Рак шейки матки (РШМ) остается одной из самых актуальных проблем в онкогинекологии и занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости женской половой сферы. В возрастной группе 25—35 лет РШМ является самым распространенным злокачественным заболеванием и составляет 21—23% от всех впервые выявленных злокачественных гинекологических новообразований. Увеличение числа заболевших молодых женщин является тревожным фактом, так как данный контингент пациенток представляет собой не только репродуктивно значимую часть женского населения, но и активную в социальном отношении группу [1—3].
Поиски путей и методов повышения эффективности лечения местно-распространенного РШМ остается важнейшей социальной и медицинской проблемой и определяется растущими показателями заболеваемости и смертности среди женщин репродуктивного возраста, высокой частотой выявления и неудовлетворительными результатами лечения местно-распространенных форм опухоли.
Безусловно, основным методом лечения при местно-распространенном РШМ является лучевая терапия. Однако нельзя не отметить, что при этом в 55—83,5% случаев РШМ осложняет кровотечение, в 10—11% случаев оно имеет профузный характер и требует проведения экстренных мероприятий. В 5—29% наблюдений развитие опухолевого процесса сопровождается такими патологическими изменениями со стороны органов мочевыводящих путей, как гидронефроз, стриктура и фиброз мочеточников. Лечебные возможности лучевой терапии при местно-распространенном РШМ ограничены размерами опухоли. Установлено, что к моменту начала лечения по мере увеличения объема первичного опухолевого очага неуклонно уменьшается показатель эффективности лучевого лечения. Проведение сочетанной лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения у больных местно-распространенным РШМ ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует дальнейшее увеличение дозы. Лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует распространение метастазов в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, а также не влияет на увеличение количества отдаленных метастазов [4—6]. Таким образом, данные осложнения зачастую не позволяют проведение сочетанной лучевой терапии в полном объеме до радикальных доз, в связи с чем в настоящее время рассматривается вопрос о замене лучевого лечения в монорежиме на многокомпонентную терапию.
Одним из возможных способов улучшения результатов лечения РШМ является полихимиотерапия (ПХТ) в неоадъювантном режиме, а также технологическое совершенствование базового лучевого метода на основе дифференцированного выбора параметров облучения и модификации радиочувствительности [7—10].
Материал и методы
Мы разработали метод комбинированного лечения местно-распространенного РШМ, который заключается в сочетании неоадъювантной регионарной химиотерапии с последующей сочетанной химиолучевой терапией. Исследование выполнено в рамках клинического протокола, утвержденного на ученом совете ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» — филиал «НМИЦР» Минздрава России.
В обследование включено 25 пациенток с диагнозом рака шейки матки (IIB-IIIB(T2b-T3bN0(1)M0): из них IIIB стадия была у 15 больных и IIB стадия — у 10.
Перед проведением лечения всем пациенткам проведен комплекс клинико-инструментальных методов обследования, которые включали следующие:
1) клинический анализ крови перед началом каждого курса химиотерапии и 1 раз в неделю между курсами химиотерапии, перед началом лучевой терапии;
2) биохимический анализ крови перед началом каждого курса химиотерапии и перед началом химиолучевой терапии;
3) определение онкомаркера SCC перед началом лечения, после проведения двух курсов ПХТ и перед химиолучевой терапией;
4) инструментальные методы исследования:
— ЭКГ перед началом химиотерапии и по показаниям ЭхоКГ,
— рентгенография легких или КТ легких до лечения,
— УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, регионарных зон перед началом лечения, после проведения двух курсов ПХТ, после химиолучевой терапии через 1,5 мес,
— МРТ органов брюшной полости и малого таза перед началом лечения и после двух курсов ПХТ, через 3 мес после химиолучевой терапии,
— ПЭТ-КТ перед началом лечения, после проведения двух курсов ПХТ, через 3 мес после химиолучевой терапии;
5) осмотр гинеколога перед каждым курсом лечения.
