Метастазирование в скелет — один из наиболее частых вариантов прогрессирования злокачественных опухолей. Костные метастазы возникают у 70% больных раком молочной, предстательной и щитовидной желез, у 30—40% больных со злокачественными новообразованиями легких, мочевого пузыря, реже — у больных раком почки, меланомой, с гастроинтестинальными опухолями.

Частота встречаемости костного метастазирования [1]: молочная железа — 65—75%, предстательная железа — 65—75%, щитовидная железа — 60%, легкое — 30—40%, мочевой пузырь — 40%, меланома — 14—45%, почка — 20—25%.

Именно метастатическое поражение скелета является причиной большинства случаев онкологической боли [2, 3]. Болевой синдром, компрессия спинного мозга, патологические переломы, неврологические нарушения, гиперкальциемия ведут к ухудшению качества жизни пациентов на фоне увеличения ее продолжительности, связанной в первую очередь со значительным прогрессом в лекарственной терапии диссеминированных процессов. Все это делает проблему лечения костных метастазов неизменно актуальной и требует дальнейших исследований по данной теме.

Метастазирование является следствием цепи событий, включающих опухолевую прогрессию в первичном очаге, фазу васкуляризации, отделение, циркуляцию в сосудистом русле, фиксацию в месте метастазирования, устойчивость к иммунной защите, опухолевый рост в месте новой фиксации [4]. Рост диссеминированных опухолевых клеток происходит после их попадания в костный мозг, где они стимулируют локальную активность клеток кости. Антагонизм между опухолевыми клетками и собственными клетками кости и костного мозга нарушает нормальный костный гомеостаз, что приводит к опухолевому росту. Метастатические опухолевые клетки имеют способность запускать механизмы, стимулирующие костную резорбцию, костеобразование или оба эти процесса. Классификация метастатических костных очагов, как остеолитических, так и остеобластических, отражает преобладание одного из этих механизмов. Конечным результатом является полная костная деструкция, которая может иметь тяжелые последствия для пациента [5].

Формирование остеолитических костных метастазов вызвано высвобождением опухолевыми клетками остеокластогенных агентов в костном микроокружении, в то время как остеобластические метастазы являются результатом высвобождения факторов, которые стимулируют пролиферацию остеобластов, дифференциацию и впоследствии не контролируемое формирование кости метастатическими опухолевыми клетками. Однако исключительно литические или склеротические костные поражения являются двумя крайними вариантами спектра активности, которая приводит к опухолевому разрушению кости, и обычно оба эти процесса наблюдаются в костях, пораженных метастазами [6—8].

Процесс ремоделирования костной ткани регулируется рядом местных и системных факторов. Основной точкой приложения является процесс резорбции, осуществляемый остеокластами. Контроль дифференцировки и функции остеокластов происходит с помощью рецептора активатора фактора транскрипции каппа B (RANK), его лиганда (RANKL) и остеопротегерина (OPG). RANKL связывается с рецептором RANK, находящимся на поверхности моноцитов, в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) осуществляется слияние нескольких моноцитов с дальнейшим формированием многоядерного остеокласта. Первоначально формируются неактивные остеокласты, которые затем активируются через взаимодействие нескольких факторов микросреды кости, включая RANKL и OPG [9].

Основными возможными патофизиологическими механизмами формирования боли у пациентов с костными метастазами являются высвобождение химических медиаторов, увеличение давления внутри кости, микропереломы, растяжение надкостницы, реактивный мышечный спазм, инфильтрация нервных корешков или их сдавление разрушенными позвонками. Костная резорбция вследствие увеличения активности остеокластов уменьшает плотность кости и нарушает костную структуру либо в отдельных участках, либо в скелете в целом. Микропереломы, возникающие в костных балках в зоне метастазирования, приводят к деформации кости. Растяжение надкостницы за счет опухолевого роста, механическое давление на ослабленную кость, ущемление нерва опухолью или непосредственно разрушенной костью с последующим коллапсом являются факторами, ассоциированными с развитием костной боли [10]. Онкологическая костная боль — это комплексное состояние, возникающее через активацию, и в конечном счете деструкцию первичных афферентных волокон внутри кости. Этот процесс может стимулироваться непосредственно простагландинами, различными факторами роста, оксидом азота, АТФ и другими медиаторами, секретируемыми опухолевыми клетками [11].

