Цель многочисленных исследований — разработка моделей для прогноза выживаемости. Большинство из них было проведено с целью отбора пациентов на хирургическое лечение или для проведения стереотаксической лучевой терапии. В 1997 г. RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) предложила классификацию RPA, изучив ряд параметров у 1200 пациентов с метастатическим поражением головного мозга в трех испытаниях с 1979 по 1993 г. На основании этого анализа выделено 3 класса [1]:

— класс 1: пациенты с KPS ≥70, возраст моложе 65 лет, имеющие контролируемый первичный очаг без экстракраниальных метастазов (медиана выживаемости 7,1 мес);

— класс 3: KPS<70 (медиана выживаемости 2,3 мес);

— класс 2: все остальные пациенты (медиана выживаемости 4,2 мес).

Несмотря на то что в прошлом классификация RPA была широко принята и использовалась в многочисленных клинических исследованиях, было предложено множество других инструментов прогноза. В Роттердамской шкале у пациентов с метастазами в головном мозге, построенной на результатах лечения 1292 пациентов, после проведения многофакторного анализа статистически значимыми факторами остались только функциональный статус, реакция на стероидную терапию и наличие экстракраниальных метастазов [2].

Через 10 лет RTOG предложила новый прогностический индекс [3] для пациентов с метастатическим поражением головного мозга — Graded Prognostic Assessment (GPA). C. Nieder и соавт. [4] провели ретроспективный анализ выживаемости 124 пациентов с метастатическим поражением головного мозга (только у одной трети был немелкоклеточный рак легкого — НМРЛ). У всех пациентов был невысокий индекс GPA или DS-GPA (diagnosis-specific graded prognostic assessment score), определяемый в 0—1,5 балла. Независимо от суммы баллов DS-GPA сам по себе не стал удовлетворительным прогностическим фактором. Тем не менее выделена подгруппа из 63 (51%) пациентов с невысоким сроком дожития независимо от подхода к лечению. Это были пациенты в возрасте 75 лет и старше, имеющие 0—1,5 балла GPA и индекс Карновского 50% и менее, с неконтролируемой первичной опухолью и наличием экстракраниальных метастазов как минимум в двух органах [4].

Первоначально индекс DS-GPA был основан на 4 факторах, выделенных в результате анализа выживаемости при НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга в период между 1985 и 2005 г., это — возраст, статус Карновского, экстракраниальное распространение и количество метастазов в головном мозге. Исходя из полученной суммы баллов, были сформированы 4 прогностические группы: 0—1 балл (медиана выживаемости (MS) 2,6 мес), 1,5—2,5 балла (MS 3,8 мес), 3 балла (MS 6,9 мес) и 3,5—4,0 балла (MS 11 мес). Для разработки обновленной модели Lung-molGPA дополнительно проанализированы данные 2186 пациентов с НМРЛ, пролеченных с 2006 по 2014 г. К значимым прогностическим факторам, кроме 4 факторов индекса DS-GPA, добавлено 2 новых — мутационный статус EGFR и ALK у пациентов с аденокарциномой. Медиана выживаемости в настоящем исследовании составила 12 мес, а у пациентов с НМРЛ (аденокарцинома) и индексом Lung-molGPA от 3,5 до 4,0 балла — почти 4 года [5].

Однако прогностическое значение как DS-GPA, так и Lung-molGPA остается неопределенным, особенно для пациентов с различными молекулярными типами. Пациенты с НМРЛ (n=1184) имели MS 14 мес после констатации метастатического поражения головного мозга. Как модель DS-GPA, так и модель Lung-molGPA эффективно прогнозировали общую выживаемость (p<0,001), при этом модель Lung-molGPA, по-видимому, давала более точный прогноз у пациентов с мутантным генотипом, а вот для пациентов с диким типом прогноз не был успешным (p=0,133) [6].

Проверку прогностической модели Lung-molGPA провели C. Nieder и соавт. [7], в ретроспективном обследовании 269 пациентов авторы подтвердили достоверность классификации. Медиана выживаемости составила 3,0, 6,2, 14,7 и 25,0 мес в 4 различных прогностических стратах при аденокарциноме легкого. Для прочих форм НМРЛ показатели (EGFR и ALK не исследовались) были 2,4, 5,5 и 12,5 мес соответственно.

При различных онкологических заболеваниях была проведена оценка результатов лечения 4259 пациентов из 11 различных учреждений. Возраст, функциональный статус, количество метастазов в головном мозге (МГМ) и экстракраниальные метастазы были прогностическими факторами общей выживаемости пациентов с метастазами рака легкого в головном мозге. Возраст, функциональный статус, генетический подтип опухоли — прогностические факторы, которые влияли на выживаемость при раке молочной железы [8].