Возраст больных, вошедших в обследование, колебался от 25 до 56 лет, из них пациенток до 40 лет было 80% больных. Средний возраст составил 36±0,5 года (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика больных в зависимости от возраста
| Возраст пациенток, годы | Количество пациенток |
| 25—30 | 2 (8%) |
| 31—35 | 6 (24%) |
| 36—40 | 7 (28%) |
| 41—45 | 5 (20%) |
| 46—50 | 3 (12%) |
| Старше 50 | 2 (8%) |
| Всего | 25 (100%) |
При морфологическом исследовании соскобов из цервикального канала и биоптатов шейки матки перед проведением комбинированного лечения у 20 пациенток диагностирован плоскоклеточный РШМ и у 5 — аденокарцинома (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика больных в зависимости от морфологического диагноза
| Диагноз | Количество пациенток |
| Плоскоклеточный рак шейки матки | 20 (80%) |
| Аденокарцинома шейки матки | 5 (20%) |
| Всего | 25 (100%) |
По форме роста опухоли у 8 (32%) пациенток диагностирована эндофитная опухоль и у 17 (68%) экзофитная форма роста опухоли. Величина опухоли более 4 см в диаметре отмечена у 21 (84%) пациентки, у 4 (16%) больных размер первичной опухоли был от 2 до 4 см (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика больных в зависимости от величины и формы роста опухоли
| Размер опухоли, см | Форма роста опухоли | |
| эндофитная | экзофитная | |
| 2—4 | 3 (12%) | 1 (4%) |
| 4—6 | 5 (20%) | 16 (64%) |
| Всего | 8 (32%) | 17 (68%) |
Основными клиническими проявлениями у всех пациенток являлись кровотечение из половых путей и/или контактные кровянистые выделения, а также болевой синдром в виде тянущих болей в нижних отделах живота и в поясничной области.
У всех 15 больных с IIIB стадией заболевания отмечается метастатическое поражение лимфатических узлов: из них у 7 пациенток только тазовой группы лимфатических улов и у 8 тазовой и парааортальной групп. Таким образом, у 53% больных с IIIB стадией заболевания диагностируется поражение парааортальных лимфатических узлов (табл. 4).
Таблица 4. Характеристика больных с IIIB стадией в зависимости от поражения групп лимфатических узлов
| Группа лимфатических узлов | Количество пациенток |
| Тазовые (наружные, внутренние подвздошные и запирательные лимфатические узлы) | 15 (100%) |
| Парааортальные | 8 (53%) |
| Всего | 15 |
У 15 больных из 25 с IIIB стадией отмечен гидронефроз почек: из них у 9 (60%) односторонний процесс и у 6 (40%) двусторонний. Перед началом проведения лечения у 10 (67%) пациенток выполнено стентирование мочеточников с одной или двух сторон, у 3 (20%) — пункционная нефростома и у 2 (13%) — стентирование мочеточника с одной стороны и пункционная нефростома с другой (табл. 5).
Таблица 5. Характеристика больных с IIIB стадией, осложненной гидронефрозом, и пути его разрешения
| Локализация процесса | Путь разрешения гидронефроза | ||
| стентирование мочеточников | нефростома | стентирование мочеточников + нефростома | |
| Односторонний | 7 (47%) | 2 (13%) | — |
| Двусторонний | 3 (20%) | 1 (7%) | 2 (13%) |
| Всего | 10 (67%) | 3 (20%) | 2 (13%) |
Неоадъювантная регионарная химиотерапия проведена по оригинальной методике, разработанной в МНИОИ им. П.А. Герцена: доступ по методу Селдингера — пунктируется подмышечная артерия (допустим доступ через бедренную артерию), устанавливается интродюссер. По проводнику диагностический катетер Vertebral вводится в устье маточной артерии бассейна внутренней подвздошной артерии. Выполняется суперселективная установка катетера в зону интереса. Селективная ангиография, подтверждение селективности установки катетера. Цисплатин в дозе 75 мг/м2 растворяется в 400 мл раствора 0,9% NaCl. Через систему «Инфузомат» проводится суперселективная химиоинфузия со скоростью 3—4 мл/мин (200 мл). Далее катетер выводится из внутренней подвздошной артерии и устанавливается по аналогичной методике в контралатеральную артерию. Через систему «Инфузомат» выполняется суперселективная химиоинфузия со скоростью 3—4 мл/мин (200 мл). Удаляется катетер и интродюссер, осуществляется мануальный гемостаз и накладывается давящая асептическая повязка. В комбинации с внутриартериальным введением цисплатина выполняется внутривенное введение паклитаксела в дозе 175 мг/ м2 в 1 день. Руководствуясь международными исследованиями, были проанализированы и выделены следующие преимущества регионарной химиотерапии: усиление локальной эффективности противоопухолевой терапии без увеличения ее общей токсичности, периваскулярный некроз в участках опухоли, что приводит к повышению проницаемости микрососудистого русла для химиопрепаратов, исключение контакта и процесса специфического связывания цитостатиков с белками плазмы крови, все вышесказанное обусловливает химиотерапевтический эффект первого прохождения препарата и экстракции его в опухоль.
