное негативное влияние на продолжительность жизни пациентов [9, 19].

Приведенное ниже наблюдение фиброзирующего ХГП является клинической иллюстрацией, подтверждающей существующую взаимосвязь между ф-ИЗЛ и раком легкого.

Клиническое наблюдение

Пациент 54 лет направлен на консультацию к пульмонологу в октябре 2016 г. с диагнозом ИЛФ и жалобами на одышку при умеренном физическом напряжении (Modified Medical Research Council, mMRC, 2 балла), малопродуктивный кашель и снижение массы тела на 8 кг в течение 2 лет.

Данные анамнеза: у пациента в 2013 г. впервые по результатам компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) обнаружены патологические изменения, интерпретируемые рентгенологом как диссеминированный процесс обоих легких. При обследовании у фтизиатра данных за туберкулез не выявлено. В 2014 г. пациент впервые заметил одышку при выраженной физической нагрузке, усиливающуюся в течение 2 лет. В 2016 г. появился кашель сухой или кашель с незначительной продукцией светлой мокроты, по поводу которого пациент был осмотрен терапевтом. Ему было рекомендовано проведение спирометрии в связи с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), назначен тиотропия бромид 18 мкг/сут. Пациент никогда не курил. Проживал в квартире без кондиционера и визуальных признаков загрязнения плесневыми грибами, контакт с домашними животными и птицами отсутствовал. В 2012 г. ему был установлен диагноз «артериальная гипертензия», получал лизиноприл 10 мг/сут. В течение 17 лет работал вахтовым методом помощником бурильщика нефтегазовых скважин, на рабочем месте отмечал вдыхание органической пыли (биополимер ксантанового типа BIOSIN, содержащий картофельный крахмал, полианионную целлюлозу, модифицированный формальдегид, фенол, бензол, этилацетат для получения раствора, используемого в процессе бурения).

Результаты объективного осмотра: температура тела 36,4 °C. Частота дыхания 18 в 1 мин. Кожные покровы обычной окраски и влажности, доступные пальпации периферические лимфатические узлы (ЛУ) не определяются. При аускультации в легких дыхание везикулярное, грубая крепитация в задненижних отделах с обеих сторон. Тоны сердца ритмичные. Насыщение артериальной крови кислородом (SpO₂) 95% в покое на воздухе, с десатурацией при физической нагрузке до 93%. Патологических изменений по другим органам и системам при физикальном осмотре не выявлено.

Лабораторные тесты — в пределах референсных значений, скрининг на системные аутоиммунные ревматические заболевания отрицательный.

Результаты оценки легочной функции в 2016 г.: ФЖЕЛ 85% от должного, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) 94%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 88%, общая емкость легких 74%, остаточный объем легких 64%.

По данным КТВР органов грудной клетки (сентябрь 2016 г.) обнаружены двусторонние ретикулярные изменения, тракционные бронхоэктазы, субплевральные зоны «сотового легкого», умеренно выраженная медиастинальная лимфоаденопатия (15—22 мм) (рис. 1).

Рис. 1. Результаты компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки пациента (сентябрь 2016 г.).

С учетом выраженных изменений в верхних отделах легких и отсутствия краниокаудального градиента, типичного для ОИП, а также многолетнего ингаляционного воздействия органической пыли в профессиональных условиях было принято решение о морфологической верификации ИЗЛ. Проведена видеоассистированная торакоскопическая биопсия.

Результаты гистологического исследования: выраженное утолщение межальвеолярных перегородок за счет лимфоплазмоцитарной, лейкоцитарной инфильтрации, фиброза. Дистальные отделы бронхиол, альвеол резко расширены с образованием сотовых структур. Патогистологическое заключение: обычная интерстициальная пневмония.

Однако с учетом возраста пациента (51 год на момент дебюта заболевания), отсутствия типичной КТВР-картины ОИП и наличия многолетнего профессионального ингаляционного воздействия диагноз ИЛФ был подвергнут сомнению. Пациента направили на консультацию к профпатологу в Восточно-Сибирский НИИ медико-экологических исследований (Ангарск), где было получено заключение, подтверждающее профессиональный характер ингаляционного воздействия биополимера BIOSIN, который может рассматриваться в качестве причинно-значимого фактора интерстициального поражения легких, включая ХГП.

