Рак тела матки (РТМ) — вторая по частоте встречаемости злокачественная опухоль женских половых органов после рака шейки матки в мире, которая составляет 4,5% от заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) женского населения [1]. В России ежегодно регистрируется более 24 тыс. больных РТМ со значительным приростом заболеваемости в 28,79% за 10 лет, в структуре заболеваемости РТМ составляет 8%, опережая рак шейки матки [2]. Метастазы рака эндометрия в головном мозге встречаются редко и плохо описаны. Так, в наиболее крупном метаанализе за 50 лет M.K. Kato и соавт. [3] установили, что среди всех вторичных опухолей ЦНС частота рака эндометрия составила от 0,3 до 1,2%. Медиана общей выживаемости 7,5 мес. Серии наблюдений в пределах одной клиники насчитывают 10—30 пациенток за десятки лет, что затрудняет оценку эффективности применяемых методов лечения, внедрявшихся постепенно.
В отделении нейрохирургии МНИОИ им. П.А. Герцена за 12 лет было пролечено 612 пациентов с внутримозговыми метастазами, из них метастазы РТМ выявлены у 6 пациенток (0,98% всех метастатических опухолей ЦНС), что включает метастазы рака эндометрия в группу нейрофобных опухолей. Средний возраст пациенток составлял 56,2±11,1 года. Солитарные очаги обнаружены в 2 (33,3%) случаях, единичные — в 4 (67%). Показаниями к выполнению нейрохирургического пособия являлись наличие масс-эффекта, невозможность проведения противоопухолевого лечения на фоне усугубляющейся неврологической симптоматики, размер очага более 2 см. У всех пациенток процесс был верифицирован из первичного очага или экстракраниальных метастазов. У 2 (33,3%) пациенток отсутствовали экстракраниальные очаги, у 4 (66,7%) имелась генерализация процесса с поражением легких, лимфатических узлов, костей. Среднее время до выявления церебральных очагов составило 11,5 мес. На фоне комплексного лечения достигнута медиана выживаемости 10,5 мес, медиана безрецидивной выживаемости 8,0 мес.
Представляем случай длительного наблюдения пациентки с аденокарциномой эндометрия и прогрессированием в виде церебральных метастазов через год после установки диагноза.
Клинический случай
Пациентка В., 58 лет, в марте 2014 г. в МНИОИ выполнена лапароскопическая экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденэктомия по поводу рака эндометрия pT1bN0M0 IB стадии. Гистологически верифицирована высокодифференцированная эндометриальная аденокарцинома. Далее проведен курс послеоперационной сочетанной лучевой терапии на малый таз в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 40 Гр, после чего пациентка наблюдалась по месту жительства. В июле 2015 г. отмечено ухудшение состояния: возникли головная боль, общая слабость, головокружение, шаткость при ходьбе, асимметрия лица. При МРТ обнаружены объемное образование правой лобной доли, дислокационный синдром (рис. 1). По данным КТ органов грудной клетки выявлено метастатическое поражение легких. Обратилась в МНИОИ, где 17.09.15 выполнено микрохирургическое удаление опухоли правой лобной доли с флюоресцентной микроскопией. Послеоперационный период протекал гладко, контрольное МРТ подтвердило радикальное удаление опухоли (рис. 2). С 07.12.15 по 09.12.15 проведена дистанционная лучевая терапия на аппарате «Кибер-нож» в СОД 24 Гр на послеоперационную кисту. Далее пациентке продолжена полихимиотерапия (ПХТ): с 13.10.15 она получила 5 курсов ПХТ по схеме карбоплатин + паклитаксел, достигнут клинический ответ в виде уменьшения суммарных размеров опухолевых очагов в легких на 30%. При иммуногистохимическом исследовании метастатической опухоли головного мозга с антителами к рецепторам эстрогенов, прогестерона реакция с ER положительная (8 баллов), с PR отрицательная. Далее получала гормонотерапию (тамоксифен) по месту жительства. 