Прогностическая шкала для раннего выявления осложненного течения послеоперационного периода у пациентов, оперированных на грудном отделе аорты: post-hoc анализ динамики биомаркеров

На сегодняшний день прогностические шкалы нашли широкое распространение как в анестезиологии, так и в интенсивной терапии. Использование различных шкал помогает объективизировать статус пациента, прогнозировать длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, вероятность осложнений и летального исхода [1, 2]. Использование в них различных биомаркеров у пациентов в критических состояниях [3, 4] открывает новые перспективы оценки тяжести состояния больного. В кардиохирургии применение моделей прогнозирования острого повреждения почек (ОПП) во время оперативных вмешательств позволяет выявлять пациентов высокого риска [5]. Полученные данные по стратификации больных влияют на тактику профилактики и лечения ОПП у лиц кардиохирургического профиля [6, 7]. Наряду с прогнозированием почечного повреждения шкалы применяются для прогноза летальности пожилых пациентов [8], сердечно-сосудистой недостаточности у больных, оперированных по поводу клапанных пороков сердца [9], скрининге нутриционного статуса [10], стратификации предоперационного риска [11], полиорганной недостаточности после кардиохирургических операций [12]. Однако стоит отметить, что в большинстве шкал используются данные предоперационного обследования больного на предоперационном этапе. Работ по использованию интраоперационной динамики биомаркеров для выявления осложненного течения послеоперационного периода крайне мало, несмотря на заманчивые перспективы применения новых биомаркеров для прогнозирования полиорганной недостаточности после кардиохирургических вмешательств [13]. В нашей предыдущей работе использован ряд биомаркеров, которые показали высокую чувствительность и специфичность в прогнозе послеоперационных осложнений [14]. Данные легли в основу создания прогностической шкалы на основе анализа биомаркеров для раннего выявления осложненного течения послеоперационного периода у пациентов, перенесших операции на аорте.

Цель исследования — создание прогностической шкалы у пациентов после реконструктивных операций на грудном и торакоабдоминальном отделах аорты.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского». До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Для сбора интраоперационных данных использована уникальная научная установка «Коллекция электронных карт анестезии кардиохирургических больных РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» (Уникальная научная установка «Коллекция электронных карт анестезии кардиохирургических больных РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» (г. Москва), руководитель УНУ: Аксельрод Б.А., д.м.н., профессор РАН, https://med.ru/ru/unikalnaa-naucnaa-ustanovka).

В исследование вошли 114 пациентов, которым выполнены реконструктивно-восстановительные операции на грудном отделе аорты.

Критерии включения: возраст 18—75 лет, реконструктивные операции при аневризмах грудного и/или торакоабдоминального отдела аорты.

Критерии исключения: невозможность анализа хотя бы одной из трех проб пациента из-за преаналитических погрешностей (гемолиз).

Забор крови с целью определения концентрации биомаркеров осуществляли на трех последовательных этапах:

1) до операции;

2) в конце операции;

3) 6 ч после окончания оперативного вмешательства.

Пациенты, вошедшие в исследование, были оперированы по поводу аневризмы/расслоения восходящей дуги и/или торакоабдоминального отдела аорты: протезирование восходящего отдела аорты, аортального клапана — 52 (46%), реконструкция дуги аорты — 53 (47%), протезирование торакоабдоминального отдела аорты — 7 (6%), протезирование всей аорты — 2 (1%).

В спектре оперативных вмешательств отмечается преобладание реконструкции восходящего отдела аорты. Антропометрические данные пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Антропометрические данные пациентов, M±SD

В спектре сопутствующих заболеваний отмечено преобладание гипертонической болезни, хронической болезни почек (табл. 2).

Таблица 2. Сопутствующие заболевания, M±SD

Примечание. ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КДО ЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ФП — фибрилляция предсердий.