Гистологические препараты были направлены для консультации в НИИ пульмонологии (Москва). В патогистологическом заключении профессора А.Л. Черняева и доктора медицинских наук М.В. Самсоновой отмечено «утолщение стенок части альвеол за счет лимфоцитарной инфильтрации, фибробластические фокусы в стенках бронхиол, облитерирующий бронхиолит, бронхиолоэктазы, очаги фиброза с наличием полостей, заполненных слизью, в полостях несколько гигантских многоядерных клеток с кристаллоидными включениями в цитоплазме, периваскулярные лимфоидные инфильтраты с примесью эозинофилов, фиброэластоз интимы ветвей легочной артерии. Патогистологическое заключение: фиброзная стадия гиперсенситивного пневмонита». Микрофотографии гистологических препаратов легких представлены на рис. 2.

Рис. 2. Микрофотографии препаратов легкого пациента.

а — фибробластический фокус в стенке бронхиолы; б — фиброэластоз интимы ветви легочной артерии с сужением просвета; в — микросота в фиброзе, в просвете гигантская многоядерная клетка с игольчатой структурой; г — облитерирующий бронхиолит и фибробластический фокус. Окраска гематоксилином и эозином (препараты описаны проф. А.Л. Черняевым, д.м.н. М.В. Самсоновой).

На основании клинической картины, профессионального анамнеза и характерных морфологических признаков ХГП (лимфоцитарный характер инфильтратов, наличие многоядерных клеток с кристаллоидными включениями в цитоплазме, обструктивный бронхиолит) установлен клинический диагноз: хронический гиперчувствительный пневмонит, фиброзирующий вариант. Сенсибилизация к ингаляционному биополимеру BIOSIN в профессиональных условиях. Дыхательная недостаточность (ДН) 0—I.

Пациенту было рекомендовано полное исключение профессионального контакта с причинно-значимым аллергеном (сыпучий материал с биополимером), прием преднизолона 40 мг/сут внутрь в течение 1 мес с последующим постепенным снижением по 5 мг/нед до поддерживающей дозы 10 мг/сут длительно, ацетилцистеин 1800 мг/сут в течение 6 мес. На фоне снижения дозировки преднизолона у пациента отмечались неоднократные обострения с необходимостью периодического увеличения дозы препарата до 20 мг/сут.

В процессе динамического наблюдения на фоне проводимого лечения состояние пациента неуклонно ухудшалось: усиливались одышка и кашель, нарастала ДН, снижались показатели ФЖЕЛ. Пациент продолжал работать на буровой станции до 2018 г., несмотря на врачебные разъяснения о возможных рисках прогрессирования заболевания. Ретроспективный анализ динамики легочной функции показывал, что при обращении пациента к пульмонологу показатели ФЖЕЛ за 2 года в сравнении со спирометрией 2014 г. (выполнена при плановой диспансеризации по месту работы) снизились на 800 мл (20% абсолютного уменьшения), а в последующий год — на 770 мл. Отрицательная динамика показателей ФЖЕЛ представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика форсированной жизненной емкости легких пациента за период 2014—2019 гг.

На диаграмме видно, что наибольшие темпы снижения ФЖЕЛ отмечены в первые годы развития заболевания при сохраняющемся контакте с причинно-значимым аллергеном, без тенденции замедления на фоне терапии преднизолоном. Отрицательная клинико-функциональная динамика сопровождалась и выраженным усилением фиброзного компонента по данным КТВР в последующие годы (рис. 4).

Рис. 4. Результаты компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки пациента в динамике через 2 года (2018 г.)

На представленных КТВР-сканах визуализируются диффузные ретикулярные изменения, «сотовое легкое» в базально-кортикальных отделах, больше слева, значительное уменьшение объема легочной ткани, что коррелирует с выраженным снижением ФЖЕЛ (2016—2018 гг.) на 22% и усилением одышки. Медиастинальная лимфаденопатия 15—20 мм.

