В современном мире не найдется ни одного химиотерапевта, который не был бы знаком с явлением мутаций в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Драйверная мутация гена EGFR, определяющая чувствительность опухоли к терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), выявляется с частотой в 15—20% среди пациентов с неплоскоклеточной немелкоклеточной карциномой легкого [1]. В Российской Федерации этот показатель достигает 18,9% среди аденокарцином [2]. Столь частая встречаемость наряду с прогнозами высокой эффективности ИТК делают данную генетическую аберрацию крайне привлекательной мишенью для лекарственной противоопухолевой терапии. Множество международных исследований, направленных на поиски совершенной молекулы — ингибитора EGFR, привели к появлению знакомых каждому онкологу препаратов эрлотиниба и гефитиниба — ИТК 1-го поколения, афатиниба и дакомитиниба — ИТК 2-го поколения и осимертиниба — ИТК 3-го поколения.

Обратимые ИТК эрлотиниб и гефитиниб стали первыми препаратами для борьбы с EGFR-мутированными опухолями. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в общей выживаемости (ОВ), гефитиниб показал значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией: 10,8 и 5,4 мес соответственно (ОР (отношение рисков) 0,322, 95%ДИ (доверительный интервал) 0,236—0,438; p<0,001) [3], а также почти двукратное увеличение частоты объективных ответов по сравнению с цитостатической терапией (71,2% у гефитиниба против 47,3% в группе карбоплатин + паклитаксел; p<0,001) [4]. Похожие результаты наблюдались в исследованиях с эрлотинибом, который уверенно увеличивал ВБП для пациентов с EGFR-мутацией (9,7 мес (95% ДИ 8,4—12,3) в группе эрлотиниба по сравнению с 5,2 (4,5—5,8) мес в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,37, 95% ДИ 0,25—0,54; p<0,0001), по данным R. Rossell и соавт. [5], и 13,1 (95% ДИ 10,58—16,53) против 4,6 (4,21—5,42) мес; ОР 0,16, 95% ДИ 0,10—0,26; p<0,0001, по данным C. Zhou и соавт. [6].

Следующее поколение ингибиторов EGFR получило механизм необратимого связывания рецепторов семейства ErbB. Зарегистрированный в России препарат афатиниб прошел сравнительное исследование с ингибиторами 1-го поколения в исследовании LUX-LUNG 7. Результаты исследования не показали статистически значимого преимущества в ОВ у афатиниба по сравнению с гефитинибом в первой линии — 27,9 мес против 24,5 мес (ОР 0,86, 95% ДИ 0,66—1,12; p=0,2580), точно также не показали выраженного различия в ВБП — 11,0 мес против 10,9 мес (ОР 0,74, 95% ДИ 0,57—0,95; p=0,0178) [7]. Однако исследователи делают однозначное утверждение, что афатиниб имел значимое преимущество в частоте объективных ответов (ЧОО) — 72,5% против 56,0%; ОШ (отношение шансов) 2,121 (95% ДИ 1,32—3,40); p=0,0018, а также во времени до неудачи лечения — медиана 13,7 мес против 11,5 мес (ОР 0,75, 95% ДИ 0,60—0,94; p=0,0136) [7]. Таким образом, назначение ИТК 2-го поколения позволит достичь лучших результатов ЧОО, однако на фоне несколько большей частоты (3 и более) побочных эффектов, связанных с лечением.