Оперативные вмешательства на дуге аорты проводили в условиях циркуляторного ареста с целевой температурой 27 °C, селективной моно- и/или бисферальной антеградной перфузией головной мозга с контролем объемной скорости перфузии (8—12 мл/кг) по данным транскраниальной допплерографии и церебральной оксиметрии. Операции на торакоабдоминальном отделе аорты выполняли в условиях селективной перфузии почечных, верхнебрыжеечной артерии, чревного ствола. В интра- и послеоперационном периодах проводился постоянный мониторинг давления цереброспинальной жидкости с целевыми показателями 8—12 мм рт.ст.

Согласно протоколу, период наблюдения и сбора информации в рамках данного исследования составлял 10 дней или до выписки из стационара, в зависимости от того, какое событие наступит раньше.

В исследование были включены следующие биомаркеры: проадреномедуллин, NT-proBNP, прокальцитонин, интерлейкин (IL)-6, -8, -10, фактор некроза опухоли α, пресепсин, тропонин I, измеренный высокочувствительным методом.

Определение концентраций прокальцитонина, проадреномедуллина выполняли на анализаторе Kryptor Compact Plus (Thermo Fisher Scientific), тропонина I, proBNP, пресепсина — на анализаторе PATHFAST (LSI Medience Corporation), концентрации IL были определены иммуноферментным (ИФ) методом на полуавтоматических ИФ-анализаторах.

В послеоперационном периоде оценивались следующие осложнения: летальные исходы, потребность в заместительной почечной терапии, воспалительные осложнения, пневмония, раневая инфекция, медиастинит, сепсис, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, острая почечная недостаточность, потребность в кардиотонической поддержке, сосудистая недостаточность.

Критерий увеличения потребности в кардиотонической поддержке — потребность в инфузии допамина/добутрекса >3 мкг/кг·мин и/или длительностью более 24 ч с момента операции. Критерий сосудистой недостаточности — потребность в инфузии норадреналина >150 нг/кг·мин и/или длительность введения более 24 ч с момента операции, острой почечной недостаточности — увеличение содержания креатинина в сыворотке крови ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 ч, увеличение сывороточного креатинина в ≥1,5 раза по сравнению с предыдущими 7 днями, объем мочи <0,5 мл/кг·ч в течение 6 ч.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica 10 for Windows. Параметры были проверены на нормальность распределения с учетом критерия χ². Сравнительный анализ выполнен с помощью t-критерия Стьюдента или Манна—Уитни в зависимости от результатов предшествующей проверки на нормальность. Значимые различия между группами принимались при значении p<0,05. Поиск предикторов развития осложнений в послеоперационном периоде осуществлен с помощью лог-линейной регрессии, ROC-анализа, коэффициенты логистической регрессии использованы для оценки отношений шансов для каждой зависимой переменной модели.

Осложненное течение (наличие хотя бы одного из нижеперечисленных осложнений) послеоперационного периода наблюдалось у 58 (50,9%) пациентов из 114. Наблюдаемые осложнения представлены в табл. 3.

Таблица 3. Послеоперационные осложнения

Исходя из этапности обследования пациентов, мы предприняли попытку создания шкал для прогнозирования осложненного течения п/о периода последовательно на трех временных этапах: до оперативного вмешательства, сразу после операции и через 6 ч после операции.

Из 9 исходных показателей концентраций биомаркеров с помощью сравнительного и ROC-анализа выделены наиболее информативные предикторы развития осложненного течения послеоперационного периода, которые затем были использованы для построения уравнений многомерной логистической регрессии (табл. 4).

Таблица 4. Предикторы развития осложнения течения послеоперационного периода

Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: Ч — чувствительность; С — специфичность; IL — интерлейкин; PSP — пресепсин.

Каждый из этих трех количественных признаков был преобразован в качественную (номинальную) переменную — «PSP_до >204», «IL-6_до >4,3», «IL-6/IL-10_до >76,5» соответственно. При этом, если переменная имела значение больше, чем уровень cut-off для данного показателя, то она принимала значение 1, если менее cut-off — то значение 0.

