Прогнозирование медиастинального метастазирования на основе многофакторного анализа результатов видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Прогнозирование метастатического поражения внутригрудных лимфоузлов играет важную роль при планировании лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению больных НМРЛ инвазивное стадирование НМРЛ показано больным центральным раком легкого, размером первичной опухоли более 30 мм, медиастинальной и/или корневой лимфаденопатией по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки или позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) [1—3]. Наиболее распространенным методом инвазивного стадирования остается трансбронхиальная эндосонография с тонгкоигольной аспирационной биопсией (ЭБУС), при отрицательном результате которой может быть рассмотрен вопрос о выполнении медиастиноскопии или видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии (ВАМЛА). Однако, по данным литературы, частота непредвиденного поражения коллектора N2 (uN2) после ЭБУС достигает 8%, несущественно уступая аналогичному показателю после медиастиноскопии (6,2%) и частоте uN2 при хирургическом лечении без предварительного инвазивного стадирования [4]. Остается актуальной проблема отбора пациентов для инвазивного медиастинального стадирования, основанного на факторах риска N2.

Цель исследования — анализ факторов риска метастатического поражения лимфатических узлов (ЛУ) средостения на основе результатов ВАМЛА.

В период с августа 2020 по март 2025 г. инвазивное стадирование проведено 243 пациентам с НМРЛ. После исключения пациентов, которым выполнены ЭБУС (n=119) и медиастиноскопия (n=17), проведен ретроспективный анализ результатов ВАМЛА у 110 пациентов. Возраст пациентов составил от 42 до 71 года с медианой 65 [64; 67] лет. Всего было 90 мужчин и 20 женщин. Клиническое стадирование включало ПЭТ-КТ или компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости, малого таза с внутривенным контрастированием, бронхоскопию; по показаниям выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастированием и остеосцинтиграфию. Показания к хирургическому медиастинальному стадированию были определены на основании действующих российских и международных клинических рекомендаций и включали центральный рак, размер опухоли более 30 мм, КТ-признаки поражения ЛУ коллектора N1 (cN1), размер ЛУ средостения более 10 мм по короткой оси, ПЭТ-позитивные ЛУ (стандартизированный уровень захвата — standardized uptake value; SUV >2,5) [1, 2, 3].

Размер первичной опухоли варьировал от 17 до 106 мм с медианой 47 [38; 64] мм. Центральный рак по данным фибробронхоскопии (ФБС) диагностирован у 33 (32,4%) пациентов. По гистологической структуре опухоли были представлены плоскоклеточным раком у 69 (62,7%), аденокарциномой у 37 (33,6%), аденосквамозной карциномой у 4 (3,6%) пациентов соответственно. Анамнез курения имели 68 (61,8%) пациентов из 110.

Все операции выполнены по единому протоколу, предложенному M. Hürtgen и соавт. [5] в 2002 г., удаляя жировую клетчатку с ЛУ групп 7, 2R, 4R, 2L, 4L, 10L, 10R [6].

Статистическая обработка данных. Статистический анализ проведен с использованием программ StatTech v. 4.8.0 (разработчик ООО «Статтех», Россия), языка программирования R (версия 4.4.2). Влияние отдельных предикторов на бинарный исход оценен с применением однофакторной логистической регрессии. Отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитаны методом Клоппера—Пирсона. Прогностическая модель разработана на основе логистической регрессии с использованием методов пошагового отбора переменных, основанных на критерии Акаике (AIC). Оценка качества модели проведена на основе соответствия прогнозируемых и наблюдаемых вероятностей с помощью калибровочных кривых, построенных методом bootstrap. Дискриминационная способность измерена с использованием площади под характеристической кривой — ROC-кривой (AUC) и 95% ДИ, стабильность оценена с применением bootstrap-методов для анализа прогностической точности и устойчивости модели. Прогностическая клиническая эффективность исследована с использованием анализа кривой принятия решений (decision curve analysis, DCA), позволяющей определить пользу модели при различных порогах вероятности. Анализ дисперсии (ANOVA) использован для оценки относительного вклада предикторов в модель с визуализацией результатов. Диагностика моделей включала проверку мультиколлинеарности с использованием фактора инфляции дисперсии (VIF).

