Лечение миастении Гравис стандартизировано, однако существует группа больных, рефрактерных к терапии. Выявление особенностей течения рефрактерной формы миастении имеет важное значение для усовершенствования алгоритма лечения больных. По данным S. Joome и соавт. [1], рефрактерное течение заболевания встречается у 14% пациентов, при этом наиболее часто такое течение наблюдают у женщин с ранним дебютом заболевания, наличием тимомы и антител к MuSK-рецептору. В свою очередь доля рефрактерных пациентов с АХР-положительной (АХР+) миастенией составляет 53%, что незначительно ниже, чем пациентов, не имеющих рефрактерного течения заболевания (75%). Приводим клиническое наблюдение больной тимомой, ассоциированной с генерализованной формой миастении, манифестировавшей после удаления опухоли шейным доступом.

Больная Г., 1959 года рождения. При плановом обследовании по месту жительства в августе 2018 г. у больной выявлено образование переднего средостения. 05.09.18 выполнено хирургическое вмешательство: удаление образования переднего средостения цервикальным доступом (рис. 1). По данным планового гистологического исследования операционного материала по месту жительства установлен диагноз лимфосаркомы. После получения гистологических результатов пациентка испытала сильный стресс, на фоне которого обратили внимание на опущение правого века, по поводу чего обратилась к неврологу по месту жительства, заподозрена миастения, назначен калимин. Принимала ¹/₂ таблетки калимина (30 мг) 1 раз день утром с положительным эффектом. В ноябре 2019 г. к птозу присоединились нарушения речи и глотания. Состояние прогрессировало после проведения повторных КТ органов грудной клетки с йодсодержащим контрастным веществом. К декабрю 2019 г. в связи с нарастанием симптомов была увеличена доза калимина до 1,5—2 таблеток 3 раза в день. При дальнейшем наблюдении отмечено прогрессирование симптомов, в связи с чем была направлена в Научный центр неврологии (НЦН), Москва, для уточнения диагноза и тактики лечения.

Рис. 1. Вид рубца на шее после первой операции.

а — окраска гематоксилином и эозином, ×100; б — иммуногистохимическое исследование: положительная реакция с TdT и PanCK.

На момент первого обращения в НЦН (24.08.20) глюкокортикоидные препараты не принимала. После дообследования диагноз миастении подтвержден. Назначен метилпреднизолон в дозе 96 мг через день. Проведен пересмотр гистологических препаратов (МНИОИ им. П.А. Герцена) — фрагменты опухоли представлены широкими полями лимфоидных клеток небольших размеров, разделенных между собой немногочисленными фиброзными тяжами. Опухоль покрыта тонкой соединительнотканной капсулой, очагово-инфильтрированной лимфоидными клетками. По краю препарата в одном из гистологических срезов имеются множественные кистозные полости с однорядной выстилкой из уплощенных кубических клеток (рис. 2, а — на цв. вклейке). При иммуногистохимическом исследовании все опухолевые клетки представлены CD3-, CD4- и CD8-позитивными лимфоидными клетками, также имеется положительная реакция с TdT и PanCK. Количество Ki-67-положительных клеток достигает 84% (рис. 2, б — на цв. вклейке). Морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствует тимоме, тип B2, с наличием простых тимических кист, инвазией капсулы опухоли.

Рис. 2. Тимома (тип B2).

Исследованы антитела к ацетилхолиновым рецепторам (от 07.12.20) — 9,1 нмоль/л (норма менее 0,45).

На фоне проводимой гормональной терапии улучшения не отмечено, клиническая картина рефрактерного течения заболевания. Направлена на консультацию к торакальному хирургу в МНИОИ им. П.А. Герцена. Выполнено КТ органов грудной клетки, по данным которого в переднем средостении выявлена остаточная ткань вилочковой железы, данных, подтверждающих рецидив опухоли, нет (рис. 3). Учитывая рефрактерное течение миастении, неадекватный объем ранее произведенного хирургического вмешательства (наличие ткани вилочковой железы, по данным КТ органов грудной клетки), принято решение о необходимости выполнения ретимэктомии. С 02.11.20 назначен метилпреднизолон по 128/48 мг, пациентка подготовлена к ретимэктомии.