Клинический пример №1

Пациент Ю. 1956 года рождения. Заболел в июле 2019 г., подозрение на опухоль правого легкого. В сентябре 2019 г. перенес видеоторакоскопическую биопсию справа. Поставлен диагноз: периферический рак верхней доли правого легкого, стадия IV, группа IV, T1aN1M1б в плевру справа, гистологически установлена ацинарная аденокарцинома легкого. Проведен 1 курс ПХТ (цисплатин + пеметрексед) в стандартных дозах. Химиотерапию пациент перенес крайне неудовлетворительно, развились нейтропения, резкая слабость и продолжительная рвота. С учетом выявленной мутации в 19-м экзоне гена EGFR пациенту предложено лечение афатинибом, которое началось с октября 2019 г. Первоначально на КТ определялись первичный очаг, метастатическое поражение плевры паракостально, частично медиастинально и междолевой плевры, а также выраженный плеврит высотой 12—14 мм в положении лежа. При первом контрольном обследовании установлено, что от обширного плеврального поражения остался один очаг по междолевой плевре размером 0,3 см, первичный очаг 1,8×3,0 см (ранее на фоне множества тяжистых компонентов точные размеры не определялись), нет признаков плеврита. Спустя 18 мес лечения пациент все еще на терапии, первичный очаг в верхней доле справа размером 1,8×1,3 см, повреждения плевры и плеврит не определяются. Из побочных эффектов отмечается диарея 1-й степени токсичности, которая время от времени беспокоит пациента и исчезает после приема лоперамида на 2—3-и сутки. В исследованиях эффективности в первой линии терапии впервые ИТК показал статистически значимое преимущество в ОВ по сравнению с химиотерапией, правда, в конкретной подгруппе пациентов с делецией в 19-м экзоне гена EGFR [8].

Наконец, появление ингибитора EGFR 3-го поколения осимертиниба вывело лечение EGFR-позитивных опухолей на качественно новый уровень: беспрецедентный показатель ОВ в 38,6 мес в первой линии терапии (95% ДИ 34,5—41,8) [9], увеличение медианы продолжительности ответа до 17,2 мес (95% ДИ 13,8—22,0) [10], выраженная активность препарата при метастазах в центральной нервной системе [11], а также преодоление резистентности к ИТК 1—2-го поколения, вызванной за счет появления T790M-мутации [12], позволили осимертинибу занять позицию лидера среди всех представителей данной группы ИТК.

В таком случае стоит ли отказываться от других представителей ингибиторов EGFR? Насколько 2-е поколение отстает от 3-го и есть ли преимущества, которые можно ожидать от представителей второго поколения ИТК?

Представитель ингибиторов 2-го поколения в реальной клинической практике афатиниб отличается от эрлотиниба или гефитиниба тем, что образует необратимые ковалентные связи с АТФ-связывающим сайтом рецептора EGFR, а также нацелен на множество членов семейства ErbB, включая HER2, который играет ключевую роль в активации ErbB. Афатиниб обладает противоопухолевой активностью в широком спектре линий опухолевых клеток, содержащих гиперактивированную сигнальную сеть ErbB [13].

Возможность необратимой блокады подавало надежду на преодоление резистентности к ИТК 1-го поколения [14]. В исследовании LUX-LUNG 1 афатиниб продемонстрировал некоторую эффективность в ВБП в сравнении с плацебо после прогрессии в течение как минимум 12-недельной терапии гефитинибом или эрлотинибом: 3,3 мес, 95% ДИ 2,79—4,40 в группе афатиниба по сравнению с плацебо — 1,1 мес, 0,95—1,68; ОР 0,38, 95% ДИ 0,31—0,48; p<0,0001 [15], не влияя на показатели общей выживаемости. Результаты, полученные в исследовании, оказались крайне скромными для рекомендации данной тактики. Дальнейшие испытания афатиниба в исследованиях LUX-LUNG 4 и 5 также указывали на возможность его применения в последующих линиях, но каких-либо выраженных успехов, к сожалению, продемонстрировано не было [16, 17]. Кроме того, самый распространенный механизм резистентности к эрлотинибу и гефитинибу — T790M-мутация в 20-м экзоне гена EGFR также обеспечивала опухоли резистентность к терапии афатинибом [18].