08.09.16 отмечена серия судорожных приступов без потери сознания. При контрольной МРТ головного мозга в сентябре 2016 г. выявлен рецидив в правой лобной области с перифокальным отеком, масс-эффектом, подтвержденный по данным ПЭТ-КТ с метионином (рис. 3, 4). 08.11.16 выполнена повторная операция — микрохирургическое удаление метастатической опухоли правой лобной области с флюоресцентной микроскопией. Послеоперационный период протекал гладко, контрольное МРТ подтвердило радикальное удаление опухоли (рис. 5). При гистологическом исследовании опухоль правой лобной области представлена фрагментом ткани головного мозга с очагом ишемического некроза со скоплением гистиоцитов и пролиферацией сосудов по периферии. Таким образом, у пациентки верифицирован радионекроз, послуживший причиной неврологической симптоматики. В дальнейшем, учитывая сохраняющиеся очаги в легких, пациентке назначен пегилированный липосомальный доксирубицин по 40—50 мг/м2 1 раз в 4 нед, лечение проводилось до марта 2019 г., когда выявлено прогрессирование в виде новых очагов в легких, ракового лимфангита. Назначен топотекан в дозе 1,25 мг/м2 в 1—5-й день каждые 3 нед с клиническим ответом в виде регресса измеряемых очагов на 30%. Лечение продолжалось до января 2020 г., когда вновь диагностировано прогрессирование — рост опухолевых очагов в легком, что и послужило причиной летального исхода. Таким образом, общая выживаемость составила 6 лет, церебральное прогрессирование установлено через 14 мес после лечения по поводу первичной опухоли.
Рис. 1. МРТ головного мозга (аксиальная проекция), режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, март 2015 г., до операции.
Рис. 2. Послеоперационная МРТ головного мозга (аксиальная проекция), режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, март 2015 г.
Рис. 3. МРТ головного мозга (аксиальная проекция), режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, октябрь 2016 г., до операции.
Рис. 4. ПЭТ-КТ головного мозга с тирозином (аксиальная проекция), октябрь 2016 г., до операции.
Рис. 5. Послеоперационная МРТ головного мозга (аксиальная проекция), режим Т1 с внутривенным контрастным усилением, ноябрь 2016 г.
Обсуждение
По данным литературы, 80% ЗНО тела матки составляет эндометриоидный рак. Неэндометриоидный РТМ, к которому относятся такие варианты, как серозный, светлоклеточный, смешанная аденокарцинома, недифференцированный рак и карциносаркома, имеет крайне неблагоприятный прогноз. Исключение составляет муцинозный рак, который в подавляющем большинстве случаев является высокодифференцированным, а по клиническому течению и тактике лечения сходен с высокодифференцированным эндометриоидным РТМ [4]. Большинство эндометриоидных раков представляет собой хорошо дифференцированные эндометриоидные аденокарциномы, которые характеризуются пролиферацией эндометриальных желез «спина к спине» без промежуточной стромы. Напротив, серозная аденокарцинома имеет сложную папиллярную структуру, напоминающую серозную карциному яичника; псаммомы присутствуют у 60% пациенток [5, 6]. Выраженная ядерная атипия всегда присутствует, и все серозные раки считаются имеющими высокую степень злокачественности. У большинства женщин серозный рак матки диагностируется на этапе диссеминации опухолевого процесса. Данный тип опухоли имеет более высокую склонность к лимфоваскулярной инвазии и внутрибрюшинному, а также внебрюшинному распространению, чем эндометриоидный рак [7]. Агрессивное течение с ранней диссеминацией обусловливает низкую 5-летнюю выживаемость, которая составляет 41 и 75% при серозном раке и эндометриоидной аденокарциноме соответственно. Общая 5-летняя выживаемость для серозного и светлоклеточного рака составила 57,5%, для эндометриоидного рака — 91,8% [8]. Данный факт обусловлен, наиболее вероятно, молекулярно-биологическими особенностями, такими как нарушение функции гена PTEN, высокой частотой мутации р53 и гиперэкспрессией HER2 [9].
