Введение
В настоящее время в рамках развития системы здравоохранения Российской Федерации, а также реализации Национального проекта «Здравоохранение» активное внимание уделяется разработке и внедрению в широкую практику новых методов борьбы с онкологическими заболеваниями. Данный вектор направлен в сторону применения наиболее щадящих, деликатных и одновременно высокоэффективных методов, способствующих увеличению показателей продолжительности жизни онкологических больных, а также сохранению или повышению ее качества. Одним из таких методов сегодня является высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия (High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU-терапия).
Характеристика метода HIFU
HIFU-терапия представляет собой дистанционный метод локального термического воздействия, применяемый для лечения ряда доброкачественных и злокачественных заболеваний различных органов. Еще в 30-х годах XX века были начаты работы по изучению биологических эффектов, возникающих при воздействии ультразвуковых волн на различные клетки и ткани. Впервые возможность осуществления локального нагрева ткани при фокусировке ультразвуковых волн в одну точку была описана J.G. Lynn и соавт. в 1942 г. В 50-е годы ХХ столетия Wiliam Fry и соавт. в экспериментальных исследованиях на животных продемонстрировали способность фокусированного ультразвука высокой мощности создавать очаги деструкции ткани в глубоко расположенных зонах головного мозга [1].
Особенностью HIFU-терапии является фокусировка ультразвуковых лучей в одной точке при использовании преобразователей вогнутой формы, в результате чего в точке фокуса возникает ряд биологических эффектов, таких как коагуляционный некроз ткани, акустическая кавитация (стабильная и инерционная), стимулирование местного и системного иммунного ответа на антигены разрушенной ткани, повреждение мелких кровеносных сосудов с активацией процессов экзо- и эндогенной коагуляции, тромбоза и тромбоэмболии мелких капилляров на широком протяжении [2—4].
При осуществлении стандартной ультразвуковой диагностики используется частота ультразвука от 2 до 15 МГц, при этом интенсивность его составляет 0,004—7,5 Вт/см2. Для достижения летальных и сублетальных изменений клеток в целевой зоне воздействие проводят в частотном диапазоне 0,8—4 МГц с интенсивностью 100—10 000 Вт/см2 [5].
В последнее время активно изучается возможность применения HIFU-терапии для обеспечения целенаправленной доставки лекарственных препаратов за счет использования термочувствительных липосом либо кавитационного эффекта, увеличивающего проницаемость клеточной мембраны [6].
Сегодня HIFU-терапия может выполняться на различных аппаратах под контролем ультразвукового исследования (USgHIFU) либо магнитно-резонансной томографии (MRgHIFU) (табл. 1).
Таблица 3. Особенности аппаратов для проведения HIFU-воздействия при раке предстательной железы
| Аппарат | Метод наведения | Положение пациента | Доступ | Ограничения |
| Sonoblate 500 (Sonacare Medical LLC, Charlotte, NC, USA) | УЗИ | Для литотомии | Трансректальный | Переднезадний размер железы + толщина стенки прямой кишки более 37 мм |
| Ablatherm II (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France) | УЗИ | Лежа на правом боку | » | Переднезадний размер железы более 24 мм, наличие кист объемом более 10 мл, толщина стенки прямой кишки более 6 мм |
| Focal-One (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France) | УЗИ | То же | » | Переднезадний размер железы более 40 мм, наличие кист объемом более 10 мл, толщина стенки прямой кишки более 6 мм |
| TULSA-PRO (Profound Medical, Inc., Toronto, Canada) | МРТ | Для литотомии | Трансуретральный (с эндоректальным охлаждающим зондом) | Сагиттальный размер железы более 50 мм, аксиальный более 60 мм (3 см от уретры), объем железы более 90 мл, кальцинаты и кисты размером более 1 см |
| ExAblate 2000 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX) | МРТ | » | Трансректальный | Объем железы более 70 мл, наличие кальцинатов размером 2 мм и более в зоне прохождения УЗ-луча и на расстоянии менее 5 мм от стенки прямой кишки, множественные кисты |
На сегодняшний момент MRgHIFU одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (The United States Food and Drug Administration, USFDA) для лечения злокачественных новообразований предстательной железы, метастатических очагов в костях скелета, миомотазного поражения матки и эссенциального тремора [7]. Данный вид абляции активно используется в США, Канаде, Австралии, различных странах Европы и Азии. USgHIFU не получило одобрение USFDA для терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, но в связи с экономическими преимуществами применяется в ряде стран Азии и Европы, в Мексике [8].
Использование в качестве средства наведения и контроля МРТ-сканера 1,5 или 3 Тесла позволяет получать более качественное изображение целевой области, контролировать процессы, происходящие в ней во время процедуры, осуществлять термометрию, оценивать эффект абляции сразу по ее завершении. Противопоказанием к лечению на данных аппаратах являются наличие ферромагнитных имплантатов, кардиостимуляторов и металлических инородных тел [9]. Применение УЗ-наведения позволяет значительно снизить стоимость процедуры, что повышает доступность аппаратов и методики, однако затрудняет оценку качества абляции сразу после процедуры за счет развития кавитационного «облака», а также не позволяет проводить оценку температурного уровня в очаге воздействия [9, 10].