Однако T790M-мутация — не единственный, хотя и самый частый механизм приобретенной резистентности к ИТК 1-го поколения [19—21]. Частота T790M- мутации как фактора прогрессии в целом составляет 50—73% [22]. Описываются и другие механизмы приобретенной резистентности — это появление мутаций EGFR D761Y, T854A и L747S, а также активация альтернативных сигнальных путей, как-то: амплификация MET, приводящая к активации сигнального пути PI3k/AKT, HER2-амплификация, мутация в гене KRAS с активацией пути RAS/MAPK, мутации BRAF, PIK3CA, активация сигнальный путей рецепторов AXL, NF-κВ, IGF1-R и KDM5A и др. [12, 23]. Некоторые исследователи полагают, что данные генетические аберрации могут служить мишенями для терапии ИТК 2-го поколения [24, 25]. В этом случае потенциал афатиниба может быть раскрыт не полностью, что подтверждается различными сообщениями из реальной практики.

Клинический случай №2

Пациентка С. 1950 года рождения, в 2016 г. перенесла атипичную резекцию нижней доли левого легкого в ГАУЗ РКОД по поводу периферического рака левого легкого. При обследовании обнаружен первичный метастатический процесс — поражение обоих легких. Гистологически опухоль представляла собой высокодифференцированную аденокарциному. Далее пациентка получила 6 курсов платинового дуплета с июня по октябрь 2016 г. В декабре 2016 г. зарегистрирована прогрессия заболевания, с учетом получения результатов по наличию EGFR-мутации (ex19Del) пациентке назначен гефитиниб. В октябре 2017 г. на фоне терапии гефитинибом по данным КТ отмечается отрицательная динамика. Проведена жидкостная биопсия: T790M-мутация не обнаружена, ex19Del присутствует. Принято решение продолжить терапию афатинибом в стандартной дозе 40 мг. С октября 2017 г. пациентка начала прием афатиниба. В январе 2018 г. на КТ отмечается положительная динамика. В марте 2021 г. пациентке продолжена терапия афатинибом в полной дозе, из побочных явлений отмечается контролируемая сыпь 1—2-й степени. Время лечения афатинибом к марту 2021 г. составило 43 мес, общее время лечения ИТК — 54 мес.

Если теперь понятно, что ингибиторы 2-го поколения могут иметь некие преимущества в лечении, то интересно, как в общем влияет на выживаемость последовательная терапия ИТК 1-го или 2-го поколения при переключении на осимертиниб в случае прогрессии. Сообщение Miyashita, Yosuke и соавт. [23] указывает на преимущество в ВБП при терапии осимертинибом при последовательной терапии афатинибом и осимертинибом (медиана ВБП не достигнута по сравнению с 11 мес. терапии в последовательности ИТК 1-го поколения — осимертиниб; p=0,018). Более того, появились довольно интересные данные о последовательной комбинации афатиниб—осимертиниб по сравнению с терапией осимертинибом в монорежиме в первой линии.

Исследование GioTag включало 204 пациента, принимавших афатиниб в первой линии терапии EGFR-мутированного НМРЛ с последующим переключением на осимертиниб ввиду T790M-опосредованной прогрессии [22]. В результате исследования медиана времени лечения ИТК у данной группы пациентов достигла 27,7 мес (90% ДИ 26,7—29,9), а ОВ — 37,6 мес (90% ДИ 35,5—41,3), причем в подгрупповом анализе особые данные демонстрировали пациенты азиатской группы и пациенты с Del19-мутированными опухолями: 37,1 мес (90% ДИ 28,1—40,3) и 30 мес (90% ДИ 27,6—31,9) соответственно при оценке медианы ВБП и 44,8 мес (90% ДИ 37,0—57,8) и 41,6 мес (90% ДИ 36,9—45,0) соответственно при оценке медианы ОВ. У пациентов азиатской группы с мутацией в 19-м экзоне медиана времени лечения достигла 40 мес (90% ДИ 36,4—45,0), а медиана ОВ — 45,7 мес (90% ДИ 38,2—57,8) [22]. Результатом этого исследования стал вывод, что последовательное назначение афатиниба и осимертиниба является приемлемой опцией лечения, не уступающей терапии осимертинибом в монорежиме в первой линии, и может быть рекомендовано к назначению.