Таким образом, ретроспективная оценка динамики состояния пациента свидетельствовала о наличии всех критериев ПЛФ (клинический, функциональный и рентгенологический) у пациента и неэффективности проводимой терапии преднизолоном. Учитывая отрицательную динамику и ограниченные показания к назначению антифибротической терапии (в 2018 г. по показаниям только ИЛФ), дозу преднизолона увеличили до 20 мг/сут и добавили азатиоприн 100 мг/сут, постоянную кислородную поддержку в домашних условиях. Однако назначенная комбинированная иммуносупрессивная терапия также не сопровождалась положительной клинико-функциональной динамикой. Пациент отмечал значительное ухудшение общего состояния, усиление одышки при самообслуживании (mMRC 4 балла) и непродуктивного кашля днем и ночью, снижение массы тела на 15 кг за последние 5 мес, десатурацию на минимальное физическое напряжение до 72%.

При КТВР-исследовании в феврале 2019 г. на фоне выраженных фиброзных изменений у пациента впервые было обнаружено объемное образование верхней доли (S3) левого легкого 23×25×25 мм с неровными контурами плотностью 26 H, отмечались медиастинальная лимфоаденопатия (15—23 мм), бифуркационные ЛУ 23 мм (рис. 5).

Рис. 5. Результаты компьютерной томографии высокого разрешения органов грудной клетки пациента в динамике через 3 года (2019 г.).

Объемное образование верхней доли (S3) левого легкого (стрелка).

Пациент был направлен для дообследования в онкологический диспансер, где с помощью эндоскопической ультрасонографии выполнена пункционная биопсия бифуркационных ЛУ. По результатам цитологического исследования в мазках трансбронхиального пунктата конгломерата ЛУ обнаружены лимфоидные элементы с преобладанием малых зрелых форм, бронхиальный реснитчатый эпителий. Пациент был выписан с диагнозом: очаговое образование верхней доли левого легкого, 1б клиническая группа (кл. гр.). Медиастинальная лимфоаденопатия, 1б кл. гр. Гиперчувствительный пневмонит. Рекомендованы продолжение лечения у пульмонолога и динамическое наблюдение.

В течение 5 мес состояние пациента критически ухудшалось и на фоне прогрессирующей ДН наступила смерть в июле 2019 г.

При гистологическом исследовании аутопсийного материала установлен диагноз: центральный мелкоклеточный рак верхней доли левого легкого с прорастанием в верхнее средостение, с лимфогенными метастазами в ЛУ справа и слева, опухолевые эмболы в сосудах. Гиперчувствительный пневмонит, фиброзная стадия (обширные участки интерстициального фиброза с образованием «сот»).

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует диагностические сложности верификации ф-ИЗЛ, которое в значительной степени теряет свою нозологическую специфичность при формировании ПЛФ. Вместе с тем среди ф-ИЗЛ, соответствующих критериям ПЛФ, отмечается гетерогенность течения заболевания, обусловленная вариабельностью характера прогрессирования [22]. В частности, рядом авторов отмечено, что темпы снижения ФЖЕЛ при фиброзирующем ХГП не уступают показателям прогрессирования при ИЛФ, а показатели выживаемости при сравнении указанных нозологий не имеют статистически значимых различий [8, 23]. Важно отметить, что на момент обращения пациента к пульмонологу в 2016 г. ФЖЕЛ составляла 85% от должного, однако уже на этом этапе можно говорить о быстропрогрессирующем течении заболевания, что подтверждается снижением анализируемого показателя на 20% за 2 года.

В описанном наблюдении ежегодное снижение ФЖЕЛ варьировало от 250 до 770 мл в год, с наибольшими показателями потерь легочной функции в первые годы наблюдения, которые превышали средние годовые значения потери ФЖЕЛ, составляющие –223,3 мл/год (95% ДИ от –248,1 до –198,5) у пациентов с ИЛФ без антифибротической терапии [24]. Объяснением этому может быть продолжающийся контакт с причинно-значимым ингаляционным аллергеном до 2018 г., вопреки врачебным рекомендациям. В связи с этим при ведении пациентов с гиперчувствительным пневмонитом выявление причинно-значимых аллергенов крайне важно не только для верификации диагноза, но и для проведения элиминационной терапии [25, 26]. В частности, показано, что исключение контакта с виновным аллергеном является сдерживающим фактором прогрессирования со значительным снижением риска смерти у больных фиброзирующим ХГП (отношение риска 0,18; 95% ДИ 0,04—0,77; p=0,021) [26].