При сравнении с другими методами термической и нетермической деструкции HIFU имеет ряд преимуществ, к которым относятся: неинвазивность, строгий контроль пространственных параметров зоны воздействия, дозонезависимость и возможность многократного повторения процедуры. Недостатками данного метода являются: временная длительность абляции при лечении крупных очаговых образований, перемещение целевой зоны в процессе дыхательных движений, требующее проведения дополнительных мероприятий, наличие эффекта теплоотведения при локализации очага в непосредственной близости от крупных кровеносных сосудов, невозможность терапии образований, расположенных в газосодержащих органах либо экранируемых ими [9].
Условиями проведения процедуры HIFU служат: отсутствие противопоказаний к проведению наркоза/седации и МРТ (при лечении на аппаратах под МРТ-наведением), визуализация опухолевого образования при УЗИ и его достижимость при фокусировке лучей (при лечении на аппаратах под УЗИ-наведением), способность сохранения длительного неподвижного положения тела пациентом в прон-позиции, отсутствие декомпенсированной сопутствующей соматической патологии. Наличие рубцов на коже зоны акустического доступа может привести к ее повреждению с развитием ожогов различной степени. Избежать побочных явлений позволяют поворот излучающего комплекса под углом, отключение части излучателей, использование акустических патчей (водостойкие полиэтиленовые пластыри) [11, 12]. При наличии петель кишечника перед целевой зоной их положение изменяют путем наполнения желудка дегазированной водой и использования эластичных баллонов различного диаметра и степени натяжения [13].
В настоящее время наиболее активно изучается безопасность и эффективность HIFU-терапии у больных раком поджелудочной и предстательной железы, злокачественными новообразованиями печени и молочной железы, первичным и вторичным опухолевым поражением костей скелета.
HIFU-терапия у больных со ЗНО поджелудочной железы
Для паллиативного лечения больных раком поджелудочной железы HIFU-терапию в самостоятельном режиме или в комбинации с химио- или лучевой терапией начали применять в странах Азии с конца 1990-х годов [14].
В настоящее время для лечения ЗНО поджелудочной железы данный вид локального воздействия может быть выполнен в различных режимах в зависимости от энергетических параметров оборудования (табл. 2) [15, 16].
Таблица 2. Особенности режимов HIFU-терапии на аппаратах с различными энергетическими параметрами
| Характеристика | Аппараты, генерирующие УЗ- волны высокой интенсивности | Аппараты, генерирующие УЗ-волны низкой интенсивности |
| Примеры | JC HIFU system (Chongqing Haifu Tech Co. Ltd, Chongqing, China). HIFU system (Chongqing Haifu Tech, Chongqing, China) | FEPBY02 HIFU system (Yuande Biomedical Engineering Co. Ltd, Beijing, China). HIFUNIT-9000 system (Shanghai A&S Sci-Tec Co., Ltd, Shanghai, China) |
| Интенсивность УЗ-волн, кВт/см2 | 5—20 | Менее 5 |
| Кратность выполнения процедур за курс | Однократно | 2—16 |
| Необходимость в наркозе/седации | Имеется | Отсутствует |
| Режим пребывания пациента | Стационарный | Стационарный, амбулаторный |
Применение данных аппаратов демонстрирует сопоставимые показатели безопасности и эффективности. Основными нежелательными явлениями проведения HIFU-терапии у больных раком поджелудочной железы являются: боль в животе, лихорадка, тошнота (28,7—57,1%), локальный склероз подкожной жировой клетчатки (6,7%), ожоги кожи I—III степени (3,4—4,7%), клинико-лабораторная картина обструктивной желтухи (5,2%), развитие острого панкреатита (2,3%), образование панкреатического свища (4,1%), желудочно-кишечное кровотечение (2%), развитие бессимптомных псевдокист поджелудочной железы (1,1%) [17].
Проведение HIFU-терапии на фоне системной химиотерапии у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы позволяет достигать медианы общей продолжительности жизни в 12,5 мес, а также общей 6-месячной и 1-летней выживаемости в 94,25 и 59,34% случаев соответственно [18—20]. По данным ряда авторов [21—23], после проведения процедур контроль над болевым синдромом может быть достигнут в 78,6—100% случаев.
По данным исследования L.L. Xiong и соавт. [23], проведение HIFU-терапии в рамках паллиативного лечения пациентов со ЗНО поджелудочной железы позволяет достигать медианы общей продолжительности жизни больных со II стадией болезни до 26 мес, с III стадией до 11,2 мес, с IV стадией до 5,4 мес.
