Рак легкого (РЛ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности среди онкологических заболеваний [1, 2]. Несмотря на совершенствование методов лучевой диагностики и популяризацию скрининговых программ, более 70% первичного РЛ диагностируют на III и IV стадиях заболевания [3]. Стадирование заболевания играет ключевую роль в определении тактики лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Неинвазивные методы диагностики (МСКТ, ПЭТ-КТ) не всегда позволяют однозначно судить о медиастинальном распространении опухоли, что у ряда пациентов требует дополнительного инвазивного стадирования с использованием биопсии под контролем трансбронхиальной эндосонографии, медиастиноскопии или видеоассистированной медиастинальной лимфаденэктомии (ВАМЛА) [4].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность медиастинального стадирования с применением видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии (ВАМЛА) при планировании лечения пациентов с резектабельными формами НМРЛ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ непосредственных результатов инвазивного медиастинального стадирования пациентов с НМРЛ в период с августа 2020 г. по март 2025 г. Инвазивная диагностика с целью оценки N-статуса проведена 201 пациенту. Исключены пациенты, перенесшие эндобронхиальную ультрасонографию с трансбронхиальной тонкоигольной биопсией лимфатического узла (EBUS, n=45), медиастиноскопию (n=11), а также лица, которым медиастиноскопия и ВАМЛА выполнены с целью верификации прочих патологических процессов в средостении (n=35). Таким образом, проанализированы результаты 110 стадирующих ВАМЛА. Возраст пациентов составил от 42 лет до 71 года с медианой 65 (64; 67) лет. Соотношение мужчин и женщин 90:20. Клиническое стадирование включало ПЭТ-КТ или КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза с внутривенным контрастированием, бронхоскопию; по показаниям выполняли МРТ головного мозга с контрастированием и остеосцинтиграфию. Показания к хирургическому медиастинальному стадированию были определены на основании действующих российских и международных клинических рекомендаций и включали центральный рак, размер опухоли более 30 мм, КТ-признаки поражения лимфатических узлов коллектора N1 (cN1), размер лимфатического узла средостения более 10 мм по короткой оси, ПЭТ-позитивные лимфатические узлы (SUV> 2,5) [5—7].

Операцию выполняли в соответствии с методикой, предложенной M. Hürtgen в 2002 г., удаляя жировую клетчатку с лимфатическими узлами групп 7, 2R, 4R, 2L, 4L, 10L, 10R (по классификации IASLC) [8, 9]. Лимфатические узлы группы 2L и 4L удаляли отдельно без окружающей клетчатки с целью минимизации риска травмы возвратного гортанного нерва. Дренирование средостения после операции не проводили.

Центральный рак диагностирован у 33 (32,4%) пациентов. По гистологической структуре опухоли были представлены плоскоклеточным раком, аденокарциномой и аденосквамозной карциномой в 69 (62,7%), 37 (33,6%) и 4 (3,6%) наблюдениях соответственно. Размер первичной опухоли варьировал от 17 до 106 мм с медианой 47 (38; 64) мм. Курильщики составили 61,8% пациентов (n=68).

Биопсия первичной опухоли процесса до ВАМЛА выполнена у 105 (95,4%) из 110 пациентов, при этом у 58 (52,7%) биопсия и ВАМЛА выполнены в течение одной госпитализации. У 2 (1,8%) пациентов биопсия первичной опухоли не проведена до радикальной операции вследствие малого размера очага, его глубокого интрапаренхиматозного или парамедиастинального расположения. Удаление первичной опухоли симультанно с ВАМЛА проведено у 8 пациентов из 110.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ осуществлен с использованием программ StatTech v.4.8.0 и Statistica 10.0 для Windows. При распределении, отличном от нормального, количественные данные описаны с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1 — Q3). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Доверительные интервалы (ДИ95%) для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера—Пирсона.