Рис. 3. КТ органов грудной клетки пациентки до ретимэктомии.

24.12.20 госпитализирована в торакальное отделение МНИОИ им. П.А. Герцена с диагнозом: тимома B2, pT1aN0M0, I стадия (по TNM, 8-ed.), трансцервикальная тимомэктомия от 05.09.18. Миастения, генерализованная форма, рефрактерное течение заболевания, остаточная ткань вилочковой железы. 28.12.20 выполнена торакоскопическая ретимэктомия субксифоидальным доступом.

Ход операции: в положении больной на спине под мечевидным отростком выполнен доступ (4 см) в ретростернальное пространство. Установлен ранорасширитель single port с инсуффляцией CO₂ 8 мм рт.ст. При ревизии: в ткани вилочковой железы и клетчатке переднего средостения явных опухолевых новообразований не выявлено. Выполнена установка дополнительного торакопорта в пятом межреберье по передней подмышечной линии справа. При помощи аппарата LigaSure разделена жировая клетчатка переднего средостения. Вскрыта правая и левая плевральная полость. Визуализированы диафрагмальные нервы. Проведена мобилизация ткани вилочковой железы единым блоком с клетчаткой переднего средостения от передней поверхности перикарда, верхней полой вены, левой плечеголовной вены. Тимические вены клипированы, обработаны с помощью аппарата LigaSure. Выше левой плечеголовной вены выраженный спаечный процесс (рис. 4). С техническими трудностями выделены и смещены к препарату шейные рога тимуса. Препарат удален в пластиковом контейнере. Гемостаз. Дренирование плевральных полостей (один силиконовый дренаж). Послойное ушивание раны (рис. 5). Продолжительность операции составила 160 мин. Выход из наркоза был не затруднен, однако в течение 3—5 дней отмечалась слабость мышц шеи. Выписана из стационара на 3-и сутки после операции. Гистологическое заключение: тимус размером 26×4×0,7 см желтый, дольчатый (рис. 6). В тимусе картина выраженной жировой инволюции: лимфоидная ткань определяется по периферии кровеносных сосудов, там же обнаруживаются небольшие скопления веретенообразных эпителиальных клеток, в отдельных участках зоны фиброза. Заключение: жировая инволюция тимуса (рис. 7 — на цв. вклейке).

Рис. 4. Вид средостения после удаления вилочковой железы

Рис. 5. Вид послеоперационной раны.

Рис. 6. Макропрепарат удаленного тимуса.

Рис. 7. Ткань вилочковой железы в состоянии жировой инволюции.

Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Через месяц после операции продолжала прием метилпреднизолона 128/48 мг через день, потребность в калимине снизилась. Клинически отмечено улучшение (см. таблицу). Глотание, речь восстановлены полностью. Птоза и глазодвигательных нарушений нет. Сила мимических мышц существенно восстановлена (4 балла). Бульбарный синдром регрессировал: мягкое небо не провисает, его подвижность восстановлена, речь чистая. Сохраняется слабость сгибателей шеи — 3—4 балла. Видимого снижения силы в мышцах конечностей нет. Кашлевой толчок достаточный. Синдром патологической утомляемости сохраняется. Отмечено снижение антител к ацетилхолиновым рецепторам (от 12.01.21) до 2,86 нмоль/л. Через полгода после операции проводилось снижение принимаемых доз гормонов (на май 2021 г. 100/18 мг через день) под контролем невролога, признаков прогрессирования заболевания нет.