Место HIFU-терапии в лечении пациентов со ЗНО поджелудочной железы наглядно демонстрирует опубликованная в 2019 г. работа S.F. Tao и соавт. [19], в которой были оценены безопасность и эффективность проведения HIFU-терапии в комбинации с полихимиотерапией по схеме Gemox у больных со II—IV стадией рака поджелудочной железы на аппарате HIFUNIT-9000 (Shanghai Aishen Sci-Tec Co., Ltd.). В данном исследовании приняли участие 38 больных (21 мужчина и 17 женщин), средний возраст пациентов составил 69 лет (диапазон 60—78). Опухоль располагалась в головке, теле и хвосте поджелудочной железы в 16 (41,2%), 13 (33,3%) и 9 (23,7%) случаях соответственно. Функциональный статус 17 (44,7%) пациентов составлял 80 баллов и более по шкале Карновского. У 4 (10,5%) больных был рак поджелудочной железы II стадии, у 15 (39,5%) — III стадии, у 19 (50,0%) — IV стадии. Средний размер опухоли поджелудочной железы составил 42 мм, размеры самого крупного новообразования достигали 84×60 мм. HIFU-терапию проводили на аппарате HIFUNIT-9000 (Shanghai Aishen Sci-Tec Co., Ltd.). За 3 дня до начала лечения пациенты придерживались диеты с исключением газообразующей пищи, утром в день процедуры ограничивали прием воды и пищи. Во время лечения пациенты располагались на аппарате в положении лежа на спине, наркоз или анестезию не использовали. Параметры УЗ-абляции были следующие: интенсивность ультразвука 3—8 кВт/см2, размер фокусного пятна 3х3х8мм, мощность воздействия 60—100%, время инсонации 0,15—0,2 с, время интервала между импульсами 0,3—0,4 с, число импульсов в одну точку обработки 8—14; количество преобразователей 3—6. После настройки параметров обработки фокус УЗ-лучей перемещался по осям X, Y и Z с охватом всех заранее определенных целевых областей. Процедуры проводили ежедневно, длительность 30—40 мин и общее число 5—16 за курс (медиана 8).
Со следующего дня после завершения абляции всем пациентам начинали системную химиотерапию в режиме GemOx (гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни + оксалиплатин 135 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла). Каждый пациент прошел не менее 3 курсов химиотерапии.
В процессе проведения HIFU-терапии 4 (10,5%) пациента отмечали невыраженные болевые ощущения в верхней части живота, которые исчезали после корректировки энергетических параметров или прекращения лечения. После окончания процедуры HIFU слабовыраженный болевой синдром в правом подреберье или поясничной области отметили 3 (7,9%) больных; умеренную и выраженную боль, требующую применения НПВС или морфиновых анальгетиков, — 2 (5,2%) пациента, лихорадку до 38,5 °C длительностью 1—3 дня на фоне симптоматического лечения — 2 (5,2%). У 2 (5,2%) больных раком головки поджелудочной железы после лечения развились явления обструктивной желтухи.
Токсические побочные эффекты химиотерапии III—IV степени тяжести включали лейкопению (18,4%), анемию (2,6%), тромбоцитопению (10,5%), рост уровня печеночных ферментов (5,2%), тошноту и рвоту (2,6%).
В течение всего периода наблюдения за пациентами полный ответ опухоли (CR), частичный ответ (PR), стабилизация заболевания (SD) и прогрессирование болезни (PD) отмечены у 1 (2,6%), 6 (15,8%), 22 (57,9%) и 9 (23,7%) соответственно. Частота объективного ответа опухоли (CR + PR) составила 18,4% (7/38), частота контроля заболевания (CR+PR+SD) — 76,3% (29/38). Средний уровень CA19-9 в сыворотке крови составил 247,9±68,6 Ед/мл до лечения и снизился до 193,5±59,4 Ед/мл через 6 нед после лечения HIFU (p<0,05). Снижение выраженности болевого синдрома отметили 90% (27/30) пациентов, редукция дозы анальгетиков наблюдалась у 76,6% (23/30) больных. Улучшение функционального статуса по шкале Карновского было отмечено у 63,3% (19/30) пациентов, увеличение массы тела — у 56,6% (17/30) больных. Уровень болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале достоверно снизился с 5,86±2,13 до лечения до 2,03±0,51 после него (p<0,01).
Медиана наблюдения за пациентами составила 15,5 мес, медиана общей продолжительности жизни — 12,5 мес, 6-месячная и 1-летняя общая выживаемость — 82,13 и 59,34% соответственно. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования была 6,7 мес, 6-месячная и 1-летняя выживаемость до прогрессирования — 53,91 и 16,39% соответственно [19].
HIFU-терапия у больных со ЗНО печени
В 2001 г. F. Wu и соавт. [24] продемонстрировали возможность достижения локального некроза опухолевых клеток после проведения HIFU-терапии у больных гепатоцеллюлярной карциномой.
По данным ряда исследований [25, 26], проведение HIFU-терапии злокачественных очаговых образований печени диаметром 0,9—14 см позволяет добиться контроля над болевым синдромом в 84,8% случаев, частоты полной абляции очага в 69,2—88,8%, снизить уровень госпитальной летальности до 2%, общая 5-летняя выживаемость пациентов увеличилась до 31,8%.
По данным T.T Cheung и соавт. [27], максимальные показатели эффективности метод демонстрирует при воздействии на опухолевые образования печени диаметром до 3 см: КТ/МРТ-признаки полной деструкции опухоли выявляются в 93,3% случаев, показатели общей 1-, 2-и 3-летней выживаемости больных гепатоцеллюлярным раком достигают 97,4, 88,2 и 81,2% соответственно, 1- и 3-летней безрецидивной выживаемости — 63,6 и 25,9%.