На этапе клинического стадирования пациенты распределены по стадиям в соответствии с классификацией TNM-8: IA-C — 5 (1,2%), IIA-B — 17 (15,4), IIIA-С — 88 (80%). После инвазивного стадирования клиническая стадия заболевания изменена у 58 (52,7%; 95% ДИ 43,0—62,3%) пациентов. Понижение стадии произошло у 46 (41,8%; 95% ДИ 32,5—51,6%), повышение стадии — у 12 (10,9%; 95% ДИ 5,8—18,3). Сравнительные результаты клинического и патоморфологического стадирования представлены на рис. 1.

Рис. 1. Изменение стадии после ВАМЛА.

ВАМЛА — видео-ассистированная медиастинальная лимфаденэктомия.

При анализе факторов риска метастатического поражения ЛУ средостения сопоставлены отдельные характеристики опухолевого процесса с данными морфологического исследования. Среди предикторов N-метастазирования выделены размер первичной опухоли и ее клинико-анатомическая форма (центральный и периферический рак), локализация опухоли относительно третей легкого согласно концентрическим линиям, окружающих корень легкого при МСКТ, гистологический тип опухоли, размер ЛУ по короткой оси, клинические признаки поражения коллектора N1, уровень SUV первичной опухоли и ЛУ средостения.

Понятие «центральный рак» подразумевало наличие визуализируемой опухоли в просвете бронха при выполнении ФБС терапевтическим бронхоскопом и визуализацией бронхов III—IV поколения. При центральном раке статистически значимо вероятность N2/3 была в 2,43 раза выше, чем при периферическом (ОШ 2,43; 95% ДИ 1,1—5,51%; рис. 2).

Рис. 2. Отношения шансов статуса N+ в зависимости от клинико-анатомической формы НМРЛ.

НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого.

Размер ЛУ средостения статистически значимо влиял на риск метастатического поражения. Так, при размере ЛУ по короткой оси более 10 мм риск N2/3 увеличивался в 2,41 раза по сравнению с таковым при не увеличенными ЛУ (ОШ 2,41; 95% ДИ 1,09—5,48%; рис. 3).

Рис. 3. Риск N-метастазирования в зависимости от размера лимфатического узла средостения.

Метастатическое поражение ЛУ средостения при ПЭТ-КТ оценивали по сопоставлению размеров, формы, индекса метаболической активности ЛУ. Из 55 (50,0%) пациентов, которым клиническое стадирование проведено с использованием ПЭТ-КТ, статус N2/N3 за счет повышения индекса метаболической активности внутригрудных ЛУ средостения >2,5 и увеличения ЛУ более 10 мм по короткой оси выявлен в у 42 (76,4%). После ВАМЛА статус N2/N3 подтвержден у 17 пациентов из 42 (95% ДИ 25,6—56,7%). Ложно-положительный результат ПЭТ-КТ зарегистрирован у 25 (45,4%; 95% ДИ 31,9—59,4%) пациентов, ложно-отрицательный результат — у 1 (1,8%; 95% ДИ 0,05—9,7%), совпадение стадии — у 29 (52,7%; 95% ДИ 38,8—66,3%) из 55. Таким образом, чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность отрицательного результата теста и прогностическая ценность положительного результата теста для ПЭТ-КТ в отношении метастатического поражения ДЛУ средостения составили 94,4, 32,4, 52,7, 92,3 и 40,4% соответственно (рис. 4).

Рис. 4. Изменение клинической стадии на основании данных ПЭТ-КТ после ВАМЛА.

ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией; ВАМЛА — видео-ассистированная медиастинальная лимфаденэктомия.

С целью поиска порогового значения индекса метаболической активности при интерпретации результатов пациенты были разделены на группы по уровню SUVmax: до 2,5, 2,6—4; 4,1—6; 6,1—8 и более 8. Патоморфологическая стадия заболевания наиболее часто соответствовала клинической при очень низком (от 2,6 до 4) и очень высоком (более 8) SUVmax ЛУ средостения. Так, из 13 пациентов с SUV менее 2,5 и у 17 пациентов с SUV от 2,6 до 4 статус pan0 подтвержден в 12 (92%; 95% ДИ 63,9—99,8%) и 14 (82%; 95% ДИ 56,5—96,2%) наблюдениях соответственно. Кроме того, из 9 пациентов с SUV ЛУ у 8 (89%) подтвержден статус pN2/3. В то же время при умеренной метаболической активности в ЛУ средостения (SUVmax 4,1— 8) из 13 пациентов с уровнем метаболической активности ЛУ от 4,1 до 6 и из 3 пациентов с SUV от 6,1 до 8 статус pN0 был диагностирован у 4 (31%) и 1 (33%) пациента соответственно (рис. 5).

