Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Клинические особенности метастатических поражений скелета при раке легкого и эффективность паллиативной лучевой терапии
Журнал: Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2022;11(4): 12‑19
Прочитано: 1163 раза
Как цитировать:
Метастазы в скелете — достаточно частый вариант прогрессирования рака легкого. Частота костного метастазирования при раке легкого достигает 30—40%. Медиана выживаемости этих пациентов составляет от 6 до 13 мес, а 2-летняя общая выживаемость не превышает 13% [1—3]. Скелетные осложнения, связанные с развитием костных метастазов, требуют использования различных вариантов хирургического лечения и лучевой терапии [4, 5]. Большинство больных с костными метастазами рака легкого имеют одно и более скелетное осложнение на протяжении жизни. Развитие этих осложнений существенно снижает качество жизни пациентов, а также значительно увеличивает стоимость лечения и ухода. Часто костные метастазы не диагностируются до появления клинических симптомов, в то время как ранняя диагностика позволяет снизить количество скелетных осложнений. Назначение бисфосонатов, в частности золендроновой кислоты, откладывает время до появления скелетных осложнений более чем на 80 дней и снижает риск их развития более чем на 30% по сравнению с плацебо [2, 6].
Лучевая терапия по-прежнему остается востребованным методом лечения в первую очередь симптомных костных метастазов [7, 8]. Число больных раком легкого, нуждающихся в паллиативной лучевой терапии по поводу метастазов в скелете, продолжает расти, что требует оптимизации режимов фракционирования, позволяющих проводить короткие курсы лечения, обеспечивающие высокую эффективность при минимальной токсичности.
Большой интерес представляют исследования, посвященные поиску предикторов эффективности лучевой терапии и выживаемости больных с костными метастазами рака легкого. В работе A.Ulas и соавт. [9] ретроспективно проанализированы результаты лечения 835 больных с немелкоклеточным раком легкого. Из них 335 пациентов с костными метастазами были включены в исследование. Проведение лучевой терапии потребовалось в 43,2% случаев. Среднее время до первого скелетного осложнения составило 3,5 мес, медиана наблюдения — 17 мес. При многофакторном анализе было показано, что наличие метастазов в скелете в момент постановки диагноза, количество очагов, гиперкальциемия и проведение паллиативной лучевой терапии являются независимыми прогностическими факторами выживаемости без скелетных осложнений. Достоверными предикторами возникновения скелетных осложнений оказалось наличие костных метастазов при постановке диагноза рака, количество очагов в скелете и гиперкальциемия. Медиана общей выживаемости у пациентов со скелетными осложнениями была достоверно ниже, чем без них (7 и 12 мес соответственно). Независимыми факторами прогноза общей выживаемости явились мужской пол, статус ECOG, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипоальбуминемия, наличие костных метастазов при постановке диагноза и их количество, назначение терапии бисфосфонатами и лучевой терапии.
В оригинальном исследовании W. Yap и соавт. [10] разработана номограмма для оценки вероятной выживаемости пациентов, получивших лучевую терапию по поводу метастазов в скелете рака легкого. Обучающую выборку составили 477 больных, контрольную — 235. В обучающей выборке медиана общей выживаемости составила 4,2 мес, в контрольной — 5,2 мес. Было показано, что идеальными параметрами для создания номограммы, позволяющей определить прогноз 3-, 6- и 12-месячной выживаемости, оказались возраст, гистологический тип опухоли, курение, наличие мутаций гена EGFR, индекс массы тела и соотношение нейтрофилы/лимфоциты. По мнению авторов, использование этой номограммы (с веб-инструментом) может оказать существенную помощь радиотерапевтам в принятии оптимального решения о назначении лучевой терапии больным в конце жизни, а также о направлении их в хоспис.
В исследовании D. Rades и соавт. [11] проанализированы режимы лучевой терапии и 9 прогностических факторов выживаемости пациентов, получивших лучевую терапию по поводу метастазов в скелете мелкоклеточного рака легкого, осложненных компрессией спинного мозга. При многофакторном анализе увеличение общей выживаемости достоверно ассоциировалось с интервалом, прошедшим от постановки диагноза до облучения костных очагов, наличием висцеральных метастазов и статусом ECOG. Улучшение двигательных функций достоверно зависело от статуса ECOG, на границе достоверности оказалось время до развития двигательных нарушений. Факторов, достоверно влияющих на общую эффективность лучевой терапии и уровень локального контроля, в данном исследовании не выявлено.