Качество каждого из полученных предикторов проверено с помощью бинарной логистической регрессии. Результаты приведены в табл. 5.

Таблица 5. Качественные характеристики бинарной логистической регрессии

Примечание. ДТ — диагностическая точность.

Из проведенного анализа следует, что преобразование количественной переменной в качественный предиктор не привело к ухудшению качества ни одного из предикторов, а в ряде случаев аналитические характеристики их улучшились. Однако ни один из трех показателей в отдельности не позволил получить модель с достаточными аналитическими характеристиками для прогноза осложнений в послеоперационном периоде.

Поэтому в дальнейшем полученные три качественных переменных использовались в многомерной логистической регрессии (метод с шаговым отбором исключения с использованием статистики Вальда в качестве критической) для создания многомерной модели прогнозирования развития осложнений в послеоперационном периоде по результатам предоперационных лабораторных исследований. Полученные отношения шансов для включенных в уравнение переменных мы использовали для разработки шкалы.

Уравнение №1, которое представляет собой шкалу для расчета риска развития осложненного течения послеоперационного периода по результатам дооперационных лабораторных исследований (AUC 0,908; 95% ДИ 0,841—0,975; рис. 1), можно использовать до операции для оценки исходного риска у пациента, которому только планируется выполнение реконструктивной операции на аорте.

Рис. 1. Уравнение №1. Риск развития осложненного течения п/о периода по результатам дооперационных лабораторных исследований.

Состоит оно из двух качественных предикторов: концентрация пресепсина до операции ≥204 пг/мл (если истина, то 2 балла, если ложь, то 0 баллов) и концентрация IL-6 до операции >4,3 пг/мл (если истина, то 3 балла, если ложь, то 0 баллов). При количестве баллов ≥3 риск развития осложненного послеоперационного периода увеличивался до 85,5% (ДИ 72,3—93%; отношение шансов (ОШ) 5,88; 95% ДИ 2,61—13,23; p<0,001).

Из 8 показателей концентраций биомаркеров, уровень которых исследовали сразу после операции, с помощью сравнительного и ROC-анализа также были выделены потенциальные предикторы развития осложненного течения послеоперационного периода (табл. 6).

Таблица 6. Потенциальные предикторы развития осложненного течения послеоперационного периода

Примечание. PCT — прокальцитонин; proADM — проадреномедуллин; TnIhs — тропонин.

Аналогично первому этапу статистического анализа мы преобразовали количественные лабораторные показатели в качественные (номинальные) предикторы, а далее их использовали в анализе многомерной логистической регрессии (метод с шаговым отбором исключением с использованием статистики Вальда в качестве критической). Это позволило создать еще одну многомерную модель прогнозирования развития осложнений в послеоперационном периоде по результатам лабораторных исследований, выполняемых сразу после операции. Полученные отношения шансов для включенных в уравнение переменных мы использовали для разработки шкалы.

Таким образом, было разработано уравнение №2, которое представляет собой шкалу для расчета риска развития осложненного течения п/о периода по результатам лабораторных исследований сразу после операции (AUC 0,818; 95% ДИ 0,741—0,896; рис. 2) и состоит из следующих качественных предикторов:

Рис. 2. Уравнение №2. Шкала для расчета риска развития осложненного течения п/о периода по результатам лабораторных исследований сразу после операции.

— концентрация пресепсина в конце операции ≥460 пг/мл (если истина, то 4 балла, если ложь, то 0 баллов);

— концентрация тропонина I в конце операции ≥0,476 нг/мл (если истина, то 3 балла, если ложь, то 0 баллов);

— количество баллов по уравнению №1 ≥3 (если истина, то 5 баллов, если ложь, то 0 баллов).

При количестве баллов по уравнению №2 ≥6 риск развития осложненного послеоперационного периода увеличивался до 93,1% (ДИ 84,5—97,1%; ОШ 13,48; 95% ДИ 5,45—33,33; p<0,001).