В ряде публикаций отмечено, что быстрые темпы снижения ФЖЕЛ являются наиболее значимым фактором риска развития рака легкого [9, 17]. В литературе представлены единичные исследования по коморбидности ХГП и рака легкого, частота которого при ХГП составляла от 5,8 до 10,6% [27, 28].

Необходимо отметить, что сочетание рака легкого и ф-ИЗЛ представляет собой определенные трудности своевременной диагностики. Так, у больных ИЗЛ диагностика рака легкого может быть затруднена, поскольку клинические симптомы и функциональные изменения не имеют существенных различий с проявлениями ИЗЛ или ПЛФ, в то время как подозрительные, едва заметные изменения при КТВР легких могут быть визуализированы с задержкой или только ретроспективно из-за существующих фиброзных изменений в легких [17, 18]. Рак легкого часто проявляется как опухолевидное поражение в областях фиброза или рядом с ними, при этом различие между злокачественным новообразованием и областями сливного фиброза может быть затруднено и интерпретировано с опозданием [29, 30]. В случае ХГП своевременность диагностики рака легкого представляет наибольшие трудности, поскольку рентген-морфологические паттерны ХГП характеризуются многообразием: от типичного синдрома мозаичного уплотнения до ОИП, неспецифической интерстициальной и организующейся пневмонии [7, 31—33].

Также необходимо отметить, что при ИЗЛ, особенно при ПЛФ, гистологическая верификация может быть затруднена из-за нарушения функции легких, сопутствующих заболеваний и более высокого риска осложнений, а также недостаточного опыта патологоанатома в верификации интерстициальных поражений легких, что значительно ограничивает диагностические возможности морфологического исследования [19, 34]. В связи с тем, что ПЛФ является фактором риска развития рака легких, у этих пациентов следует настоятельно рекомендовать проведение ежегодного КТВР-исследования с детальным сравнением зон фиброза для своевременного распознавания новых одиночных образований [35, 36].

Большинство экспертов рекомендуют использование позитронно-эмиссионной томографии для определения злокачественного характера очаговых образований размером >8 мм и возможного выявления экстраторакального метастазирования [37, 38]. Забор образцов ткани подозрительных медиастинальных ЛУ может быть выполнен с помощью эндосонографической трансбронхиальной пункционной биопсии, а периферических поражений — с помощью радиальных ультразвуковых зондов [39]. Вместе с тем, по данным литературы, отмечается низкая специфичность оценки ЛУ для выявления рака легких, поскольку у этих пациентов часто наблюдается реактивная медиастинальная лимфаденопатия [9]. В представленном клиническом наблюдении определенная онкологами диагностическая тактика — эндосонографическая пункционная биопсия бифуркационных ЛУ — явилась неэффективным диагностическим методом. При этом ретроспективная оценка предполагаемой диагностической ценности этого метода в описываемой ситуации представляется сомнительной, т.е. по данным КТВР у пациента отмечалась медиастинальная лимфаденопатия с 2016 г. Диагноз «рак легких» был установлен только при гистологическом исследовании аутопсийного материала.

Заключение

В настоящее время прогрессирующий легочный фиброз является определенным фактором риска рака легких, создавая определенные диагностические трудности и способствуя крайне неблагоприятному прогнозу. Сложности ранней диагностики обусловлены неспецифичностью клинико-рентгенологической картины, которая может быть как проявлением прогрессирования фиброзного поражения легких, так и развитием онкологического процесса.

Поскольку рак легкого является одним из самых частых вариантов коморбидности у больных прогрессирующим легочным фиброзом, необходима врачебная настороженность для раннего выявления пациентов с подозрением на развитие онкологического процесса. Ожидается, что ранняя диагностика рака легкого будет способствовать более эффективному лечению и улучшению клинических исходов заболевания. Учитывая общие патофизиологические пути опухолевого генеза и легочного фиброза, своевременное назначение антифибротической терапии пациентам с прогрессирующим легочным фиброзом следует рассматривать в качестве потенциального фактора, не только замедляющего прогрессирование фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких, но и снижающего риск развития рака легкого.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.