По данным ретроспективного исследования Y. Ji и соавт. [28], при проведении высокоинтенсивной сфокусированной УЗИ-терапии на аппарате HIFUINT-9000 system (Shanghai A&S Sci-Tec Co., LTD, Shanghai, Китай) у 80 больных первичным раком печени и 195 пациентов с метастатическим поражением органа частота объективного ответа опухоли и контроля заболевания составила 71,8 и 81,2% для первой группы и 63,7 и 83,2% для второй группы пациентов соответственно. У больных первичным раком печени средний уровень альфа-фетопротеина и выраженность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале статистически достоверно снизились после лечения по сравнению с исходными уровнями (p<0,05). Среди нежелательных явлений во время проведения HIFU-терапии были отмечены гипертермия (12%) и нарушение сердечного ритма (9,8%), после процедуры — общая слабость (13,1%), лихорадка (11,3%), боль в животе (9,8%), остеонекроз ребер (8,7%), диарея (5,8%), повышение уровня печеночных ферментов (4%), кожная сыпь (2,5%). У 2 (0,7%) больных были выявлены абсцесс печени и нарушение проходимости внепеченочных желчных протоков. Медиана общей продолжительности жизни составила 13 и 12 мес в группах первичного рака печени и метастатического рака печени, общая 1-летняя выживаемость — 70,69 и 48,0% соответственно [28].
Для лечения крупных первичных и вторичных опухолевых очагов печени может быть использована комбинация HIFU-терапии с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ), выполнение которой позволяет уменьшить интенсивность кровотока в опухоли и ограничить эффект теплоотведения при проведении термической абляции.
В 2005 г. в своем исследовании F. Wu и соавт. [29] продемонстрировали результаты лечения 50 больных первичным раком печени IVA стадии с опухолевыми очагами диаметром 4—14 см. Через 1, 6, 12 мес после выполнения комбинированного лечения (HIFU+ТАХЭ) среднее уменьшение диаметра опухолевых образований составило 28,6, 50 и 50% от начальных значений, при выполнении самостоятельной ТАХЭ — 4,8, 10, 0% соответственно (p<0,01). Медиана общей продолжительности жизни пациентов группы HIFU+ТАХЭ достигла 11,3 мес, группы ТАХЭ — 4 мес (p=0,004), общая 1-летняя выживаемость была 42,9 и 0% соответственно (p<0,01).
Целесообразность сочетания HIFU-терапии и ТАХЭ при первичном раке печени также показана в исследовании M. Sun и соавт. [30]. По их данным, добавление к терапии локального термического воздействия статистически достоверно не увеличивало частоту развития осложнений лечения (p>0,05). Основными нежелательными явлениями, связанными с HIFU-терапией, были тошнота и снижение аппетита (8,8%), ожоги кожи (4,4%), эскалация печеночных ферментов (2,9%). После завершения комбинированного лечения авторы отметили наличие полного ответа опухоли в 6 (8,82%) наблюдениях, частичного ответа в 36 (52,94%), стабилизацию заболевания в 15 (22,06%), прогрессирование болезни у 11 (16,18%) больных. Общая частота контроля заболевания составила 83,82%. В группе самостоятельной ТАХЭ полный ответ был получен у 3 (5,56%) пациентов, частичный — у 16 (29,63%), стабилизация процесса диагностирована у 11 (20,37%), прогрессирование заболевания — у 24 (44,44%) больных. Общая частота контроля заболевания составила 55,56% (p<0,05). Общая 3-летняя выживаемость больных группы HIFU+ТАХЭ составила 61,76%, группы ТАХЭ — 40,74% (p<0,05).
HIFU-терапия у больных со ЗНО молочной железы
С начала XXI века изучается техническая возможность, эффективность и безопасность проведения HIFU-терапии под УЗ- или МР-наведением у больных доброкачественными и злокачественными опухолевыми образованиями молочной железы [31].
По данным опубликованного в 2016 г. исследования L. Guan и G. Xu [32], при проведении USgHIFU у больных раком молочной железы I—IIB стадии с последующим выполнением радикального оперативного вмешательства, послеоперационного гистологического и иммуногистохимического исследования наличие коагуляционного некроза в области обработанной опухоли было выявлено у всех больных. Уровень экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) в удаленных препаратах группы HIFU был статистически достоверно ниже аналогичного показателя в контрольной группе и составил 1,31±0,65 и 10,23±2,20 соответственно (p<0,000). Среди основных нежелательных явлений проведения абляции были отмечены отек мягких тканей в проекции опухоли (100%), умеренный болевой синдром на стороне терапии (44%), лихорадка более 38 °C (12%).
По результатам анализа F. Wu и соавт. [33], при проведении иммуногистохимического исследования удаленных препаратов после HIFU-терапии индексы маркировки ядерного антигена пролиферирующих клеток в нормальной ткани молочной железы, первично удаленном раке и термически обработанной опухоли достигают 6, 44 и 0% соответственно. Положительные по молекулам клеточной адгезии CD44v6-клетки обнаруживаются в 4,5% образцов неизмененной ткани молочной железы, в 56% локально необработанной опухоли и не определяются в удаленных препаратах группы HIFU. Матриксная металлопротеиназа-9 не была выявлена в здоровых клетках молочной железы и препаратах после абляции, при этом определялась в 60% образцов первично удаленных опухолей.
