При раке шейки матки (РШМ) и раке тела матки (РТМ) частота метастатических поражений скелета на порядок ниже, чем при раке молочной железы (РМЖ), раке предстательной железы (РПЖ), раке легкого (РЛ), раке почки (РП): 4—5% против 40—70% случаев, по результатам патологоанатомических исследований [1—3], и не более 1—2% случаев, по клиническим данным [4—6]. Тем не менее в подобных, пусть и не самых распространенных ситуациях, лучевая терапия может оказаться незаменимой не только в качестве эффективного обезболивания, но и метода профилактики тяжелых осложнений, сопровождающих рост костных метастазов [7—9].

Цель работы — изучить клинические особенности и эффективность современной лучевой терапии у пациенток с костными метастазами рака шейки и тела матки.

Материал и методы

Источником для анализа послужили данные собственного многолетнего рандомизированного исследования, включившего на настоящий момент 768 случаев лучевой терапии костных метастазов. Из числа этих случаев лишь 8 (1%) и 7 (0,9%) составили соответственно метастазы РШМ и рака эндометрия, тогда как самой многочисленной была группа больных РМЖ — 460 (59,9%); метастазы РПЖ, РЛ и РП встречались уже заметно реже: у 66 (8,7%), 65 (8,6%) и 54 (7,0%) пациентов соответственно.

Показаниями к проведению лучевой терапии являлся болевой синдром, требующий постоянного использования анальгетиков (в том числе после хирургической коррекции), сохраняющийся или усиливающийся на фоне системной противоопухолевой лекарственной терапии, а также невозможность хирургической коррекции состоявшегося или угрожающего патологического перелома и нарастающей неврологической симптоматики. Лучевую терапию проводили по принципу широкопольного воздействия, когда в зону облучения включали одну пораженную анатомическую область (половину таза, один из отделов позвоночника и др.).

В соответствии с протоколом 3-этапного рандомизированного исследования на весь облучаемый объем подводили очаговую дозу 13—26 Гр за 2—4 фракции по 6,5 Гр (ежедневно, через день или 1 фракция/5дней) с использованием технологий фотонного 3D-конформного или объемно-модулированного (IMRT/VIMAT) облучения. Подробное описание дизайна исследования и особенностей рандомизации представлено ранее [10].

В каждом случае наряду с оценкой выраженности болевого синдрома (для чего использовали 4-балльную вербальную шкалу интенсивности боли) (табл. 1) отмечали локализацию костного поражения, ее протяженность в зоне облучения, наличие или отсутствие деформации кости. Эффективность лучевой терапии оценивали по полноте и стойкости купирования болевого синдрома: вероятности достижения полного и общего (полного плюс частичного) обезболивания, относительной величине редукции боли (соотношению ее окончательной и исходной интенсивности) и риску рецидива болевого синдрома.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета статистического анализа Statistica 10. Применяли частотный анализ с использованием критерия χ² для оценки значимости различий или точный метод Фишера (для малых групп); анализ ранговых показателей проводили с помощью рангового критерия Краскела—Уоллиса, а оценку статистической значимости отличий параметрических данных — t-критерия Стьюдента и F-критерия Фишера. Уровнем статистической значимости различий считали p<0,05.

Результаты

Медиана наблюдения составила 70 мес. Средний возраст больных составил 57 лет. При метастазах РШМ он оказался самым низким в группе: 46,2 года против 55,6 года в случае метастазов РМЖ (p<0,05) и 66,2 года — в случае РТМ (p=0,051).

Наиболее часто (в 47,8% случаев) лучевую терапию проводили по поводу метастатического поражения различных отделов позвоночника, в 1,5 раза реже при метастазах в костях таза (30,9%), у 12,5% — при поражении длинных трубчатых костей. Как и во всей группе, у больных РТМ преобладали поражения позвоночника — 5 (71,4%) случаев, и костей таза и бедра — по одному случаю. Распределение метастазов РШМ, потребовавших облучения, оказалось более равномерным: в 3 (37,5%) случаях это был позвоночник, по 2 (25%) — кости таза и длинные трубчатые кости и в 1 (12,5%) случае — грудина.

Протяженность поражения в зоне облучения оценивали по условной 3-балльной шкале (табл. 2).

Лишь около 15% случаев можно было отнести к группе локальных поражений, тогда как в 20% метастатический процесс занимал большую часть или всю облучаемую анатомическую область.

Данные об относительной протяженности поражения в зависимости от характера первичной опухоли, полученные с использованием критерия Краскела—Уоллиса, представлены на рис. 1.

У больных РШМ и РТМ (соответственно 6 и 10 по оси абсцисс на рис. 1) относительная протяженность поражения оказалась недостоверно меньше, чем при других первичных новообразованиях. Среди последних достоверно более протяженными были метастазы РПЖ (p<0,05).

Деформация кости в зоне облучения выявлена в 318 (41,4%) наблюдениях и значительно преобладала при спинальных метастазах — 70,4% от числа всех поражений позвоночника. Переломы длинных трубчатых костей наблюдались лишь в 21,9% случаев. У больных с метастазами РШМ и РТМ этот признак встречался соответственно в 37,5 и 28,5% случаев, достоверно не отличаясь по частоте от большинства других первичных локализаций преимущественно со смешанным характером поражения костей.

Интенсивность болевого синдрома оценивалась по 4-балльной вербальной шкале. Исходная выраженность болевого синдрома фиксировалась как усредненная интенсивность боли, отмечаемая пациентом на протяжении последней недели накануне облучения. У 9 (1,1%) больных болевой синдром отсутствовал, 89 (11,6%) пациентов испытывали слабую боль, 506 (65,9%) — умеренно выраженную, 164 (21,4%) — выраженную боль. У подавляющего большинства пациентов (670, или 87,3%) перед началом лучевой терапии отмечался умеренно выраженный или выраженный болевой синдром.