Для рака молочной железы при метастатическом поражении головного мозга было разработано несколько прогностических моделей. В дополнение к существующим факторам: возрасту, подтипу опухоли и статусу Карновского (Breast-GPA) добавлено количество метастазов в головном мозге (Modified Breast-GPA) [9]. Рассмотрены клинические данные 668 пациентов в четырех учреждениях в период между 1996 и 2016 г. Пациенты были классифицированы по Breast-GPA и Modified Breast-GPA. Общую выживаемость рассчитывали от момента постановки диагноза до смерти или последнего наблюдения. Обе модели точно прогнозировали выживаемость (p<0,001 для обоих показателей), при этом эффективность Modified Breast-GPA была выше [10].

Клинические, рентгенологические данные 150 пациентов с МГМ были предоставлены группе опытных нейрохирургов, онкологов-радиологов и медицинских нейроонкологов для оценки прогноза общей выживаемости. Прогнозируемые данные о выживаемости, полученные экспертами, сравнивали с фактическим выживанием. Всего было сделано 2700 прогнозов, из которых ошибка в сроке до 6 мес установлена в 45% случаев, до 12 мес и более — в 18%. Отмечено значительное отклонение прогнозируемых значений от реальных сроков выживаемости, что подтверждает необходимость поиска оптимального прогностического инструмента [11].

В Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена разработана шкала прогноза краткосрочной выживаемости при метастатическом поражении голоного мозга у больных НМРЛ и раком молочной железы [12]. В исследование включены только пациенты, у которых была достоверно известна дата смерти после проведенной ранее лучевой терапии на весь объем головного мозга (WBRT). У 100 больных НМРЛ (n=49) и раком молочной железы (n=51) после констатации метастатического поражения головного мозга с помощью стандартного корреляционного анализа выделено 8 наиболее значимых факторов в зависимости от летального исхода в сроки 2—6 мес (ранняя смерть) после начала лучевой терапии, затем проведена их оцифровка. Данные представлены в таблице.

Предикторы раннего летального исхода после WBRT

Простая суммация цифровых показателей для факторов 1—8 у каждого пациента позволила построить прогностическую шкалу. При этом пациенты с 0—3 баллами отнесены к низкой степени риска, 4—5 баллами — к промежуточной (средней) степени риска, 6—9 баллами — к высокой степени риска летального исхода в ранние сроки после WBRT. 3-месячная выживаемость в группе высокой степени риска оказалась в 20,6 раза ниже (p=0,002) по сравнению с группами низкой и промежуточной степени риска. Из 15 пациентов группы высокого риска (6—9 баллов) только один пережил 3 мес (3,25 мес), целесообразность проведения облучения всего объема головного мозга у них сомнительна.

В данной работе задачей являлось выделение факторов риска долгосрочной выживаемости при метастатическом поражении головного мозга. В нозологические формы заболевания включены НМРЛ и рак молочной железы.

Материал и методы

У 128 пациентов после констатации метастатического поражения головного мозга в отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена с января 2014 г. на первом этапе проведена WBRT. Рак молочной железы диагностирован у 75 (58,6%), НМРЛ — у 53 (41,4%) больных. У всех больных оценен функциональный статус по шкале Карновского как до микрохирургического вмешательства или терапии дексаметазоном на максимально низком уровне, так и перед началом лучевой терапии.

Микрохирургическое вмешательство при наличии симптомных метастазов проведено у 47 (36,7%) из 128 пациентов. Химиотерапия одной линии осуществлена у 45 (35,2%), двух линий — у 27 (21,1%), нескольких линий — у 24 (18,8%), не проводилась — у 32 (25,0%) пациентов. После WBRT специальное лекарственное лечение продолжено у 44 (73,4%) пациентов, таргетная или иммунная терапия на различных этапах использована у 42 (32,8%) больных.

Неконтролируемый местный процесс (не проведена операция на первичном очаге или зафиксирован местный продолженный рост) диагностирован у 42 (32,8%) пациентов.

Солитарный характер поражения головного мозга отмечен в 21,9% случаев, олигометастазы (2—3 очага) диагностированы в 10,9%, множественные метастазы — в 67,2%. Количество метастазов от 1 до 60 с медианой 6 (95% ДИ: 4—7).

Объем метастатического поражения головного мозга колебался от 1,148 до 181,83 см³ с медианой 15,988 (95% ДИ: 13,31—21,12).

Неконтролируемый экстракраниальный процесс отмечен в 39,8%, контролируемый — в 28,9%, экстракраниальные метастазы отсутствуют в 31,3%.

Функциональный статус до начала лечения в 31,3% случаев соответствовал 60% и менее по KPS, перед началом WBRT — только у 12,5%.