По данным ряда авторов [34—37], частота получения полного некроза опухолевого очага по результатам планового морфологического исследования достигает 59—100% при проведении воздействия на аппаратах под УЗ-наведением и 17—96,9% — под МРТ-контролем, в этом случае вероятность развития полного некроза опухоли возрастает при включении в зону обработки не менее 10 мм окружающей опухоль визуально неизмененной ткани молочной железы, а также при размерах опухолевого очага до 5 см.
В исследовании F. Wu и соавт. [38] продемонстрирована возможность достижения 5-летней общей и безрецидивной выживаемости при проведении консервативного комплексного лечения с включением HIFU-терапии у пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы I—IV стадии до 95 и 89% соответственно. При этом за медианное время наблюдения 54,8 мес частота развития локального рецидива заболевания составила лишь 9,1%.
Среди основных преимуществ HIFU-терапии рака молочной железы в настоящее время выделяют удовлетворительную переносимость процедур пациентками и выгодный косметический результат. К основным негативным проявлениям данного вида абляции относят отек мягких тканей молочной железы (16,8—100%), боль в зоне воздействия (40,1—80%), тошноту и рвоту, связанные с проведением наркоза или внутривенной седации (20%), развитие ожогов кожи I—III степени (4—17%), лихорадку более 38 °C (12%) [39—42].
HIFU-терапия не показана пациенткам с мультицентричным опухолевым ростом, а также при расположении опухолевого очага на расстоянии менее 1 см от кожи или костно-мышечных структур передней грудной стенки [43].
HIFU-терапия у больных со ЗНО предстательной железы
Сегодня локальная термическая УЗ-терапия рака предстательной железы может быть выполнена на довольно широком спектре аппаратов, оборудованных трансректальными диагностическими и терапевтическими зондами, а также модулем циркуляции дегазированной воды для охлаждения тканей прямой кишки (табл. 3) [44].
Таблица 1. Наиболее широко используемые в мире аппараты для осуществления HIFU-терапии злокачественных новообразований (ЗНО) различной локализации
| Локализация опухоли | Оборудование | Способ наведения |
| Поджелудочная железа | JC Focused Ultrasound Therapeutic System (Chongqing HAIFU Technology Company, China) | УЗИ |
| HIFU system (Chongqing Haifu Tech, Chongqing, China) | УЗИ | |
| FEPBY02 HIFU system (Yuande Biomedical Engineering Co. Ltd, Beijing, China) | УЗИ | |
| HIFUNIT-9000 system (Shanghai A&S Sci-Tec Co., Ltd, Shanghai, China) | УЗИ | |
| HIFU-2001 (Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015) | УЗИ | |
| Печень | JC Focused Ultrasound Therapeutic System (Chongqing HAIFU Technology Company, China) | УЗИ |
| HIFU system (Chongqing Haifu Tech, Chongqing, China) | УЗИ | |
| HIFUINT-9000 system (Shanghai A&S Sci-Tec Co., LTD, Shanghai, China) | УЗИ | |
| ExAblate 2000 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX) | МРТ | |
| Молочная железа | JC Focused Ultrasound Therapeutic System (Chongqing HAIFU Technology Company, China) | УЗИ |
| Echopulse (Theraclion, Malakoff, France) | УЗИ | |
| ExAblate 2000 и 2100 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX) | МРТ | |
| Sonalleve MR HIFU system (Philips, Best, The Netherlands) | МРТ | |
| Предстательная железа | Sonoblate 500 (Sonacare Medical LLC, Charlotte, NC, USA) | УЗИ |
| Ablatherm II (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France) | УЗИ | |
| Focal-One (EDAP TMS, Vaulx-en-Velin, France) | УЗИ | |
| TULSA-PRO (Profound Medical, Inc., Toronto, Canada) | МРТ | |
| ExAblate 2000 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX) | МРТ | |
| Кости | ExAblate 2000 и 2100 (InSightec-TxSonics Ltd, Haifa, Israeland Dallas, TX) | МРТ |
| Sonalleve MR HIFU system (Philips, Best, The Netherlands) | МРТ | |
| JC Focused Ultrasound Therapeutic System (Chongqing HAIFU Technology Company, China) | УЗИ |
К настоящему моменту только два устройства (Sonoblate и Ablatherm) были одобрены USFDA для лечения злокачественных опухолей предстательной железы. Данный вид воздействия может быть применен в следующих клинических ситуациях: первичное лечение пациентов с локализованным опухолевым процессом в предстательной железе низкого и среднего риска, в качестве спасительной терапии при развитии рецидивов опухоли после ранее проведенного хирургического или лучевого лечения, повторное воздействие после проведенной ранее УЗ-абляции. Термическая обработка может быть осуществлена в объеме всей предстательной железы, ее одной доли (гемиабляция) либо фокусно на опухоль [45].