Зависимость исходной интенсивности болевого синдрома от локализации первичной опухоли (критерий Краскела—Уоллиса) представлена на рис. 2.

Относительная исходная выраженность болевого синдрома у больных РШМ (6 по оси абсцисс на рис. 2) оказалась недостоверно меньшей, чем при прочих локализациях первичной опухоли, а при раке эндометрия (10 по оси абсцисс на рис. 2) в целом соответствовала среднему уровню.

Таким образом, пациентки с метастазами в скелете при РШМ были достоверно моложе больных с любой иной локализацией первичной опухоли, в том числе почти на 10 и 20 лет женщин, страдающих соответственно РМЖ и раком эндометрия. Им относительно реже, чем в остальных случаях, требовалось облучение позвоночника, при этом не только протяженность поражения, но и выраженность исходного болевого синдрома были недостоверно менее значимыми. Перечисленные характеристики пациенток с метастазами рака эндометрия были ближе к аналогичным усредненным показателям во всей группе в целом.

В табл. 3 представлены отдельные параметры, характеризующие особенности проведенного лечения, исходный болевой синдром и эффективность лучевой терапии у больных с различной локализацией первичной опухоли.

Примечание. * — процент редукции боли вычислялся по формуле: 100-(Σболь после ЛТ.100/Σболь до ЛТ). Достоверность различий: ^# — полный эффект ЛТ при лечении костных метастазов рака молочной железы достоверно выше по сравнению с таковым для легких и почки; ^& — эффективность лечения метастазов в скелет рака легкого и почки также различалась.

Общая эффективность лучевой терапии (полный плюс частичный обезболивающий эффект) у больных РШМ составила 75%, а полного обезболивания удалось добиться только в половине случаев. Это наряду с 59,9%-ной редукцией болевого синдрома (самая низкая величина показателя среди других первичных опухолей) заставляет считать костные метастазы РШМ относительно радиорезистентными вместе с метастазами РП и РЛ. Напротив, метастазы РТМ проявили себя как сравнительно радиочувствительные: процент редукции боли оказался самым высоким — 83,5, а частота полного обезболивания составила 57,1% и не отличалась от среднегруппового показателя. На рис. 3 представлена условная шкала радиочувствительности метастазов в скелете различной природы, суммирующая два наиболее значимых признака: вероятность полного обезболивания и степень редукции исходного болевого синдрома.

Обсуждение

Систематизированных данных о сравнительной радиочувствительности метастазов в скелете при РШМ и РТМ в доступной литературе нами обнаружено не было. При этом все без исключения авторы отмечают, что независимо от варианта лечения медиана выживаемости в подобных случаях не превышает год, а часто не достигает и 6 мес [11—13]. Лишь в отдельных работах подчеркивается, что самостоятельная лучевая или химиолучевая терапия оказывается эффективнее симптоматического лечения [7, 14, 15]. Так, по данным V. Ratanatharathorn и соавт. [15], облучавших 18 больных с костными метастазами РШМ, терапия оказалась эффективной в 70% случаев, а R. Foerster и соавт. [16] отмечают, что через 6 мес после лучевой терапии по поводу метастазов в позвоночнике 9 больных РШМ и 9 больных РТМ эффект сохранился у 29 и 25% из них соответственно.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии ряда особенностей, характеризующих метастатическое поражение скелета и эффективность лучевой терапии у больных РШМ и РТМ. Так, пациентки с метастазами в скелете РШМ были достоверно моложе почти на 20 лет больных с другими локализациями первичной опухоли, в том числе больных раком эндометрия. Исходная протяженность поражения и выраженность болевого синдрома были у них недостоверно менее значимыми, но, несмотря на это, редукция болевого синдрома оказалась не столь заметной, как в среднем по группе. Все перечисленные показатели у больных РТМ были ближе к средним значениям, а эффективность лечения даже несколько выше, чем при большинстве других локализаций. Здесь следует отметить, что, невзирая на рандомизированный характер исследования, в отдельных малочисленных группах, сформированных не на основе базового критерия (в данном случае режима облучения) может в результате преобладать один из этих режимов. Как раз у пациенток с метастазами рака эндометрия в результате малочисленности группы преобладал более интенсивный режим — 26 Гр за 4 фракции по 6,5 Гр, а среднее число фракций в этой группе составило 3,8, что оказалось выше, чем при других первичных опухолях (различия: p=0,06 для РМЖ и p=0,14 для РШМ). Нельзя исключить, что именно это и стало причиной повышения процента редукции боли до 83,5 относительно среднего уровня — 72,2% (см. табл. 3). Подобных фактов, позволяющих объяснить ухудшение показателей эффективности лучевой терапии костных метастазов при РШМ, обнаружить не удалось, что может свидетельствовать непосредственно в пользу их большей природной радиорезистентности.

Заключение

Так или иначе, но у пациенток с костными метастазами РШМ при наличии показаний к лучевой терапии, учитывая полученные результаты, следует рекомендовать подведение дозы 26 Гр за 4 ежедневные фракции по 6,5 Гр на весь облучаемый объем, в то время как при метастазах рака эндометрия допустимо и трехфракционное облучение с СОД 19,5 Гр. Вопрос о преимуществах прецизионного или широкопольного варианта облучения в подобных ситуациях пока остается открытым.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В.Х.

Сбор и обработка материала — Е.В.Х., Н.М.Б.

Статистическая обработка данных — Е.В.Х.

Написание текста — Е.В.Х., Н.М.Б.

Редактирование — Н.М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.