Рис. 5. Частота положительного N-статуса при разных SUV лимфатического узла.

SUV — standardized uptake value (стандартизированный уровень захвата).

При увеличении SUV ЛУ на единицу риск N-метастазирования увеличивается на 1,32 (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,12—1,62%; рис. 6).

Рис. 6. Вероятность N+ в зависимости от уровня SUV лимфатического узла.

SUV — standardized uptake value (стандартизированный уровень захвата).

При плоскоклеточном раке легкого отношение шансов pN2 значительно ниже, чем при аденогенной форме первичной опухоли и составило 0,9 (ОШ 0,9; 95% ДИ 0,47—1,7%). При аденокарциноме и аденосквамозном раке отношение шансов N-метастазирования достигает 1,1 (ОШ 0,9; 95% ДИ 0,12—10,6%) и 0,4 (ОШ 1,11; 95% ДИ 0,17—0,92) соответственно. Однако в связи небольшим числом пациентов с аденосквамозной карциномой статистическая значимость различий в настоящем исследовании не достигнута (рис. 7).

Рис. 7. Риск N-метастазирования в зависимости от гистологической формы опухоли.

Таким образом, клинико-анатомическая форма опухоли, ее гистологический тип, размер по короткой оси и SUV ЛУ имели статистическую значимость при прогнозе N-метастазирования. Размер первичной опухоли, локализация опухоли относительно третей легкого согласно концентрическим линиям на МСКТ, клинические признаки поражения коллектора N1 и SUV первичной опухоли не оказали статистически значимого влияния на риск метастатического поражения ЛУ средостения (см. таблицу).

Отношения шансов для факторов риска медиастинального метастазирования

Примечание. SUV — standardized uptake value (стандартизированный уровень захвата).

При многофакторном анализе наибольшее прогностическое значение имеет SUV ЛУ (p=0,0035), что свидетельствует о прямой связи с вероятностью метастатического поражение медиастинальных ЛУ. Центральная локализация опухоли при ФБС продемонстрировала положительное влияние на риск N2/3, однако уровень значимости расположен на грани статистической достоверности (p=0,0591). Тем не менее в многофакторном анализе этот показатель оказывал влияние и включен в прогностическую модель. Плоскоклеточный рак ассоциирован с более низкой вероятностью N2/3 по сравнению с аденогенными формами опухоли (p=0,0442). Размер ЛУ ассоциирован с менее значимым влиянием на риск N2/3 по сравнению с SUV и не включен в создаваемую модель.

Прогностическая модель представлена формулой:

Логит (P)=–2,1063+1,5062·центральный рак легкого (да=1, нет=0)+0,3186·SUV внутригрудных ЛУ–1,6082·плоскоклеточный рак (да=1, нет=0).

Модель обладает высокой дискриминационной способностью: значение C-статистики (concordance index) составляет 0,9, что указывает на удовлетворительное различие между пациентами с отрицательным и положительным N2/3-статусом. Значение R² (Nagelkerke R-squared, доля объясненной вариации в исходной переменной) в модели составляет 0,448, что указывает на достаточно высокую объясняющую силу, учитывая значительную часть факторов, определяющих вероятность N2/3.

Калибровочная кривая демонстрирует удовлетворительное совпадение прогнозируемые моделью вероятности с фактически наблюдаемыми исходами. Корректированная линия (Bias-corrected) соответствует идеальной линии (Ideal) почти по всей шкале вероятностей и соответствует линии исходной калибровки (Apparent). Небольшие отклонения от идеальной линии, преимущественно в области высоких прогнозируемых вероятностей (ближе к 0,8—0,9), где наблюдаемая вероятность ниже, чем прогнозируемая, средняя абсолютная ошибка калибровки равна 0,052 (рис. 8).