По данным отечественных авторов, HIFU-терапия может быть рекомендована больным раком предстательной железы при уровне общего ПСА 10 нг/мл и менее, наличии опухоли с суммой Глисона 6 и менее, максимальном размере органа на момент начала локального лечения до 40 см3, а также отсутствии макрокальцинатов диаметром более 10 мм [46]. При этом в качестве показаний к данному виду термической абляции предлагаются: невозможность выполнения радикальной простатэктомии в связи с отягощенным общим соматическим статусом; наличие местного рецидива заболевания после проведенного радиотерапевтического пособия или радикального хирургического лечения; альтернатива динамическому наблюдению при наличии клинически незначимого заболевания; в случаях технической невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства; при отказе пациента от других методов лечения [46].
В 2013 г. R. Ganzer и соавт. [47] продемонстрировали безопасность и эффективность HIFU-терапии всего объема предстательной железы на аппарате Ablatherm у 538 больных с локализованной формой болезни. 10-летняя биохимическая безрецидивная выживаемость пациентов с низким, средним и высоким риском составила 71, 63 и 32% соответственно. При среднем сроке наблюдения 8,1 года генерализация болезни была отмечена у 0,4, 5,7 и 15,4% пациентов с низким, средним и высоким риском соответственно. Летальность от рака предстательной железы составила 3,3% (0, 3,8 и 11% в группах низкого, среднего и высокого риска соответственно) [47].
Основные негативные симптомы после HIFU-терапии рака предстательной железы включают учащенное мочеиспускание в 1-й месяц после абляции (19%), инфравезикальную обструкцию (9—28,3%), стрессовое недержание мочи (12—32,5%), образование ректоуретрального свища (0,3—0,7%). Сохранение потенции наблюдается у 25,4—42,3% пациентов [47—50].
По данным ряда исследований, проведение гемиабляции на аппарате Ablatherm у больных с односторонним локализованным раком предстательной железы демонстрирует общую 2-летнюю выживаемость без радикального лечения до 89%. При медиане наблюдения в 12 мес данный вид терапии позволяет добиться полного патоморфоза опухоли по данным морфологического исследования биоптатов у 83,6% пациентов, снижения уровня общего ПСА до 1,5—1,3 нг/мл, сохранения эректильной функции в 78% случаев, отсутствия симптомов недержания мочи у 97% больных [50—52].
Одним из преимуществ HIFU-терапии является возможность повторного проведения процедуры. Дополнительная обработка позволяет пролонгировать время достижения локального контроля опухоли. Частота повторных абляций при раке предстательной железы достигает 29—40%. Однако при проведении повторного HIFU увеличивается и частота развития местных осложнений [53, 54].
В 2018 г. S. Dason и соавт. [55] продемонстрировали результаты проведения данного вида локального термического воздействия у 24 больных локализованным рецидивным раком предстательной железы после лучевого лечения. Средний возраст пациентов на момент проведения HIFU-терапии составил 68 лет, медиана уровня общего ПСА — 4,02 нг/мл. HIFU-терапию проводили на аппарате Ablatherm, средний объем обработки ткани железы был 23,8 мл. Медиана наблюдения за пациентами составила 31 мес, медиана времени до достижения самого низкого значения (надира) ПСА после лечения — 3 мес, средний уровень надира ПСА — 0,04 нг/мл. Рецидив заболевания наблюдался у 9 (38%) пациентов при медиане времени 18 мес. 2- и 5-летняя безрецидивная выживаемость после проведения УЗ-абляции была 66,3 и 51,6% соответственно. Статистически достоверную связь с отдаленными результатами продемонстрировал только надир ПСА (p<0,001), достоверной разницы между отдаленными результатами в группах дистанционной лучевой терапии и брахитерапии не отмечено.
HIFU-терапия у больных с ЗНО костей
Эффективность симптоматического проведения HIFU-терапии вторичных очаговых образований костей определяется высоким коэффициентом поглощения ультразвука кортикальным слоем и его низкой теплопроводностью, что позволяет концентрировать энергию в области надкостницы и в результате термического воздействия приводить к местной денервации кости [56, 57].
Основной целью выполнения УЗ-абляции при наличии первичного или вторичного опухолевого поражения костей является снижение выраженности локального болевого синдрома и повышение качества жизни пациентов [58].
В настоящее время для лечения ЗНО костей в Европе одобрены две системы HIFU с МР-наведением (ExAblate 2000 и Sonalleve MR HIFU system), однако имеется ряд публикаций, демонстрирующих возможность осуществления абляции костных метастазов на аппарате под УЗ-контролем — JC Focused Ultrasound Therapeutic System.
Основными показаниями к проведению данных процедур в случае вторичного опухолевого поражения костей скелета являются: локализованный болевой синдром 4 балла и более по визуально-аналоговой шкале боли, наличие максимум двух симптомных доминирующих очагов, ожидаемая продолжительность жизни пациента более 3 мес, отсутствие выраженных отклонений в гемокоагулограмме. В качестве критериев исключения больных для HIFU описывают: наличие диссеминированных болезненных метастазов, риск перелома целевой кости, остеобластический тип поражения, расположение очага на расстоянии менее 1 см от критических структур (суставов, магистральных сосудисто-нервных пучков, кожи и подкожной жировой клетчатки) [59, 60].