Аналогичным образом было разработано и уравнение №3, в которое вошли предикторы, значимые в плане прогноза развития осложненного течения послеоперационного периода на момент времени 6 ч после операции.

Уравнение №3 также характеризуется приемлемыми аналитическими характеристиками (AUC 0,785; 95% ДИ 0,700—0,870; рис. 3) и состоит из следующих качественных предикторов:

Рис. 3. Уравнение №3. Предикторы прогноза послеоперационных осложнений на основе биомаркеров через 6 ч после операции.

— отношение концентраций пресепсина в конце операции и через 6 ч после операции ≤1,2 (если истина, то 5 баллов, если ложь, то 0 баллов);

— концентрация IL-8 через 6 ч после операции ≥24,9 пг/мл (если истина, то 5 баллов, если ложь, то 0 баллов);

— отношение концентраций IL-6/IL-10 ≤0,62 (если истина, то 3 балла, если ложь, то 0 баллов).

Таким образом, было разработано три уравнения, представляющих собой шкалы, которые можно вычислять в разные моменты времени периоперационного периода у пациентов, оперированных на грудном и торакоабдоминальном отделах аорты.

Для разработки алгоритма одновременного использования всех трех полученных шкал нами построено дерево решений для определения вероятности развития осложненного течения послеоперационного периода в зависимости от факторов риска с помощью метода CHAID. В результате была получена следующая модель (рис. 4).

Рис. 4. Дерево решений, определяющее вероятность развития осложненного течения послеоперационного периода для пациентов, перенесших вмешательства на аорте.

В полученном дереве решений наблюдались 5 терминальных узлов, характеристики которых представлены в табл. 7.

Таблица 7. Характеристика терминальных узлов дерева решений (в порядке уменьшения индекса)

Согласно представленным данным, уже на момент окончания операции можно определить риск развития осложненного течения послеоперационного периода по уравнению №2 как высокий (при количестве баллов >9,0), средний (при количестве баллов >4, но ≤9,0) и относительно низкий (при количестве баллов ≤4,0).

Вероятность развития осложнений наиболее значимо увеличивалась при наличии >9,0 балла по разработанной формуле (1) — в 1,96 раза по сравнению с общевыборочным показателем в исследуемой выборке (50,9%).

При наличии среднего риска после операции, но высокого (>6,5) балла по уравнению №3 на момент времени 6 ч после операции риск развития осложненного течения послеоперационного периода также становился выше общевыборочного показателя в 1,62 раза.

Вероятность развития осложненного послеоперационного течения становилась ниже общевыборочного показателя в 0,71 и 0,69 раза у двух категорий пациентов:

1) при наличии среднего риска (от 4,0 до 9,0 балла включительно в уравнении №2) сразу после операции и количества баллов <6,5 по уравнению №3;

2) при наличии низкого риска (до 4,0 балла включительно по уравнению №2) сразу после операции, но относительно высоком (≥4,0) количестве баллов по уравнению №3.

Относительно благополучным прогнозом характеризовались пациенты с низким риском (до 4,0 балла включительно в уравнении №2) сразу после операции и количестве баллов по уравнению №3 <4,0 — вероятность осложненного течения послеоперационного периода при соблюдении этих условий становилась ниже общевыборочного показателя в 0,22 раза.

Чувствительность полученной модели составила 67,2%, специфичность — 94,6%. Общая доля верных прогнозов среди исследуемых данной выборки — 80,7±3,7%.

В нашей предыдущей работе была показана значимость пресепсина и высокочувствительного тропонина T в прогнозе риска развития осложнений в послеоперационном периоде [14]. Высокие уровни пресепсина в конце операции являются независимым фактором развития осложнений в послеоперационном периоде у пациентов после вмешательств на аорте. Эти данные легли в основу разработки прогностической шкалы и алгоритма дерева решений, позволяющих определять риск развития осложнений как на предоперационном этапе, так и в отделении интенсивной терапии.