Результаты

Медиана количества удаленных лимфатических узлов после ВАМЛА подсчитана для 85 (89,5%) пациентов и составила 19,0 (14; 26).

На этапе клинического стадирования пациенты распределены по стадиям в соответствии с классификацией TNM-8 следующим образом: IA3—1 (0,9%), IB — 4 (3,6%), IIA — 5 (4,5%), IIB — 12 (10,9%), IIIA — 62 (56,4%), IIIB — 20 (18,2%), IIIC — 6 (5,5%). После ВАМЛА стадия заболевания изменена у 58 (52,7%) пациентов из 110 (95%ДИ 43,0—62,3%). Понижение стадии произошло у 46 (41,8%) пациентов (95%ДИ 32,5—51,6%), повышение — у 12 (10,9%) пациентов (95%ДИ 5,8—18,3). Сравнительные результаты клинического и патологического стадирования представлены на рис. 1.

Рис. 1. Изменение стадии по результатам ВАМЛА.

Клиническое стадирование на основании КТ проведено у 55 (50%) пациентов из 110. Клинический статус cN0 установлен у 25 (45,5%) пациентов, после выполнения ВАМЛА стадия опухолевого процесса подтверждена у 17 (68%) из 25 (95%ДИ 46,5—85,0%) пациентов. Статус cN2—3 установлен у 30 (54,5%) пациентов (95%ДИ 40,6—68,0%) из 55. После инвазивного стадирования стадия подтверждена у 12 (40%) пациентов (95%ДИ 22,6—59,4%).

Ложноположительный результат на основании КТ получен у 18 (32,7%) пациентов (95%ДИ 20,6—46,7%), ложноотрицательный — у 8 (14,5%) пациентов (95%ДИ 6,5—26,6%), совпадение стадии — у 29 (52,7%) из 55 (52,7%, 95%ДИ 38,8—66,3%). Таким образом, чувствительность, специфичность, точность, негативное и позитивное предсказательное значение (NPV и PPV соответственно) для КТ составили 60; 48,5; 68,8; 40 и 52,7% соответственно.

У 55 (50%) пациентов из 110 клиническое стадирование проведено на основании ПЭТ-КТ. Поражение лимфатических узлов коллекторов N2 и N3 за счет повышения индекса метаболической активности SUV>2,5 и/или увеличения лимфатического узла более 10 мм по короткой оси выявлено у 42 (76,4%) больных. После инвазивного стадирования статус N2 или N3 подтвержден у 17 (32,7%) пациентов из 42 (95%ДИ 20,7—46,7%). Ложноположительный результат ПЭТ-КТ получен у 25 (45,4%) пациентов (95%ДИ 31,9—59,4%), ложноотрицательный — у 1 (1,8%) пациента (95%ДИ 0,05—9,7%), совпадение стадии — у 29 (52,7%) пациентов (95%ДИ 38,8—66,3%) из 55. Таким образом, чувствительность, специфичность, точность, NPV и PPV для ПЭТ-КТ составили 94,4; 32,4; 52,7; 92,3 и 40,4% соответственно.

Патологическая стадия заболевания соответствовала клинической чаще при очень низком (от 2,6 до 4) и очень высоком (более 8) уровне метаболической активности лимфатических узлов средостения. Так, из 13 пациентов, у которых уровень SUV<2,5, у 12 (92%) верифицирован статус pN0. Из 17 пациентов с уровнем SUV в лимфатических узлах от 2,6 до 4 у 14 (82%) верифицирован статус pN0. Из 9 пациентов с уровнем SUV лимфатических узлов более 8 у 8 (89%) верифицирован статус pN2—3. В то же время при умеренной метаболической активности в лимфатических узлах при уровне SUV от 4 до 8 не выявлено явного соответствия между показателем SUV и состоянием лимфатического узла. Из 13 пациентов с уровнем метаболической активности лимфатического узла от 4,1 до 6 у 4 (31%) выявлен pN0-статус, у 9 (69%) верифицирован статус pN2—3. При уровне SUV от 6,1 до 8 статус pN0 и pN2—3 верифицирован у 1 (33%) и 2 (67%) пациентов соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Частота pN2 при разном уровне SUV лимфатического узла.