В 2014 г. M.D. Hurwitz и соавт. [61] продемонстрировали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого слепого многоцентрового исследования безопасности и эффективности проведения МР-HIFU костных метастазов с симптоматической целью. В исследование вошло 112 пациентов основной и 35 группы контроля, которые статистически различались только по полу. Первичная эффективность абляции оценивалась через 3 мес по комбинированной конечной точке, отражающей изменения уровня болевого синдрома по шкале от 0 до 10 баллов и потребления эквивалентной суточной дозы морфина. Положительным ответом считались снижение уровня боли минимум на 2 балла и отсутствие увеличения потребления морфина более чем на 25% от исходного уровня. Локальное лечение проводили на аппарате ExAblate MRgFUS system. Среднее время процедуры составило 83±43 мин. Нежелательные явления HIFU-терапии были выявлены у 45,5% пациентов, среди которых 32,1% больных отмечали боль во время процедуры, 8% — позиционные болевые ощущения, вызванные длительным сохранением положения тела в одном и том же положении, 4,5% — боль в зоне воздействия после процедуры, 1,8% — слабость, 1,8% — явления нейропатии, выражающиеся в слабости мышц сгибателей бедра, 1,8% — перелом кости, 1,8% — ожог кожи III степени, менее 1% больных отметили явления гематурии, лихорадки, миозита, онемения кожи, кожную сыпь. Большинство осложнений (60,3%) были преходящими и разрешались в день лечения, 14,3% сохранялись в течение недели. Положительный ответ был достигнут у 72 (64,3%) пациентов из 112 в основной группе и у 7 (20%) из 35 группы плацебо через 3 мес после лечения (p<0,001). В группе МР-HIFU 23,2% больных отметили полный регресс болевого синдрома, в группе контроля 5,7%, динамика изменения среднего уровня составила 3,6±3,1 и 0,7±2,4 (p<0,001) соответственно, 28 и 14% пациентов полностью прекратили прием морфина, а 17 и 0% сократили его дозировку в группе МР-HIFU и плацебо соответственно. При оценке уровня качества жизни больных по шкале Brief Pain Inventory (BPI-QoL) через 3 мес после проведения HIFU-терапии его уровень был выше исходного на 2,4 балла (p<0,001) [61].
Высокий процент достижения полного клинического эффекта при проведении МР-HIFU у 30 больных с неспинальной остеоидной остеомой продемонстрировали D. Geiger и соавт. [62]. Техническая выполнимость процедуры составила 100%, полный клинический эффект диагностирован у 90% больных в течение 12 мес наблюдения. Авторы отметили статистически достоверное снижение среднего уровня болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале с 8 до 1 балла (p<0,001) при отсутствии осложнений лечения.
W. Chen и соавт. [63] продемонстрировали эффективность и безопасность проведения HIFU-терапии первичных злокачественных новообразований костей на аппарате под УЗ-наведением. В исследование вошло 80 пациентов: 48 мужчин, 32 женщины; средний возраст составил 21,9 года; диапазон — 5—89 лет. Критериями включения являлись: невозможность выполнения радикального оперативного вмешательства или отказ пациента от него, исчерпанность стандартных методов противоопухолевого лечения, ожидаемое улучшение функции конечности после УЗ-абляции. Критериями исключения служили: первичное злокачественное новообразование костей позвоночника или черепа, первичное злокачественное новообразование костей с патологическим переломом, предшествующая лучевая терапия в дозе более 45 Гр, выраженная деформация сустава, инвазия опухоли в кожу, соматический статус по шкале Карновского 70% или ниже. У 78% пациентов был установлен клинический диагноз остеосаркомы, у 12,5% — хондросаркомы, у 3,75% — саркомы Юинга. Большая часть (75%) пациентов имели IIb стадию болезни, 25% — III стадию. Высокоинтенсивную фокусированную УЗ-абляцию проводили на аппарате JC Focused Ultrasound Therapeutic System. Диапазон воздействия включал зону поражения кости, 1—2 см нормальной мягкой ткани и 3—5 см нормальной кости, прилегающей либо к поражению, либо к суставным пространствам. Время воздействия варьировало от 2 до 12 ч (среднее 6,8 ч) в зависимости от размера опухоли и уровня кровоснабжения. Среднее количество сеансов HIFU составило 1,35 (диапазон 1—4). Во время локального лечения все пациенты отмечали умеренную боль в зоне воздействия, купирующуюся самостоятельно, пероральными или инъекционными анальгетиками в течение 2—3 дней. Местный отек мягких тканей в зоне акустического доступа также наблюдался у всех пациентов сразу после процедуры, достигал своего пика на следующий день, полностью разрешался в среднем в течение 19 дней. Гипертермия до 38,5оС была зарегистрирована у 12% пациентов и сохранялась в течение 3 дней после HIFU. Ожоги кожи были отмечены у 21,25% больных (I степени у 16 пациентов, III у 1 больного). Поражение периферических нервов наблюдалось в 12% случаев, перелом кости — в 8%, слабость связок — в 4%, эпифизиолиз или вторичная инфекция — в 2%. Среди побочных эффектов 6 переломов костей, 2 эпифизиолиза, 2 вторичные инфекции и 1 ожог кожи требовали хирургического вмешательства. По данным инструментальных методов обследования, полный некроз опухоли после лечения был отмечен у 86% пациентов. Среди неблагоприятных факторов, препятствующих абляции, были выделены максимальный диаметр опухолевого очага более 10 см, расположение опухоли в костях малого таза. В случае развития полного некроза опухоли частота локального рецидива составила 7% за средний период наблюдения 36,8 мес. Общая 1-, 2-, 3-, 4- и 5-летняя выживаемость больных была 89,8, 72,3, 60,5, 50,5, и 50,5% (у больных раком IIb стадии 93,3, 82,4, 75,0, 63,7, 63,7% и у пациентов с III стадией заболевания 79,2, 42,2, 21,1, 15,8, 15,8% соответственно). Выживаемость пациентов, завершивших протокол лечения (необходимое число сеансов HIFU и полноценный объем химиотерапии), была достоверно выше, чем у лиц, получивших лечение не в полном объеме (p<0,001).