Настоящее исследование посвящено изучению клинических особенностей и эффективности лучевой терапии у больных с метастазами в скелете рака легкого.
В исследовании, состоявшем из 3 этапов, проанализировано 819 случаев лечения больных с метастазами в скелете различных первичных локализаций. Лучевая терапия по поводу метастазов в скелете рака легкого проведена в 71 (8,7%) случае. Общий дизайн исследования представлен в табл. 1.
Таблица 1. Общий дизайн исследования
| Этап I | Режим* | Этап II | Режим* | Этап III | Режим* |
| 46 Гр 2 Гр × 23 (ежедневно) | 1 | — | — | — | — |
| 26 Гр | — | 26 Гр | — | — | — |
| 6,5 Гр × 4 (1 в 5 дней) | 2 | 6,5 Гр × 4 (1 в 5 дней) | 1 | — | — |
| 6,5 Гр × 4 (через день) | 2 | 6,5 Гр × 4 (через день) | 1 | — | — |
| 6,5 Гр × 4 (ежедневно) | 2 | 6,5 Гр × 4 (ежедневно) | 1 | — | — |
| 32,5 Гр | — | 19,5 Гр | — | 19,5 Гр | — |
| 6,5 Гр × 5 (1 в 5 дней) | 2 | 6,5 Гр × 3 (1 в 5 дней) | 2 | 6,5 Гр × 3 (1 в 5 дней) | 1 |
|
| |||||
| — | 6,5 Гр × 3 (через день) | 2 | 6,5 Гр × 3 (через день) | 1 | |
| исключен | — | — | — | 13Гр | — |
| — | — | — | 6,5 Гр × 2 (1 в 5 дней) | 2 |
Примечание. * — режим рандомизации. (randomization mode).
Рандомизацию проводили по очередности поступления независимо от локализации первичной опухоли и зоны поражения.
Показаниями к лучевой терапии являлись болевой синдром, требующий постоянного использования анальгетиков, сохраняющийся или усиливающийся на фоне системной противоопухолевой лекарственной терапии, а также невозможность хирургической коррекции состоявшегося или угрожающего патологического перелома и нарастающей неврологической симптоматики.
Для оценки болевого синдрома использовали 4-балльную вербальную оценочную шкалу (ВОШ).
Оценка эффективности лучевой терапии проводилась по критерию уровня болевого синдрома. В качестве показателей полноты и стойкости купирования боли использовались вероятность достижения полного и общего обезболивающего эффекта, относительная величина редукции боли (соотношению ее окончательной и исходной интенсивности) и частота рецидивов болевого синдрома.
Методика лучевой терапии предусматривала широкопольное облучение с включением в объем одной пораженной анатомической области (половины таза, одного из отделов позвоночника и т.д.). Использовались различные варианты дистанционной фотонной лучевой терапии. Топометрическая подготовка проводилась с использованием КТ с толщиной среза 3—5 мм, Rg-симулятора.
Согласно протоколу исследования, облучение выполняли в разовой очаговой дозе 6,5 Гр, 24 фракции до суммарной очаговой дозы 13—26 Гр.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета статистического анализа Statistica 10. Применяли частотный анализ с использованием критерия χ2 для оценки значимости различий или точный метод Фишера (для малых групп); значимость различий параметрических данных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера; уровнем статистической значимости различий считали p<0,05. Ранговые показатели оценивали с помощью корреляционных коэффициентов τ Кендалла и γ или рангового критерия Краскела—Уоллиса. Доля больных, наблюдающихся без прогрессирования болевого синдрома, рассчитывали методом Каплана—Мейера.
В группу больных с метастазами в скелете рака легкого вошел 71 больной, из них 39 (54,9%) мужчин и 32 (45,1%) женщины. Средний возраст больных составил 61,9 года, у мужчин 63,2 года, у женщин 60,4 года (p=0,21).
Морфология опухоли известна в 30 (42,3%) случаях. Метастазы плоскоклеточного рака выявлены у 11 (36,7%) больных, аденокарциномы — у 18 (60%), мелкоклеточного рака — у 1 (3,3%). Дифференцировка опухоли отмечена в 12 случаях: 1 — высокодифференцированный плоскоклеточный рак, 6 — умеренно-дифференцированный (2 — плоскоклеточный, 4 — аденокарцинома), 5 — низкодифференцированный (3 — плоскоклеточный, 2 — аденокарцинома).