Рис. 8. Калибровочная кривая прогностической модели.

При оценке стабильности модели с использованием bootstrap-валидации (500 повторов) большинство bootstrap-кривых расположены близко к калибровочной кривой (Original), особенно в крайних зонах (при низких <0,2 и высоких >0,6 значениях риска), что свидетельствует о воспроизводимости калибровки. При повторном обучении на разных выборках модель дает похожие результаты по соотношению прогнозируемых и наблюдаемых вероятностей. Более выраженное расхождение кривых в центральной зоне указывает на меньшую устойчивость калибровки в этих областях. Таким образом, график подтверждает, что калибровка модели стабильна, особенно в диапазоне крайних рисков, но в области прогноза от 0,2 до 0,6 имеется нестабильность модели и погнозируемые вероятности могут быть менее надежными, что требует клинической валидации и интерпретации (рис. 9).

Рис. 9. Стабильность калибровки модели.

Классификация TNM-9 предполагает разделение категории N при НМРЛ по числу пораженных групп ЛУ (single-, multi-station disease) [7]. В 2023 г. опубликован Консенсус по оценке резектабельности при III стадии НМРЛ, предполагающий дифференцированный выбор тактики лечения в зависимости от характера поражения ЛУ коллектора N2—3 [8].Таким образом, прецизионная оценка состояния ЛУ средостения имеет не только прогностическое значение, но играет важную роль в определении тактики лечения при местнораспространенном НМРЛ. До настоящего времени стандартом клинического стадирования НМРЛ предусмотрено выполнение МСКТ грудной клетки и ПЭТ-КТ, которые наряду с высокой чувствительностью обладают низкой специфичностью в отношении метастатического поражения ЛУ средостения и требуют морфологического подтверждения при подозрении на III стадию опухолевого процесса. Показания к инвазивному стадированию, основанные на клинических факторах риска N2, сформулированы в 2007 г. [9]. Несмотря на существующие клинические рекомендации в клинической практике приверженность к инвазивному стадированию у пациентов с первично-резектабельными формами НМРЛ остается низкой. Так, по данным R. Osarogiagbon и соавт. [10], на основании работы 11 британских госпиталей, с 2009 по 2018 г. из 2916 пациентов с резектабельным НМРЛ медиастинальное стадирование проведено у 22%, а 63% пациентов, имевших факторы риска N2 (размер опухоли >30 мм, cN1—N3 по данным КТ или ПЭТ-КТ), также не прошли инвазивное стадирование. Приверженность к стадированию увеличилась с 12% в 2007 г. до 38% в 2017 г. Подобная ситуация может быть объяснена несколькими факторами: дополнительными затратами времени на стадирование и удлинение сроков начала противоопухолевого лечения, стоимостью инвазивной диагностики, влиянием результатов инвазивного стадирования на тактику лечения на практике. Расширение возможностей лекарственного лечения, появление эффективных схем индукционной терапии, позволяющих добиться у значительного числа пациентов выраженного и полного патоморфоза в опухоли, диктуют необходимость пересмотра факторов риска и клинической оценки метастатического поражения внутригрудных ЛУ.

ЭБУС до настоящего времени рекомендована в качестве первого метода инвазивного стадирования при медиастинальной лимфаденопатии у пациентов с НМРЛ [11, 12]. Сочетая низкую травматичность и высокую чувствительность, до последнего времени при отрицательном результате ЭБУС рекомендовано выполнение подтверждающей медиастиноскопии [13, 14]. Однако в исследовании MEDIASTinal 2023 г. продемонстрировано снижение частоты непредвиденного N2 лишь на 1,1% (8,8% против 7,7%), что закономерно ставит под сомнение целесообразность выполнения подтверждающей медиастиноскопии в повседневной практике [15]. Снизить частоту непредвиденных N2 потенциально может только тотальное удаление всех ЛУ средостения, что возможно во время ВАМЛА, которая не является стандартом и выполняется преимущественно в рамках научных исследований. Так, в исследовании S. Call и соавт. [16] на основании 603 ВАМЛА, выполненных с 2010 по 2022 гг., чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата метода составили 98 и 99% соответственно. В работах А.А. Скорохода и соавт. [17] при сравнении клинической эффективности ЭБУС, медиастиноскопии и ВАМЛА показано превосходство лимфаденэктомии над иными методами морфологической верификации при диагностической точности 88,4, 90,4 и 100% для указанных методик соответственно [18]. Переоценка показаний к инвазивному стадированию в клинической практике легла в основу представленного исследования, построенного на анализе результатов видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии у 110 пациентов с клинически местнораспространенными формами НМРЛ.