Еще одним интересным свойством ИТК 2-го поколения является их эффект при редких мутациях EGFR. Менее чем в 20% случаев среди аденокарцином встречаются и другие мутации, потенциально чувствительные к терапии анти-EGFR ИТК, самые частые из них G719X, L861Q, S768I, INS20ex [26, 27]. Исследования в области редких мутаций гена EGFR указали на преимущество терапии афатинибом в случае появления мутаций в 18-м экзоне G719X, точковых мутаций в 20-м экзоне S768I и мутаций в 21-м экзоне L861Q, а также их комплексов [28]. В этом же исследовании отмечается, что инсерции в 20-м экзоне, а также T790M-мутированные опухоли считаются мутациями, резистентными как к 1-му, так и ко 2-му поколению ИТК — здесь названные мутации проявляют большую чувствительность к представителю 3-го поколения ИТК осимертинибу.

Клинический случай №3

Пациентка К. 1949 года рождения, не курит. В июле 2016 г. на флюорографии отмечено опухолевидное образование в грудной клетке. При дообследовании в ГАУЗ РКОД подтверждается метастатическая злокачественная опухоль левого легкого, гистологически представляющая собой аденокарциному. С августа по ноябрь 2016 г. проводится терапия платиновым дуплетом цисплатин+пеметрексед. По данным КТ-исследования, отмечается положительная динамика. С января 2017 г. ввиду выявления мутации EGFR (L858R + S768I) назначен гефитиниб в качестве поддерживающей терапии, при контрольном обследовании в июне 2017 г. диагностируется прогрессия заболевания. Во второй линии терапии применяется карбоплатин с пеметрекседом, отмечается отрицательная динамика после 4 курсов. Еще 4 курса химиотерапии в комбинации карбоплатин+паклитаксел также не увенчались успехом, и к февралю 2018 г. у пациентки вновь регистрируется прогрессия заболевания. Функциональный статус по ECOG к этому времени достигает 2 баллов. Пациентке назначается афатиниб в стандартной дозе 40 мг в сутки, спустя 3 мес терапии состояние значительно улучшается, и при КТ-исследовании в мае 2018 г. отмечается положительная динамика. Пациентка продолжала прием афатиниба 13 мес, за этот период, по данным КТ, был достигнут частичный ответ. К сожалению, в феврале 2019 г. прогрессирующий метастаз в головном мозге привел к летальному исходу. За весь период лечения наилучшими ответом и переносимостью характеризовалось лечение афатинибом.

Наконец, стоит рассмотреть такую нишу лекарственной терапии, как вторая линия лечения плоскоклеточного НМРЛ после прогрессии на платиносодержащей терапии. На данный момент самой распространенной рекомендацией в Российской Федерации служит назначение доцетаксела или одного из иммунотерапевтических режимов с использованием пембролизумаба, ниволумаба или атезолизумаба при условии отсутствия драйверных мутаций в опухоли [29].

Если доцетаксел в стандартной терапии НМРЛ уже давно зарекомендовал себя в качестве стандарта второй линии при нерезектабельности процесса [30, 31], то иммунотерапия является достаточно молодой опцией, зависящей от ряда критериев. Для пембролизумаба — это экспрессия PD-L1 на поверхности клеток, которая должна быть не ниже 1%: медиана ОВ по сравнению с таковой при использовании доцетаксела (8,5 мес) в группе пембролизумаба (доза 2 мг/кг) составила 10,4 мес (ОР 0,71, 95% ДИ 0,58—0,88; p=0,0008), в группе пембролизумаба (доза 10 мг/кг) — 12,7 мес (ОР 0,61, 95% ДИ 0,49—0,75; p<0,0001) [32, 33]. Применение ниволумаба с атезолизумабом показывает эффективность во второй линии терапии НМРЛ вне зависимости от PD-L1-экспрессии: в группе атезолизумаба в общей популяции медиана ОВ достигает 13,8 мес (95% ДИ 11,8—15,7) по сравнению с группой доцетаксела — 9,6 мес (8,6—11,2), ОР 0,73 (95% ДИ 0,62—0,87); p=0,0003, медиана ОВ в группе ниволумаба составляет 12,2 мес (95% ДИ 9,7—15) и 9,4 мес (95% ДИ 8,1—10,7) в группе доцетаксела (ОР 0,73, 96% ДИ 0,59—0,89; p=0,002) [34—36]. Однако, исходя из данных этих исследований, лучшие результаты все же получают группы без драйверных мутаций, имеющих практическое приложение в стандартной терапии, а это чаще встречается в плоскоклеточных типах НМРЛ [37].