Средняя длительность наблюдения составила 5,3 мес (1—30 мес).
В большинстве случаев метастазы локализовались в позвоночнике — 32 (45,1%), из них в 3 (4,2%) случаях наблюдалось поражение шейного отдела, в 15 (21,1%) грудного и в 14 (19,7%) поясничного отдела позвоночника. Метастатическое поражение костей таза отмечено в 14 (19,7%) случаях, изолированное поражение крестца — в 3 (4,2%), длинных трубчатых костей — в 11 (15,5%). Прочие локализации метастазов (ребра, лопатка, надколенник) наблюдались в 11 (15,5%) случаях. Зависимость локализации метастатического поражения от морфологической структуры опухоли представлена в табл. 2.
Таблица 2. Локализация метастазов в зависимости от морфологии опухоли
| Морфология опухоли | Позвоночник | Кости таза | Крестец | Длинные трубчатые кости | Другие |
| Плоскоклеточный рак | 3/11 | 0/11 | 0/11 | 3/11 | 5/11 |
| Аденокарцинома | 9/18 | 4/18 | 2/18 | 0/18 | 3/18 |
| Всего | 12/29 | 4/29 | 1/29 | 3/29 | 8/29 |
Достоверных различий не получено (p=0,106). Однако все случаи поражения костей таза и крестца отмечены при аденокарциномах, а все 3 случая метастазирования в длинные трубчатые кости — при плоскоклеточном раке. Кроме того, частота других локализаций в скелете была значительно выше при плоскоклеточном раке по сравнению с аденокарциномами (45,4% против 16,7%).
Протяженность метастатического поражения в зоне облучения оценивали по условной 3-балльной шкале (табл. 3). Средняя протяженность поражения составила 1,9. Большинство больных (55, или 77,5%) имели объем поражения, соответствующий 2 степени по условной шкале.
Таблица 3. Протяженность метастатического поражения
| Степень поражения | Критерий оценки | Количество случаев | |
| абс. | % | ||
| 1 | Менее 3 см, или 1 позвонок | 11 | 15,5 |
| 2 | 3—10 см, или 2—5 позвонков | 55 | 77,5 |
| 3 | Более10 см, или более 5 позвонков | 4 | 5,6 |
| Неизвестно | 1 | 1,4 | |
Анализ зависимости протяженности поражения от морфологической структуры опухоли достоверных различий не выявил (p=0,86) (табл. 4).
Таблица 4. Протяженность поражения в зависимости от морфологии опухоли
| Морфология опухоли | Протяженность поражения | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Плоскоклеточный рак | 1/11 | 10/11 | 0/11 |
| Аденокарцинома | 3/18 | 14/18 | 1/18 |
Деформация кости в зоне облучения отмечена у 23 (33,4%) больных, в 48 (67,62%) случаях патологических переломов не было. Частота патологических переломов при плоскоклеточном раке оказалась достоверно выше, чем при аденокарциномах (p=0,030) (табл. 5).
Таблица 5. Деформация кости в зоне облучения в зависимости от морфологии опухоли
| Морфология опухоли | Без деформации (no pathological fracture) | Деформация (pathological fracture) |
| Плоскоклеточный рак (%) | 6/11 (54,5) | 5/11 (45,5)* |
| Аденокарцинома (%) | 16/18 (88,9) | 2/18 (11,1)* |
Примечание. * — p<0,05.
Большинство пациентов предъявляли жалобы на умеренно выраженный (66,2%) и выраженный (26,8%) болевой синдром по 4-балльной ВОШ (табл. 6).
Таблица 6. Выраженность болевого синдрома до начала облучения
| Число больных | Отсутствует (0) | Слабая (1) | Умеренно выраженная (2) | Выраженная (3) |
| Абс. | 1 | 4 | 47 | 19 |
| % | 1,4 | 5,6 | 66,2 | 26,8 |
Анализ зависимости исходной интенсивности болевого синдрома от морфологической структуры опухоли не выявил достоверных различий (p=0,97) (табл. 7).