Осложнения зарегистрированы у 8 (7,2%) пациентов (7,2%, 95%ДИ 3,1—13,8%). В 4 наблюдениях (3,6%, 95%ДИ 1,0—9,0%) отмечена травма левого возвратного гортанного нерва. У 2 (1,8%, 95%ДИ 0,2—6,4%) пациентов возникло интраоперационное повреждение непарной вены, потребовавшее конверсии в торакотомию справа, ушивания дефекта сосуда. У 1 пациента (0,9%, 95%ДИ 0,02—4,9%) выявлена серома мягких тканей шеи. У 1 пациента (0,9%, 95%ДИ 0,02—4,9%) в послеоперационном периоде выявлен правосторонний гемоторакс, устраненный при дренировании плевральной полости.

По результатам инвазивного стадирования 63 (57,2%) пациента из 110 были оперированы на первом этапе противоопухолевого лечения. Объем хирургического лечения включал лоб-, билоб-, пневмонэктомию, бронхо- и ангиопластическую лобэктомию в 45 (71,4%), 5 (7,9%), 8 (12,7%), 4 (6,3%) и 1 (1,6%) случае соответственно.

Из 110 пациентов у 43 (39,1%) стадия заболевания была подтверждена или повышена до IIIA–IIIC, что потребовало проведения комбинированной терапии, и пациенты были направлены на индукционное лекарственное лечение. После неоадъювантной терапии 30 (69,7%) пациентов оперированы в различном объеме. Медиана времени между инвазивным стадированием и началом лечения (операция или химиотерапия) составила 23 (18; 33) дня.

По результатам окончательного стадирования заболевания из 63 пациентов, которым хирургическое вмешательство выполнено на первом этапе противоопухолевого лечения, статус pN2 верифицирован у 6. Из них у 3 пациентов метастазы зарегистрированы в суб- и параортальных лимфатических (группы N5 и N6) узлах, у 2 пациентов — в параэзофагеальных (группа (N8), у 1 пациента — в нижних паратрахеальных ((N4R) узлах. Таким образом, чувствительность, специфичность, точность, NPV и PPV для ПЭТ-КТ составили 86,2; 100,0; 94,5; 91,6 и 100,0% соответственно. Сравнительные данные оценки результативности КТ, ПЭТ-КТ и ВАМЛА представлены в таблице.

Клиническая эффективность КТ, ПЭТ-КТ и ВАМЛА, %

Обсуждение

Медиастинальное стадирование играет важную роль в оценке распространенности опухоли и определении стратегии лечения пациентов с резектабельными формами НМРЛ. Расширение возможностей лекарственного лечения, с одной стороны, диктует важность более точного стадирования пациентов с местно-распространенными формами заболевания, но с другой — нивелировать необходимость инвазивных методов верификации в пользу более раннего начала системного лечения [10]. В классификации TNM-9 выделена группа N2a с одиночным поражением лимфатических узлов медиастинальной группы, при которой оправдано хирургическое лечение на первом этапе [11]. В 2023 г. опубликован консенсус по оценке резектабельности при III стадии НМРЛ, согласно которому при метастатическом поражением нескольких групп лимфатических узлов коллектора N2 хирургическое лечение может быть рекомендовано только в отобранной группе пациентов после индукционного лечения [12]. В представленном исследовании изучены факторы риска метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов у пациентов с резектабельными формами НМРЛ на основании оценки результатов стадирования с применением ВАМЛА.