Примечательно, что пресепсин играет важную роль еще на предоперационном этапе. В работе J. Handke и соавт. было показано, что исходный уровень пресепсина >184 пг/мл у пациентов с ишемической болезнью сердца является независимым предиктором и связан с увеличением количества сердечно-сосудистых осложнений по шкале MACCE на период до 30 дней при некардиохирургических операциях. Уровень NT-proBNP и высокочувствительного тропонина T не показал достоверность в выявлении риска осложнений, в то же время включение пресепсина в шкалу повысило качество модели бинарной классификации [15].

Травма тканей вследствие хирургического воздействия, проведения искусственного кровообращения приводит к выбросу медиаторов воспаления и повышает вероятность осложнений в послеоперационном периоде [16]. Системная воспалительная реакция после кардиохирургических операций является частым явлением и может проявляться как непосредственно увеличением концентрации медиаторов воспаления, так и инфекционными осложнениями. Проблема заключается в дифференциальной диагностике типа осложнения на основе динамики биомаркеров. В частности, повышение прокальцитонина в раннем послеоперационном периоде может наблюдаться в 59% случаев после торакальных и кардиохирургических вмешательств, не сопровождавшихся развитием осложнений [17]. Аналогичные изменения могут наблюдаться у других биомаркеров. На концентрацию IL и, соответственно, вероятность развития легочных осложнений может влиять множество факторов: травматизация тканей, длительность искусственного кровообращения и ишемии миокарда, в том числе параметры искусственной вентиляции легких [18].

Ряд исследований подчеркивает большую значимость оценки повышения уровня медиатора у конкретного пациента, нежели абсолютные величины [19]. В периоперационном периоде стратегия профилактики осложнений должна базироваться на объективных критериях динамики биомаркеров.

Применяемые на сегодняшний день шкалы позволяют определять пациентов высокого риска с целью оптимизации терапии на предоперационном уровне и увеличения уровня мониторинга в периоперационном периоде. Однако они не учитывают интраоперационную динамику. Преимущество использования прогностической шкалы на основе анализа биомаркеров — в повышении уровня настороженности не только при наличии клинических признаков осложнений, но и в случае мнимого благополучия при стабильном течении оперативного вмешательства.

Использование прогностических шкал, основанных на периоперационной динамике биомаркеров, позволит улучшить тактику ведения пациентов, оперированных на грудном и торакоабдоминальном отделах аорты, и осуществлять профилактику развития осложнений в послеоперационном периоде.

1. Предикторами развития осложненного течения послеоперационного периода при вмешательствах на аорте на дооперационном этапе являются концентрация пресепсина до операции ≥204 пг/мл и концентрация IL-6 ≥4,3 пг/мл.

2. Шкала на основе оценки концентраций пресепсина, тропонина I в конце операции и дооперационного риска позволяет определять риск развития осложненного послеоперационного периода. При наличии всех трех предикторов риск развития осложненного послеоперационного периода увеличивается в 1,96 раза по сравнению с общевыборочным показателем в исследуемой выборке (50,9%).

3. Уравнение на основе определения концентраций пресепсина, IL-8 и отношения IL-6/IL-10 через 6 ч после оперативного вмешательства характеризуется приемлемыми аналитическими характеристиками (AUC 0,785; 95% ДИ 0,700—0,870).

4. Алгоритм на основе стратификации риска, состоящий из 3 прогностических шкал на различных этапах периоперационного периода позволяет определить вероятность развития осложнений в послеоперационном периоде с уровнем чувствительности 67,2% и специфичности 94,6%. Общая доля верных прогнозов среди исследуемых данной выборки составляет 80,7±3,7%.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Дымова О.В., Аксельрод Б.А.

Сбор и обработка материала — Губко А.В., Дымова О.В., Гончарова А.В., Гладышева В.Г., Гуськов Д.А.

Статистическая обработка — Дымова О.В.

Написание текста — Губко А.В.

Редактирование — Аксельрод Б.А., Дымова О.В., Чарчян Э.Р., Еременко А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.