Исследование LUX-LUNG 8 ставило своей целью показать преимущество афатиниба перед ИТК 1-го поколения эрлотинибом и в общем эта цель была достигнута: медиана ОВ в группе афатиниба составила 7,9 мес (95% ДИ 7,2—8,7) против 6,8 мес (5,9—7,8), ОР — 0,81 (95% ДИ 0,69—0,95); p=0,0077 [38]. В случае непрямого сравнения, конечно, при терапии афатинибом регистрируются меньшие значения ОВ по сравнению с иммунотерапией, но препарат может все же использоваться тогда, когда применение химио- и иммунотерапии ограничено, например, у ослабленных, пожилых пациентов с ECOG-статусом 2—3 балла, которые с меньшей степенью вероятности смогут справиться с токсичностью цитостатической терапии или дождаться развития иммуномодулированного противоопухолевого ответа. Для них форма приема препарата также будет иметь значение. Кроме того, ретроспективный анализ исследования LUX-LUNG 8 показывает высокую медиану ОВ в 27,5 мес для группы с долгосрочным эффектом (диапазон 16,2—53,6 мес) [38].

Клинический пример №4

Пациент Б. 1948 года рождения, из анамнеза: курит 40 лет по пачке в день. В марте 2017 г. выявлена злокачественная опухоль левого легкого, гистологически представляющая собой плоскоклеточную неороговевающую карциному. Консилиум врачей постановил: хирургическое и лучевое лечение пациенту не показано, поэтому была начата системная терапия. С апреля по август 2017 г. проведено 5 курсов по схеме EP (цисплатин+этопозид) с наилучшим ответом — стабилизация процесса по данным КТ. Лечение осложнилось нейтропенией 3-й степени, приводящей к нарушению тайминга. В октябре 2017 г. по результатам КТ-исследования отмечена прогрессия заболевания, сопровождающаяся болевыми симптомами в грудной клетке, потребовавшими приема анальгетиков. С 04.11.17 начата терапия афатинибом в стандартной дозе 40 мг в день. Через 2 нед приема состояние пациента значительно улучшилось. Данные КТ от 24.01.18 — положительная динамика. Прогрессия была зарегистрирована в январе 2019 г. Время лечения афатинибом составило 15 мес, побочные эффекты: сыпь 1—2-й степени и конъюнктивит 1-й степени токсичности

Обсуждение

Ингибиторы EGFR 2-го поколения остаются «темной лошадкой» на арене борьбы с НМРЛ. О нераскрытом потенциале препаратов говорят довольно скромные общие результаты исследований, тогда как в некоторых группах пациентов, в том числе в представленных клинических случаях, результаты лечения, к примеру, афатинибом обнадеживают. До сих пор не совсем понятны механизмы работы афатиниба, скорее всего широкая блокада рецепторов семейства ErbB может вызывать много большие эффекты, чем может показаться на первый взгляд. Например, в исследовании G. Goss и соавт. [24] доказано, что сравнительный анализ ОВ и ВБП для афатиниба и элотиниба показывал лучшие результаты в группе ERBB-мутированных опухолей, особенно в группе с мутациями HER2 или HER4. Существуют сообщения об эффективности афатиниба при K-RAS-мутированных опухолях, хотя ранее считалось, что K-RAS-мутации чаще делают опухоль невосприимчивой к действию ИТК ввиду отсутствия необходимости восходящей передачи сигналов, на уровне которых действуют анти-EGFR-препараты, однако исследования показали, что такая зависимость все же имеется [25]. Здесь отмечается что афатиниб в отличие от эрлотиниба за счет пан-ингибирования ERBB отменял активацию членов этого семейства, подавляя компенсаторный механизм опухоли и приводя в эксперименте к эффективному ингибированию K-RAS-управляемой аденокарциномы легкого. Возможно, этот же механизм наблюдается при ответах опухоли в плоскоклеточных подтипах опухоли, хотя на данный момент предиктивные биомаркеры точно еще не установлены и требуются дальнейшие исследования, которые могли бы подтвердить эффективность афатиниба у более специфичной группы пациентов.