Обсуждение
Таким образом, обобщая вышеописанное, можно сделать вывод о наличии абсолютных условий проведения высокоинтенсивной УЗИ- терапии, которыми являются визуализация опухолевого образования при УЗИ/МРТ (в зависимости от способа навигации аппарата), а также наличие технической возможности полноценной обработки всего объема опухоли с учетом конкретного фокусного расстояния излучателей аппарата.
На основании имеющейся в настоящее время экспериментальной и клинической информации можно определить основной контингент онкологических больных, которым может быть рекомендовано проведение HIFU-терапии. К таким пациентам могут быть отнесены:
— больные раком поджелудочной железы II стадии в случае ослабленного соматического статуса (ECOG=2), при наличии высокого риска развития хирургических и анестезиологических осложнений во время проведения радикального оперативного вмешательства (соматически неоперабельные пациенты), а также пациенты с локализованными формами заболевания и статусом ECOG=0—1 при отказе от реализации других методов противоопухолевого лечения;
— больные раком поджелудочной железы III стадии (ECOG=0—2), а также IV стадии при наличии метастатического поражения одного органа/системы органов и функциональным статусом ECOG=0—2;
— пациенты с первичными или вторичными злокачественными образованиями в печени количеством до 3 включительно, размером не более 5 см, при наличии объективного ответа опухолевого процесса на системное противоопухолевое лечение;
— соматически неоперабельные больные раком молочной железы при отсутствии отдаленных метастазов и достижении объективного ответа опухолевого процесса на противоопухолевое лечение;
— соматически неоперабельные больные локализованным раком предстательной железы низкого и среднего риска, а также в случае технической невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства, отказа пациента от других методов лечения;
— пациенты с клинической картиной местного рецидива рака предстательной железы после проведенной лучевой терапии, брахитерапии или радикальной простатэктомии;
— пациенты с симптоматическими (болевой синдром по визуально-аналоговой шкале 4 балла и более) первичными и метастатическими злокачественными новообразованиями костей скелета с явлениями деструкции кортикального отдела кости при невозможности проведения радикального хирургического лечения или отказе больного от него.
В качестве противопоказаний к проведению данного вида локального термического воздействия можно выделить:
1) общие причины:
— противопоказания к проведению МРТ для применения аппаратов под МР-наведением (ферромагнитные имплантаты, кардиостимуляторы, металлические инородные тела);
— невозможность визуализации опухолевого образования при УЗИ для применения аппаратов под УЗ-наведением;
— недостаточность акустического доступа к опухоли (например, подпаянные петли кишечника на пути УЗ-волн, выраженные рубцовые изменения на коже в области акустического окна, не позволяющие достичь необходимых терапевтических показателей воздействия);
— расположение очагового образования вне зоны досягаемости терапевтического модуля;
— расположение опухолевого очага на расстоянии менее 1 см от поверхности кожи;
— значительная генерализация опухолевого процесса по двум органам/системам органов и более;
— мультицентричный рост опухоли;
— острый воспалительный процесс в области воздействия или зоне акустического доступа;
— выраженный асцит (для лечения опухолей интраабдоминальной локализации);
— наличие язвенных или открытых послеоперационных дефектов мягких тканей зоны акустического доступа;
— наличие декомпенсированной сопутствующей патологии;
— функциональный статус пациента ECOG=3—4;
— невозможность сохранения длительного неподвижного положения тела в прон-позиции;
2) частные причины:
— расположение опухолевого очага на расстоянии менее 1 см от поверхности кожи или передней грудной стенки, а также менее 2 см от сосково-ореолярной зоны (для опухолей молочной железы);
— превышение допустимого объема предстательной железы, наличие кальцинатов и кист размером более 1см в диаметре (см. табл. 2);
— предшествующие операции на прямой кишке, выраженные мочевые обструктивные симптомы при раке предстательной железы;
— цирроз печени класса C по классификации Чайлд—Пью, выраженные нарушения свертывающей системы крови (при лечении очаговых образований печени);
— локализация метастатического очага в костях черепа и позвоночника, выраженный остеолизис, остеобластический тип поражения, наличие несросшегося патологического перелома, вовлечение в опухолевый процесс магистральных сосудисто-нервных стволов, суставов, кожи и подкожной жировой клетчатки (при лечении опухолей кости);
— предшествующая лучевая терапия в дозе более 45 Гр при абляции ЗНО кости.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.