Факт канцероматоза мозговых оболочек зафиксирован у 17,2% больных, дислокация срединных структур колебалась от 0 до 17 мм со средним значением 2,3 мм (95% ДИ: 1,62—-3,08).

Лучевой этап осуществлялся на линейных ускорителях с системой рентгеновской навигации и возможностью создания планов с модуляцией интенсивности пучка (3-й уровень оснащения) в 36,7%, на линейных ускорителях (2-й уровень оснащения) в 50%, на гамма-установках с возможностью 3-d-планировании в 13,3%. У всех пациентов использована предписанная доза 3 Гр, программа лечения за 10 фракций до СОД 30 Гр осуществлена у 75,8%, за 12 фракций до СОД 36 Гр — у 21,9%; 3 (2,3%) пациента не закончили лечение из-за развития летальных осложнений. В последующем буст был использован у 47 (36,7%) пациентов: поздний в сроки от 2,76 до 20,76 мес после WBRT с медианой 6,86 мес — у 30 (23,4%) больных, стандартный — у 17 пациентов.

Каждого пациента вводили в электронную базу данных SPSS 20. Для анализа результатов лечения использовали регрессионную модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера, корреляционный анализ.

Различия между кривыми Каплана—Мейера определяли с использованием логрангового критерия (одномерный анализ), прогностические факторы считали значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса), в него были включены предикторы, которые оказались значимыми при монофакторном анализе (p<0,05), как и прочие параметрические и непараметрические переменные. В модели пропорциональных рисков Exp(B) отражает изменение отношения шансов (odds ratio, OR или relative risk, RR) при изменении предиктора на единицу измерения, значимость определяется при уровне p<0,05.

Результаты и обсуждение

В марте 2021 г. зафиксирована дата летального исхода у 107 (83,6%) из 128 пациентов.

Принадлежность к разным группам риска шкалы прогноза краткосрочной выживаемости [12] стала значимым предиктором и для долгосрочного дожития. Медиана выживаемости в группе низкой степени риска краткосрочной выживаемости (n=78) составила 19,9 мес, промежуточной (средней) степени риска (n=35) — 6,1 мес, высокой степени риска (n=15) только —1,4 мес (p<0,0001). Графики дожития представлены на рис. 1.

Рис. 1. Кривые времени дожития по принадлежности к разным группам риска шкалы прогноза краткосрочной выживаемости.

Максимальный срок дожития в группе низкой степени риска на март 2021 г. составляет 80,3 мес, в группе промежуточной степени риска — 39,6 мес, в группе высокой степени риска — только 3,2 мес. Значимость по данным многомерного анализа каждого из 8 факторов в отдельности, на которых прогностическая шкала была построена, по сравнению со шкалой оказалась ниже:

1) первичный очаг (OR=2,234; p=0,001);

2) число метастазов в головном мозге (OR=0,871; p=0,633);

3) объем метастазов в головном мозге (OR=1,245; p=0,466);

4) экстракраниальный контроль (OR=0,643; p=0,029);

5) метастатическое поражение печени (OR=0,964; p=0,912);

6) метастатическое поражение легких (OR=1,027; p=0,921);

7) функциональный статус на максимально низком уровне (OR=1,354; p=0,240);

8) канцероматоз мозговых оболочек (OR=2,141; p=0,004);

9) шкала прогноза (OR=3,899; p<0,0001).

Выделено еще несколько важных предикторов долгосрочной выживаемости. В первую очередь это применение таргетной (иммунной) терапии на различных этапах специального лечения. Медиана выживаемости составила 26,5 мес при использовании таргетных агентов против 6,1 мес (p=0,012). Результаты представлены на рис. 2.

Рис. 2. Кривые времени дожития по критерию летального исхода в зависимости от использования таргетных (иммунных) препаратов.

После введения мутационного статуса EGFR и ALK в обновленную версию Lung-molGPA получены убедительные данные о значимости этих предикторов. По нашим данным, таргетная терапия не является прогностическим фактором краткосрочной выживаемости, а вот вероятность летального исхода в сроки более 12 мес при наличии мутаций (позитивные Her2neu, EGFR, ALK, ROS1, PD-L1) прогрессивно снижается и скорее всего таргетную терапию следует считать только предиктором долгосрочной выживаемости.

Условно предиктором долгосрочной выживаемости можно считать и интервал появления метастазов в головном мозге от начала первичного лечения более 30 мес (p=0,025), MS составляет 20,8 мес при интервале более 30 мес против 8,0 мес при меньшем промежутке.

Не менее значимой является методика лучевой терапии, использование буста в различные сроки после WBRT улучшает результаты лечения. Медиана выживаемости была 26,5 мес при использовании буста против 5,1 мес при только WBRT (p<0,0001). Результаты представлены на рис. 3.

Рис. 3. Кривые времени дожития в зависимости от методики лучевой терапии.