На втором этапе лечения после двух курсов регионарной полихимиотерапии (РПХТ) проведена сочетанная химиолучевая терапия: дистанционная IMRT-лучевая терапия малого таза и зон регионарного метастазирования в СОД 48—50 Гр, режим фракционирования 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю. Во время дистанционного облучения в качестве радиомодификации применялся препарат цисплатин в дозе 40 мг/м2. Брахитерапия проводилась на 4—5-й неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения. Режим фракционирования 4 фракции по 7 Гр до СОД 28 Гр (эквивалентно 40 Гр). Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии: в точке A 80—90 Гр, в точке B 60 Гр. Планируемый объем облучения включает непосредственно первичную опухоль, параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли не менее 3 см с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов. При отсутствии выявленного метастатического поражения подвздошных лимфатических узлов после первичного комплексного обследования в объем облучения должны быть включены группа наружных, внутренних подвздошных и запирательных лимфатических узлов. В случае диагностирования метастатического поражения подвздошных и/или парааортальных лимфатических узлов рекомендовано применение расширенных границ области облучения, верхняя граница поля должна достигать уровня LI—LII позвонков, или с учетом уровня поражения группы парааортальных лимфатических узлов, соответственно верхняя граница поля может достигать уровня ThXII. Увеличение суммарных доз на область региональных лимфатических узлов в случае их поражения допустимо дополнительно в пределах 10—15 Гр в виде локального буста [3]. Лучевая терапия проводится по методике IMRT, VMAT-планирования, которая имеет следующие преимущества: повышение эффективности (выбор оптимальных параметров облучения), снижение токсичности (максимальная защита критических органов и здоровых тканей), что позволяет снизить риск лучевого повреждения, обеспечивая высокое качество жизни, возможны локальная эскалация дозы, более безопасное расширение объема облучения на парааортальную область и весь малый таз.
Результаты и обсуждение
Оценку непосредственного результата лечения проводили после двух курсов химиотерапии, а также через 3 мес после окончания комбинированного лечения. В план обследования входили клинико-инструментальные методы обследования, которые включали: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, онкомаркер SCC или CA-125 (в зависимости от гистологической структуры опухоли), УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, регионаных зон, МРТ органов брюшной полости и малого таза, КТ органов грудной полости, ПЭТ-КТ.
После проведения двух курсов РПХТ у 17 (68%) пациенток отмечено снижение размеров опухоли на 50% и у 8 (32%) — стабилизация опухолевого процесса (табл. 6).