Важно подчеркнуть, что в рутинной клинической практике приверженность к стадированию НМРЛ не высока. Так, R.U. Osarogiagbon и соавт. [13], изучив работу 11 британских госпиталей, выявил, что число стадирующих операций при НМРЛ имеет тенденцию к росту с 12% в 2009 г. до 38% в 2018 г. Авторами также показано, что с 2009 по 2018 г. из 2916 пациентов с резектабельным НМРЛ инвазивное стадирование проведено в 22% наблюдений, при этом у 63% пациентов, не прошедших стадирование, были факторы риска N2. В датском исследовании J.E. Bousema и соавт. [14] отмечено, что приверженность к инвазивной диагностике с 2005 до 2017 г. увеличилась с 26 до 40%, при этом с течением времени выросла частота выполнения трансбронхиальной эндосонографии (19% в 2011 г. до 32% в 2017 г.) по сравнению со снижением частоты медиастиноскопии (с 24% в 2011 г. до 21% в 2017 г.).

Стандартом неинвазивного стадирования НМРЛ до настоящего времени остается КТ и ПЭТ-КТ. Критерием метастатического поражения лимфатического узла принято считать увеличение его размера по короткой оси более 10 мм, в то время как пороговое значение индекса метаболической активности для лимфатических узлов средостения может варьировать в широких пределах и не имеет однозначного порогового критерия [15—17]. В руководстве American College of Chest Physichians по диагностике НМРЛ уровень SUV>2,5 признан пороговым для оценки высокого риска злокачественности периферических опухолей легких размером более 20 мм [18]. В руководстве European Society of Thoracic Surgeons отмечено, что пороговый уровень накопления РФП в лимфатических узлах средостения не определен и требует как визуальной интерпретации значения SUV, так и выполнения инвазивного стадирования [19, 20]. В представленном исследовании лимфатический узел трактовали как метастатический при значении SUV≥2,5. Однако ложноположительный результат исследования был отмечен у 25 (45,4%) пациентов из 55 (95%ДИ 31,9—59,4%). Наиболее частой причиной лимфаденопатии средостения неопухолевой природы у пациентов с НМРЛ стали саркоидные гранулемы. Низкие показатели положительного предсказательного значения (PPV) для ПЭТ-КТ в отношении оценки метастатического поражения лимфатических узлов средостения были показаны и в других исследованиях. В частности, по данным H. Toba и соавт. [21], уровень PPV составил 53%. Важно подчеркнуть, что вероятность метастатического поражения лимфатического узла статистически значимо повышается по мере увеличения индекса метаболической активности и в нашем исследовании при значении SUVmax выше 6,1 превысила 65%. В то же время при индексе накопления в лимфатическом узле в диапазоне 2,6—4 и 4,1—6,0 частота pN2—3 составила 18 и 31% соответственно, что требует клинической интерпретации в каждом отдельном наблюдении и наиболее вероятно именно в этой группе пациентов целесообразно обсуждать показания к инвазивному стадированию. Вероятность метастатического поражения лимфатических узлов возрастает по мере увеличения их размеров, что было показано в исследовании N. Al-Sarraf и соавт. [22], включавшем 206 пациентов: частота подтверждения N2 при размере лимфатического узла более 10 мм по сравнению с неувеличенными лимфатическими узлами составила 70 и 40 % соответственно.

Разнообразие методов лучевой диагностики и морфологического подтверждения медиастинального метастазирования привело к многочисленным исследованиям оптимальной стратегии верификации лимфатических узлов средостения. По мере расширения доступности трансбронхиальной эндосонографии популярность медиастиноскопии значительно снизилась [20, 23]. Эндобронхиальная ультрасонография (EBUS) как методика, объединяющая низкую травматичность, малое количество осложнений и высокую чувствительность, рекомендована в качестве первой стадирующей операции [24, 25]. Низкое NPV метода позволяет рекомендовать выполнение подтверждающей медиастиноскопии при отрицательном результате EBUS у пациентов с высоким риском N2 [26, 27]. В исследовании MEDIASTinal (2023 г.) не были выявлены преимущества подтверждающей медиастиноскопии после негативного результата EBUS (частота uN2 после EBUS и EBUS, дополненной медиастиноскопией составила 8,8 и 7,7% соответственно), что закономерно поставило под вопрос целесообразность выполнения дополнительной медиастиноскопии [28]. Тем не менее до настоящего времени медиастиноскопия сохранена в рекомендациях как метод подтверждающей диагностики при отрицательном результате EBUS для пациентов с высоким риском N2 [7].