В обзоре N. Beucler и соавт. [10], посвященном оценке эффективности различных лечебных подходов к метастазам рака эндометрия в головном мозге, показано, что при комплексном лечении медиана общей выживаемости была 15 мес (межквартильный интервал 2—12 мес). У пациенток, перенесших операцию, лучевую и лекарственную терапию, медиана общей выживаемости 32 мес по сравнению с 5,4 мес у пациенток, получавших лучевую терапию и/или химиотерапию, и 4,8 мес у пациенток, которым проведено только хирургическое вмешательство (p<0,0001). В этом обзоре к позитивным прогностическим признакам отнесено наличие солитарного очага (медиана 21,7 мес (p<0,0001)), отсутствие внемозговых метастатических очагов (22,9 мес (p=0,0011)). При этом гистологический тип опухоли (эндометриоидный или неэндометриоидный тип) на выживаемость влияния не оказал.
В аналогичном исследовании H.P. Bhambhvani и соавт. [11] у больных с неэндометриоидной гистологией количественно было больше метастазов в головном мозге, чем у лиц с эндометриоидной гистологией (6,21 против 2,44; p=0,029), но разницы в общей выживаемости не было. В работе также демонстрируются очевидные преимущества комплексного подхода: медиана общей выживаемости среди пациенток, перенесших только радиохирургическое вмешательство, составила 5,6 мес (1,0—50,4 мес), а медиана общей выживаемости среди перенесших операцию и послеоперационную стереотаксическую радиохирургию и лекарственную терапию была 15,7 мес (2,8—58,2 мес). В плане хирургического лечения предпочтение рекомендовано отдавать иссечению опухоли единым блоком с захватом перифокальной зоны в рамках максимально безопасной резекции. В плане выбора вариантов локального лечения опция хирургии с последующей лучевой терапией обеспечила большую медиану общей выживаемости, чем лучевая терапия и/или химиотерапия, или только хирургическое вмешательство (соответственно 28 мес против 5,2 или 4,8 мес; p<0,0001). С 1990-х годов стереотаксическая радиохирургия доказала свои преимущества при лечении солитарного и олигометастатического поражения головного мозга [12—14]. Вопрос о предпочтительном варианте лекарственного лечения при церебральном прогрессировании рака эндометрия не конкретизирован в доступной литературе. В связи с вышеизложенным целесообразно применение схем лекарственного лечения, используемых при диссеминированном раке тела матки с максимальным применением локальных методов.
Заключение
Развитие метастазов в головном мозге у больной раком эндометрия — редкое явление. Предыдущие исследования оценивают частоту выявления метастазов в головном мозге у пациенток с выявленным раком эндометрия примерно в 1% случаев. В отношении всех «редких» опухолей (в частности, метастатических опухолей ЦНС) имеется единая закономерность: в сравнении с более «частыми» опухолями аналогичной распространенности демонстрируется более низкая выживаемость. Данный факт связан с недостатком исследований, посвященных проблемам редко метастазирующих в головной мозг опухолей, а также исключением пациентов с метастазами в головном мозге из клинических исследований многих новых препаратов.
Развитие хирургических, лучевых и лекарственных методов лечения привело к изменению прогноза у всей категории пациентов с внутримозговыми метастазами. Данная категория пациентов стала курабельной благодаря агрессивному мультидисциплинарному и персонифицированному подходу. С другой стороны, благодаря более агрессивному подходу к лечению пациенты все чаще доживают до реализации церебральных очагов. В то же время известно, что нелеченые метастазы в головном мозге являются наиболее вероятной причиной смерти у онкологических пациентов. Лечение внутримозговых метастазов имеет решающее значение для лучшего контроля симптомов и увеличения выживаемости. Локальные методы лечения, такие как лучевая терапия и нейрохирургические вмешательства, создают условия для проведения пациентам системного лекарственного лечения, вариант которого должен подбираться индивидуально с учетом молекулярно-биологического профиля опухоли.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.