Периоперационная оценка степени тяжести миастении

Обсуждение

Хирургическое лечение является важной составляющей лечения больных с генерализованной формой миастении [2]. Несмотря на данные рандомизированных исследований, вопрос в отношении хирургического лечения этой категории больных остается дискутабельным [2—4]. Это связано в основном с высокой частотой неполного удаления клетчатки переднего средостения, что зачастую является причиной невысокой эффективности тимэктомии. Рассмотрение показаний и оценка эффективности тимэктомии в зависимости от иммунопатогенетического типа миастении являются очень важным моментом [5]. В настоящее время нет строгого регламентирования показаний к хирургическому лечению больных миастенией. По данным Международного консенсусного руководства по лечению миастении Гравис [6], тимэктомия рекомендована пациентам с АХР-положительной генерализованной формой миастении. При других же иммунопатогенетических вариантах четкой позиции до сих пор не выработано. У части больных АХР+ тимэктомия не приносит ожидаемый результат. Основной причиной рефрактерного течения заболевания после тимэктомии в случае АХР-положительной генерализованной миастении считают наличие остаточной ткани вилочковой железы, продуцирующей антитела к ацетилхолиновым рецепторам. В связи с этим у больных после неполного удаления тимуса или при наличии эктопированной ткани, не удаленной на первой операции, приходится прибегать к повторному хирургическому вмешательству (ретимэктомия). Показанием к проведению ретимэктомии на настоящий момент считается рефрактерное течение миастении с признаками наличия остаточной ткани вилочковой железы по данным КТ органов грудной клетки. По данным литературы [7—12], эффективность ретимэктомии составляет от 50 до 95% с частотой полной ремиссии до 25%.

Аберрантные узелки тимической ткани обнаруживают у 20—25% больных, перенесших тимэктомию по поводу миастении [13—16]. При различной патологии в аберрантных узлах развиваются те же изменения, что и в основной вилочковой железе.

Гистологическая диагностика тимомы может быть сложной задачей. Поскольку вилочковая железа состоит из эпителиальных и лимфоидных элементов, дифференциальный диагноз проводят с плоскоклеточным раком или лимфомой [17].

По данным литературы [2], примерно у 30% больных с опухолями вилочковой железы, не имеющих клиники миастении, в течение 2 лет после тимэктомии развивается миастения. В связи с этим дооперационная морфологическая верификация опухоли и своевременная диагностика миастении являются крайне важными.

Актуальным является вопрос выбора хирургического доступа для ретимэктомии. Опыт использования торакоскопического доступа для ретимэктомии на настоящий момент небольшой. По данным работ ряда авторов, непосредственные и отдаленные результаты при использовании миниинвазивных доступов не уступают таковым при открытых вмешательствам [8]. Субксифоидальный доступ широко используют в последние годы для тимэктомии. Считают, что этот доступ обеспечивает лучшую визуализацию переднего средостения [18]. Использование методики поднятия грудины, применяемое некоторыми хирургами, улучшает экспозицию и в нижних отделах шеи, позволяя выполнить максимально полное удаление клетчатки переднего средостения [19]. По данным литературы, субксифоидальный доступ уже был успешно использован для ретимэктомии с хорошими результатами. Так, по данным V. Ambrogi и соавт. [20], полная стабильная ремиссия была достигнута у 5 больных. Также обнаружена корреляция титра антител к АХР с полной ремиссией заболевания, что подтверждает адекватность хирургического доступа с точки зрения полноты резекции клетчатки переднего средостения.

В нашем наблюдении отсутствие дооперационный морфологической верификации опухоли повлекло за собой использование неадекватного хирургического доступа, а неверная трактовка данных планового морфологического исследования — несвоевременное, а в последующем рефрактерное течение миастении.

Заключение

Данное клиническое наблюдение демонстрирует возможность выполнения ретимэктомии субксифоидальным доступом, позволяющим адекватно удалить клетчатку переднего средостения при наличии остаточной ткани вилочковой железы у больных с рефрактерным течением миастении, что подтверждается снижением титра антител к АХР в раннем послеоперационном периоде.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.