Наряду с этим M. Hürtgen и соавт. [9] в 2002 г. предложили методику ВАМЛА, которая в отличие от биопсийных технологий позволяет тотально исследовать все удаленные группы лимфатических узлов, а критерии полноценности выполнения процедуры в виде визуализации анатомических структур позволяют тотально или субтотально удалить лимфатические узлы групп 2—4, 7, 8, 10 с обеих сторон. При тотальном удалении внутригрудного лимфатического узла нивелирован риск недостатка материала для иммуногистохимических и молекулярно-биологических исследований. Диагностическая точность ВАМЛА показана в большом количестве исследований, в частности, в проспективном исследовании S. Call и соавт. [29] изучена частота выявления N2/3 у 383 пациентов с неизмененными лимфатическими узлами средостения (cN0/1). Чувствительность, диагностическая точность и негативное предсказательное значение (NPV) для ВАМЛА составили 98, 99 и 99% соответственно. В работах А.А. Скорохода и соавт. [30] при сравнении клинической эффективности биопсии под контролем трансбронхиальной эндосонографии (EBUS), медиастиноскопии и ВАМЛА показано превосходство лимфаденэктомии над иными методами морфологической верификации с показателями диагностической точности 88,4; 90,4 и 100% для указанных методик соответственно [31]. В проведенном исследовании клиническая стадия заболевания, основанная на данных лучевых методов диагностики, после ВАМЛА была изменена у 58 (52,7%) пациентов из 110, при этом наибольшее значением имеет то, что у 46 (41,8 %) пациентов стадия изменена в сторону понижения, т.е. отнесена в группу первично-резектабельных опухолей, что позволило выполнить радикальную операцию на первом этапе лечения в этой группе пациентов. У 12 (10,9 %) пациентов стадия заболевания была повышена до IIIA-C, что потребовало проведения индукционного лекарственного лечения. Из всех пациентов с подтвержденным статусом N2 множественное поражение было выявлено в 12 (31,6 %) наблюдениях из 38.

Частота осложнений после ВАМЛА в нашем исследовании составила 7%, что соотносится с данными других авторов, варьируя от 3 до 9% [29, 32]. Частота осложнений может быть существенно снижена по мере накопления опыта выполнения операций, отказа от удаления клетчатки левой паратрахеальной области и более тщательного отбора пациентов с учетом индивидуальных факторов риска.

Заключение

Видеоассистированная медиастинальная лимфаденэктомия обладает наибольшей диагностической ценностью среди стадирующих методик, что позволяет минимизировать частоту ложноотрицательных результатов исследования и исключить мультизональное поражение коллектора N2. Оптимизация показаний к инвазивному медиастинальному стадированию с учетом индивидуальных факторов риска, прогноза течения заболевания и стратегии мультимодального лечения требует дальнейшего изучения и в перспективе позволит избежать излишних стадирующих манипуляций. Направление пациентов на инвазивное стадирование должно быть основано на решении мультидисциплинарного консилиума.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Галкин В.Н., Есаков Ю.С., Туквадзе З.Г.

Сбор и обработка материала —Туквадзе З.Г., Ефтеев Л.А., Кучевская О.А.,, Самсоник С.А.

Статистическая обработка —Туквадзе З.Г., Самсоник С.А.

Написание текста —Туквадзе З.Г., Есаков Ю.С.

Редактирование —Галкин В.Н., Есаков Ю.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.