К наиболее частым стадирующим методикам при НМРЛ относят КТ и ПЭТ-КТ. К критериям, согласно которым ЛУ принято считать метастатическим, относят размер более 10 мм и SUV более 2,5 [19, 20]. Согласно руководству по диагностике и лечению НМРЛ Американского колледжа пульмонологов (American College of Chest Physichians) SUV более 2,5 может быть использован для оценки злокачественности ткани, однако этот показатель основан на оценке периферических опухолей легких размером более 20 мм. В руководстве по стадированию НМРЛ Европейского общества торакальных хирургов (European Society of Thoracic Surgeons) отдельно отмечено, что пороговый уровень накопления радиофармпрепарата в медиастинальных ЛУ не определен и зависит от метода оценки, требует визуальной интерпретации и морфологического подтверждения [21]. В представленном исследовании в качестве порогового выбрано значение SUV 2,5, выше которого ЛУ клинически трактовали как метастатический (cN2/3). Множество исследований, посвященных оценке диагностической точности ПЭТ-КТ в стадировании НМРЛ, подчеркивают высокую частоту ложноположительных результатов. В исследовании H. Toba чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата теста и прогностическая ценность отрицательного результата теста для ПЭТ-КТ и КТ составили 81, 92, 53, 98% и 48, 96, 91, 59% соответственно [22]. В исследовании N. Al-Sarraf и соавт. включавшем 206 пациентов, продемонстрирована высокая чувствительность ПЭТ-КТ при размере ЛУ более 10 мм в сравнении с ЛУ размером менее 10 мм (70 и 40% соответственно) [23].

В нашем исследовании из 55 пациентов, которым выполнена ПЭТ-КТ, ложноположительный результат получен у 30 (54,5%). Среди этих пациентов у 13 (43,3%) размер ЛУ превышал 10 мм, у 28 (93,3%) SUVmax ЛУ составлял более 2,5. Однако при раздельном анализе индекса SUV показано, что при метаболической активности менее 2,5 и более 8 частота ложноотрицательных и ложноположительных значений крайне мала. Это с клинической точки зрение позволяет пересмотреть необходимость инвазивного стадирования у пациентов этой группы, сосредоточившись на пограничных значениях индекса метаболической активности в диапазоне 2,5—8, при которой частота ошибочной трактовки заключения может превышать 30%.

При многофакторном анализе наибольшее прогностическое значение в отношении N2/3 имели центральная локализация опухоли, повышение метаболической активности ЛУ средостения и неплоскоклеточная природа первичной опухоли. Размер и SUV первичной опухоли, расположение новообразования в парамедиастинальных отделах легких по данным КТ не влияли на риск медиастинального распространения заболевания. Построенная на основании многофакторного анализа прогностическая модель позволяет оценивать риск метастатического поражения ЛУ средостения, однако требует дальнейшей клинической валидации.

Таким образом, клинико-анатомическая форма опухоли, ее гистологический типа и уровень стандартизированного уровня захвата лимфатических узлов средостения обладают наиболее высокой прогностической значимостью при N-метастазирования немелкоклеточного рака легкого, что при анализе большего количества наблюдений и клинической валидации прогностической модели может позволить конкретизировать показания к инвазивному стадированию, основанные на индивидуальных факторах риска, снизив количество диагностических операций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Галкин В.Н., Есаков Ю.С., Туквадзе З.Г.

Сбор и обработка материала — Ефтеев Л.А., Кучевская О.А., Туквадзе З.Г., Самсоник С.А.

Статистическая обработка — Самсоник С.А., Туквадзе З.Г.

Написание текста — Есаков Ю.С., Туквадзе З.Г.

Редактирование — Галкин В.Н., Есаков Ю.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.