По данным многофакторного анализа с помощью модели пропорциональных рисков (регрессионная модель выживаемости Кокса) выделены 4 независимых фактора благоприятного прогноза долгосрочной выживаемости:

1) группа низкой степени риска шкалы краткосрочной выживаемости (OR=2,762; p<0,0001) с MS 19,9 мес;

2) отсутствие канцероматоза мозговых оболочек (OR=2,523; p<0,0001) с MS 15,6 мес;

3) применение буста в различные сроки после WBRT (OR=2,598; p<0,0001) с MS 26,5 мес;

4) интервал между появлением метастазов в головном мозге и началом первичного лечения, превышающий 30 мес (OR=0,396; p<0,0001), с MS 20,8 мес.

Любопытно, что добавление в модель срока возникновения первого прогрессирования (наблюдения) в ЦНС в месяцах (OR=0,881; p<0,0001) полностью нивелирует значимость канцероматоза мозговых оболочек (OR=1,460; p=0,165) и интервала появления метастазов в головном мозге от начала первичного лечения (OR=0,817; p=0,389), снижает роль буста (OR=1,652; p=0,041). При этом значимость шкалы прогноза краткосрочной выживаемости остается на прежнем уровне (OR=1,920; p<0,0001).

Определенное значение имеет высокий функциональный статус пациента (ИК 80%) перед началом WBRT (OR=1,748; p=0,022), контролируемый первичный очаг (OR=1,789; p=0,021), продолжение лекарственной терапии (в том числе и таргетной) после окончания WBRT (OR=0,613; p=0,030).

Нозологическая форма заболевания (OR=0,778; p=0,283), число метастазов в головном мозге (OR=0,989; p=0,234), объем метастазов в головном мозге (OR=1,003; p=0,458), максимальный поперечный размер метастаза (OR=0,989; p=0,872), микрохирургическое вмешательство до WBRT (OR=0,812; p=0,363), возраст (OR=1,007; p=0,472) не имели статистической значимости.

В то же время экстракраниальный контроль и распространенность внутримозгового метастазирования (число метастазов и их объем) являются важнейшими параметрами шкалы прогноза краткосрочной выживаемости, и поэтому их роль не вызывает сомнений.

В целом методическое построение данного клинического исследования отвечает принципам доказательной медицины. Дизайн исследования и адекватность обработки данных обеспечили обоснованность научных положений и выводов.

Заключение

Исследование НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко выделило 5 наиболее значимыми признаков для общей выживаемости у пациентов с метастазами в головном мозге после радиохирургического лечения. Ими стали максимальный объем очага, подвергнутого первой радиохирургии, суммарный объем очагов на момент первой радиохирургии, время от рождения до начала болезни, отсутствие интраканиальной прогрессии, индекс Карновского на момент первой радиохирургии. Интересным результатом данной работы является отсутствие диагноза как наиболее значимого фактора прогноза выживаемости [13].

В нашем исследовании показано, что разработанная шкала прогноза краткосрочной выживаемости при метастатическом поражении голоного мозга у больных НМРЛ и раком молочной железы, основанная на 8 предикторах, отражающих краниальную и экстракраниальную распространенность онкологического процесса, функциональное состояние пациента, имеет значимость и для долгосрочных результатов. Хотя первоначальной целью создания шкалы было выделение подгруппы с крайне низкой выживаемостью в течение 3 мес после WBRT, в которой проведение облучения всего объема головного мозга представляется бесперспективным. Дополнительно выделен еще ряд факторов, имеющих благоприятное значение. В первую очередь это относится к методикам лучевой терапии и системному лечению.

Не вызывает сомнений, что значимая часть пациентов имеют лучшую выживаемость по сравнению с результатами рандомизированного исследования III фазы QUARTZ (качество жизни после лучевой терапии при множественном метастатическом поражении головного мозга) [14], что затрудняет экстраполяцию результатов этой работы [15].

Дальнейшее развитие вариантов системной терапии [16], включая недавние достижения в области иммунотерапии [17], предполагает, что в будущем можно ожидать большей продолжительности жизни у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. При наличие позитивных мутаций Her2neu, EGFR, ALK, ROS1 и большом объеме метастатического поражения головного мозга на первом этапе, возможно, следует рассматривать целесообразность лекарственного лечения, лучевая терапия в ряде случаев представляется менее значимой опцией и может быть проведена в более поздние сроки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: П.В. Даценко

Сбор и обработка материала: П.В. Даценко, А.А. Беликова, В.А. Герасимов

Статистическая обработка: П.В. Даценко, А.А. Беликова, В.А. Герасимов

Написание текста: П.В. Даценко, В.А. Герасимов

Редактирование: П.В. Даценко, В.А. Герасимов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.