Таблица 6. Снижение размеров опухоли после проведения двух курсов регионарной химиотерапии в зависимости от стадии заболевания
| Стадия заболевания | Размер опухоли, см | ||
| до 2 | 2—4 | более 4 | |
| IIB | 3 (12%) | 1 (4%) | — |
| IIIB | 2 (8%) | 11 (44%) | 8 (32%) |
| Всего | 5 (20%) | 12 (48%) | 8 (32%) |
У 15 пациенток с IIIB стадией заболевания после двух курсов РПХТ по данным ПЭТ-КТ (SUV) отмечено отсутствие накопления радиофармпрепарата в ранее метастатически измененных лимфатических узлах или уменьшение в размерах и снижение SUV метастазов измененных тазовых и парааортальных лимфтических узлов. У 7 (47%) из 15 пациенток с ранее измененными только тазовыми лимфатическими узлами отмечено уменьшение их размеров на 50% и отсутствие накопления радиофармпрепарата. У 8 (53%) из 15 пациенток с ранее измененными тазовыми и парааортальными лимфатическими узлами отмечено уменьшение размеров на 50% парааортальных и отсутствие накопления радиофармпрепарата в тазовых лимфатических узлах у 3 (20%) больных, а также уменьшение размеров на 50% тазовых и парааортальных лимфатических узлов у 3 (33%) пациенток.
Клинический ответ в виде отсутствия ранее имевшихся кровянистых выделений из половых путей и снижения болевого синдрома отмечен у всех пациенток после 2-го курса регионарной ПХТ.
После проведения сочетанной химиолучевой терапии отмечена регрессия опухоли в 84% случаев и частичная регрессия в 16% (табл. 7).
Таблица 7. Резорбция опухоли после проведения химиолучевой терапии в зависимости от стадии заболевания
| Стадия заболевания | Резорбция опухоли | |
| полная | частичная | |
| IIB | 10 (40%) | — |
| IIIB | 11 (44%) | 4 (16%) |
| Всего | 21 (84%) | 4 (16%) |
Период наблюдения составил за больными в среднем 24 мес. В целом при наблюдении ни в одном из 25 случаев не отмечено возобновления болезни в локорегионарной зоне. У больных с неполной регрессией в 2 наблюдениях выявлен метастаз в костях через 5 мес после лечения и в 1 случае — в надключичном лимфатическом узле. За время наблюдения все пациентки живы.
После завершения комбинированного лечения была проведена оценка переносимости данного варианта комбинированного лечения. Гематологическая и неврологическая токсичность после проведения неоадъювантной химиотерапии ограничена I и II степенью, а лучевые реакции (энтероколит, ректит, цистит, тошнота и рвота) после проведения лучевой терапии по шкале лучевых повреждений RTOG ограничены I и II степенью выраженности (табл. 8).
Таблица 8. Оценка токсичности после комбинированного лечения
| Степень и вид токсичности | Регионарная химиотерапия +сочетанная лучевая терапия | |
| Гематологическая токсичность | ||
| I степень | II степень | |
| Лейкопения | 8 (32%) | — |
| Анемия | 3 (12%) | — |
| Неврологическая токсичность | ||
| I степень | II степень | |
| Нейропатия | 5 (20%) | — |
| Лучевые реакции | ||
| I степень | II степень | |
| Энтероколит | 17 (68%) | 3 (12%) |
| Ректит | 12 (48%) | 2 (8%) |
| Цистит | 10 (40%) | 2 (8%) |
| Тошнота, рвота | 15 (60%) | 2 (8%) |
Заключение
Проведение неоадъювантной регионарной химиотерапии больным местно-распространенным раком шейки матки IIB-IIIB стадии позволяет добиться объективного ответа опухоли на лечение (RECIST 1.1) и в последующем реализовать химиолучевой этап лечения до радикальных доз. Гематологическая и неврологическая токсичность после проведения неоадъювантной химиотерапии ограничена I и II степенью, что не требовало увеличения сроков начала лучевой терапии. Лучевые реакции по шкале лучевых повреждений RTOG ограничены I и II степенью выраженности, что не приводит к перерыву в лучевой терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.В. Хмелевский, А.В. Бойко, Л.В. Демидова
Сбор и обработка материала — Е.В. Хмелевский, А.В. Бойко, Л.В. Демидова, Л.Г. Серова, А.Г. Рерберг
Статистическая обработка данных — Л.Г. Серова, А.Г. Рерберг
Написание текста — А.В. Бойко, Л.В. Демидова, Л.Г. Серова
Редактирование — Л.Г. Серова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.