Нужно заметить, что последовательное назначение афатиниба и осимертиниба в исследовании GioTag, согласно работе, M. Hochmair и соавт. [22], в подгруппах позволяет достичь значительного увеличения ОВ — почти 44,8 мес в азиатской группе, тогда как в исследовании FLAURA в азиатской группе преимущество перед ИТК 1-го поколения не совсем выражено (ОР 1,00 (95% ДИ 0,75—1,32)).

Однако до сих пор обсуждаются сравнительные анализы, показывающие преимущество афатиниба перед представителями анти-EGFR ИТК. Возникают вопросы о дизайне исследования LUX-LUNG 7, главным из которых является проведение исследования в фазе IIb, а не III, несмотря на замечания авторов, что на момент разработки концепции и начала исследования может быть недостаточно данных для построения формальной стратегии тестирования в отношении различия эффектов афатиниба и гефитиниба при этой схеме лечения. Далее отмечалось, что отсутствие гипотез, невнятные размеры и оценка выборки на фоне постоянной модификации исследования в процессе могли привести к формальному увеличению ВБП для афатиниба, хотя абсолютная разница незначительна [39].

Также в исследовании GioTag, обращаясь к работе, M. Hochmair и соавт., отмечаются ограничения ввиду ретроспективного характера анализа, недостатка группы сравнения и потенциально предвзятого отбора — все это могло привести к непреднамеренному смещению отбора из-за исключения тех, кто умер во время лечения афатинибом в первой линии, или недооценки тех, кто получил долгосрочную пользу от афатиниба в первой линии; по данным исследований LUX-Lung, это примерно 6% и 10—20% пациентов соответственно [22].

И все же многие исследователи указывают на косвенные признаки не худшей эффективности ингибиторов 2-го поколения по сравнению с 3-м. Несмотря на то что прямых сравнительных исследований не было, появляются работы метааналитического характера, оценивающие разницу в эффективности представленных препаратов. Например, в одной из работ отмечается, что существенной разницы в частоте объективного ответа между ИТК разных поколений нет, а в ВБП лидерство остается за осимертинибом [40]. В другой работе путем сетевого метаанализа отмечается, что ОВ у пациентов с EGFR-ассоциированным НМРЛ, получающих терапию ИТК 2-го и 3-го поколения, существенно не различается, более того, ингибиторы 2-го поколения более эффективны у пациентов с делецией в 19-м экзоне [41]. Однако здесь же исследователи отмечают, что результаты такого анализа имеют ряд ограничений и требуют дополнительных исследований для подтверждения.

Заключение

Необходимо отметить, что в настоящее время в клинической практике назначение любой из существующих опций (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и осимертиниб) вполне приемлемо в первой линии терапии mEGFR НМРЛ, так как все они обладают каким-либо преимуществом перед стандартной химиотерапией. Прямые и непрямые сравнительные исследования различных ИТК, проводимые в конкурентной борьбе за рынок, помогают выделить сильные и слабые стороны каждого из представителей ингибиторов EGFR. Несмотря на то что все результаты следует интерпретировать с осторожностью, можно вполне уверенно сказать, что ингибиторы EGFR 2-го поколения еще не исчерпали всех своих возможностей, более того, требуются дальнейшие исследования для раскрытия всего потенциала данной группы ИТК. В частности, крайне интересны механизмы и результаты терапии НМРЛ во второй линии после прогрессии на платиносодержащей терапии, в которых афатиниб показывал в целом неплохие результаты как в исследовании, так и в нашей практике. Поиск специфичных маркеров чувствительности к терапии ингибиторами 2-го поколения на данный момент — приоритетная задача для оценки места представителей этого класса в тактике лечения онкологических пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.