Таблица 7. Исходная интенсивность боли в зависимости от морфологии опухоли
| Морфология опухоли | 0 | 1 | 2 | 3 |
| Плоскоклеточный рак (%) | 0/11 | 1/11 | 8/11 (72,7) | 2/11 (18,2) |
| Аденокарцинома (%) | 1/18 | 2/18 | 13/18 (72,2) | 2/18 (11,1) |
Полный обезболивающий эффект был достигнут в 30 (42,2%) случаях, частичный — в 36 (50,7%). У 5 (7,1%) больных эффекта от лучевой терапии не получено. Рецидив болевого синдрома развился у 9 (12,6%) больных. Величина редукции болевого синдрома составила 77,2%. Выраженность ранних постлучевых повреждений не превышала 2-ю степень по шкале RTOG. Общие реакции зафиксированы у 11 (15,5%) из 69 больных, местные — у 14 (19,7%) из 69.
Достоверных различий в эффективности лучевой терапии в зависимости от морфологии опухоли не выявлено (p=0,36). Однако обращает на себя внимание более высокая частота полного обезболивающего эффекта в случаях костных метастазов аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком (50% против 18,2%) (табл. 8).
Таблица 8. Зависимость эффективности лучевой терапии от морфологии опухоли
| Морфология опухоли | ОЭ | ПЭ | ЧЭ | БЭ | Рецидив боли |
| Плоскоклеточный рак (%) | 9/11 (91,8) | 2/11 (18,2) | 7/11 (63,6) | 2/11 (18,2) | 1/11 (9,1) |
| Аденокарцинома (%) | 17/18 (94,4) | 9/18 (50) | 8/18 (44,4) | 1/18 (5,6) | 1/18 (5,5) |
Примечание. ОЭ — общая эффективность, ПЭ — полный эффект, ЧЭ — частичный эффект, БЭ — без эффекта.
Относительная редукция болевого синдрома при костных метастазах плоскоклеточного и аденогенного рака легкого также достоверно не отличалась и составила 57,7 и 64,9% соответственно.
Сравнительный анализ характеристик метастазов в скелете рака легкого и других первичных опухолей показал ряд особенностей (табл. 9). Локализация метастазов в скелете при раке легкого в целом соответствует таковой при других первичных опухолях с преобладанием поражений позвоночника. Средняя протяженность поражения для метастазов рака легкого была достоверно меньше по сравнению с метастазами сарком и колоректального рака. Исходная интенсивность болевого синдрома при раке легкого была достоверно выше, чем при раке молочной железы (p<0,01). Статистически значимым оказался более низкий показатель относительной редукции боли при раке легкого по сравнению с метастазами рака молочной железы (p=0,0052), на границе достоверности отмечалась низкая вероятность достижения полного обезболивания (p=0,06).
Таблица 9. Клинические особенности и эффективность лучевой терапии метастазов в скелете при различной локализации первичной опухоли
| Локализация первичной опухоли | n | Протяженность (ср.) | Дефор-мация, % | Исходная интенсивность боли (ср.)* | Общий эффект, % | Полный эффект, % | Относительная редукция боли, %* | Рецидив боли, % |
| Молочная железа | 502 | 2,01 | 46,41 | 2,01 | 98,0 | 62,91 | 82,31 | 7,81 |
| Простата | 66 | 2,282 | 21,12 | 2,222 | 90,1 | 59,1 | 81,32 | 8,52 |
| Легкое | 71 | 1,93 | 33,4 | 2,23 | 95,4 | 42,23 | 72,33 | 13,6 |
| Почка | 54 | 1,84 | 42,6 | 2,17 | 90,7 | 27,84 | 63,6 | 10,2 |
| Шейка матки | 8 | 1,85 | 40,0 | 1,87 | 75,0 | 50,0 | 62,5 | 0 |
| Меланома | 11 | 1,756 | 50,0 | 2,18 | 90,0 | 63,6 | 77,3 | 0 |
| ПНЭО | 5 | 2,27 | 40,0 | 1,0 | 100 | 100 | 100 | 0 |
| Тело матки | 5 | 1,88 | 20,0 | 2,0 | 100 | 57,1 | 77,4 | 0 |
| Мочевой пузырь | 13 | 1,829 | 18,1 | 2,15 | 100 | 61,5 | 78,2 | 0 |
| Саркомы | 7 | 2,2810 | 57,1 | 2,28 | 100 | 57,1 | 86,7 | 14,3 |
| Без первичного очага | 17 | 2,3111 | 56,3 | 2,29 | 88,2 | 41,211 | 64,711 | 28,611 |
| Колоректальный рак | 27 | 2,1612 | 33,3 | 2,11 | 96,3 | 33,312 | 67,312 | 3,7 |
| Другие | 33 | 1,7813 | 57,9 | 2,22 | 94,4 | 33,313 | 65,2 | 13,3 |
| Всего | 819 | 2,5 | 42,5 | 2,1 | 96,2 | 57,8 | 80,3 | 8,4 |
| p (χ2) | 2/1=0,06; 2/3=0,0005; 2/4=0,001; 12/3=0,001; 12/4=0,004; 6/3=0,01; 10/3=0,08 | 1/2=0,00011 | 1/2<0,01; 1/3<0,01; | >0,05 | 1/3=0,06; 1/4=0,0001; 1/11=0,013; 1/12=0,008; 1/13=0,007 | 1/12=0,0017; 2/12=0,012; 1/3=0,0052; 1/4=0,000; 1/11=0,016; 2/4=0,022; 2/11=0,043 | 1/11=0,005; 2/11=0,039; |
Примечание. * — критерий Краскела—Уоллиса, n — число больных.
Вероятность прожить без прогрессирования болевого синдрома в течение 6 и 12 мес составила 70%, а вероятность полного обезболивания в те же сроки — соответственно 40 и 34% (рис. 1, 2).
Рис. 1. Кумулятивная доля больных с эффектом (полным или частичным обезболиванием) после облучения костных метастазов рака легкого (метод Каплана—Мейера).
Рис. 2. Актуриальная выживаемость с сохраняющимся полным эффектом после облучения костных метастазов рака легкого (метод Каплана—Мейера).
В результате проведенного анализа удалось установить ряд особенностей метастатических поражений и ответа на лучевую терапию костных метастазов рака легкого. По сравнению с метастазами в скелете других первичных опухолей характерна меньшая средняя протяженность поражения независимо от морфологического варианта опухоли легкого. В то же время частота патологических переломов при плоскоклеточном раке была достоверно выше, чем при аденокарциномах. Статистически значимой оказалась более высокая исходная интенсивность болевого синдрома и низкая относительная редукция боли, на границе достоверности отмечалась низкая вероятность достижения полного обезболивающего эффекта. Установлена также тенденция к более высокой частоте полного обезболивания в случае костных метастазов аденокарциномы по сравнению с плоскоклеточным раком.
По нашим данным, общая эффективность лучевой терапии костных метастазов рака легкого составила 95,4%, вероятность достижения полного обезболивания — 42,2%. По имеющимся публикациям, вероятность достижения полного обезболивающего эффекта для метастазов в скелете рака легкого составляет от 20 до 57% [12]. Z. Feng и соавт. [13] оценили обезболивающий эффект облучения у больных с метастазами рака легкого в группах самостоятельной лучевой терапии и в комбинации с доцетакселом и не получили достоверных различий в общей эффективности лечения, которая в случае самостоятельного облучения составила 88,9%. Данные о частоте наступления полного эффекта не сообщаются. В исследовании H. Ishiyama и соавт. [14] приводятся данные об отсутствии снижения ежедневной дозы морфина у больных с костными метастазами рака легкого после лучевой терапии (медиана наблюдения 16,6 нед), на основании чего авторы делают вывод о неэффективности лучевой терапии костных метастазов рака легкого в отношении болевого синдрома.
Исходя из полученных данных, метастазы в скелете рака легкого следует относить к относительно радиорезистентным поражениям с вероятностью достижения полного обезболивающего эффекта менее чем в половине случаев. При этом высокая общая эффективность облучения в дозе 26 Гр за 4 фракции по 6,5 Гр и хорошая переносимость лечения позволяют считать данную методику лучевой терапии оптимальным вариантом для использования в клинической практике.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.В. Хмелевский, Н.М. Бычкова
Сбор и обработка материала — Н.М. Бычкова, Е.В. Хмелевский, Г.Р. Абузарова, Р.Р. Сарманаева, А.А. Пайчадзе
Статистическая обработка — Е.В. Хмелевский, Н.М. Бычкова
Написание текста — Н.М. Бычкова, Е.В. Хмелевский
Редактирование — Н.М. Бычкова, Е.В. Хмелевский, Г.Р. Абузарова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