Лечение метастатических поражений скелета — это комплекс лекарственных, радиотерапевтических, хирургических и интервенционных методов. Выбор тактики лечения должен происходить индивидуально с учетом особенностей костных метастазов у данного пациента и общей картины прогрессирования заболевания.

Лучевая терапия по-прежнему занимает важное место в лечении метастазов в скелете [12—15]. Используются различные варианты — дистанционная, системная лучевая терапия, а также их сочетание. Традиционно облучение при костных метастазах считали методом сугубо паллиативного воздействия. Современные методики лучевой терапии позволяют реализовывать близкие к радикальным программы лечения в случае солитарных и олигометастазов.

Цель лучевой терапии — уменьшение болевого синдрома, предупреждение патологического перелома, предупреждение или уменьшение неврологической симптоматики, т. е. улучшение качества жизни пациента. Кроме того, облучение обеспечивает локальный контроль метастатических очагов в скелете.

Эффективность лучевой терапии в отношении болевого синдрома достаточно высока. Частота общего обезболивающего эффекта составляет 60—90% [16].

Механизм обезболивающего действия лучевой терапии при костных метастазах до конца не ясен. Поздний обезболивающий эффект может частично быть следствием гибели опухолевых клеток, а также прямого влияния облучения на формирование остеокластов через воздействие на пролиферацию клеток-предшественников [17]. Существует мнение, что ранний аналгезирующий эффект лучевой терапии может быть связан с ингибированием простагландина Е₂, продуцируемого клетками воспаления в опухолевой ткани [18]. Обезболивающий эффект лучевой терапии связан с изменением ноцицептивной передачи в центральной нервной системе. В экспериментальных исследованиях у животных показано, что облучение может снижать уровень болевого синдрома путем изменения связанных с болью сигналов в спинном мозге. Протеинами, имеющими отношение к аналгезии, индуцированной облучением, вероятно, являются секретагогин, синтенин, Р2Х6 и СаМ киназа 1. Их предполагаемая функция — участие в контроле везикулярного транспорта, АТФ-опосредованной быстрой синаптической передачи и кальциевого сигнального каскада [19, 20].

Стандартные варианты дистанционной лучевой терапии предполагают использование следующих режимов облучения: 8 Гр однократно, 20 Гр за 5 фракций, 24 Гр за 6 фракций, 30 Гр за 10 фракций.

В обзоре M. Popovic и соавт. [21] представлены международные модели использования паллиативной лучевой терапии в лечении симптомных костных метастазов в период с 1993 по 2013 г. — 21 исследование из 301 результата поиска MEDLINE и EMBASE. По данным проведенного анализа, самая низкая назначаемая радиационными онкологами доза составила 3 Гр за 1 фракцию, самая высокая — 60 Гр за 30 фракций, наиболее часто применяемый режим — 30 Гр за 10 фракций. С использованием дисперсионного анализа ANOVA авторы определили различные параметры, влияющие на выбор методики лучевой терапии, в частности предпочтительное использование однократного облучения по сравнению с фракционированным. Статистически значимыми прогностическими факторами оказались локализация метастазов в скелете и их количество, локализация первичной опухоли, наличие компрессии спинного мозга, а также демографические параметры (географическое расположение госпиталя, лечение в университетской или частной клинике).

По данным многочисленных исследований, эффективность однократного и фракционированного облучения в целом является сопоставимой. Однако необходимость повторной лучевой терапии, связанная с рецидивом болевого синдрома, при однократном облучении достоверно выше (табл. 1).

Целью многоцентрового рандомизированного исследования Международного агентства по атомной энергии являлось определение оптимальной дозы однократного облучения костных метастазов с болевым синдромом [27]. В период с 2008 по 2012 г. обследовали 651 пациента, которые были рандомизированы в две группы: однократная доза облучения 8 Гр проведена 325 больным и 4 Гр — 326. Интенсивность болевого синдрома оценивали по категориальной и визуально-аналоговой шкалам. В объем облучения при метастазах в позвоночнике включали по одному позвонку выше и ниже пораженных. При других локализациях метастазов, а также в случае наличия мягкотканного компонента отступали на 2 см от зоны поражения. Авторы не выявили статистически значимых различий в эффективности лучевой терапии в зависимости от демографических показателей, одновременного проведения лекарственной терапии (химио-, гормонотерапии, терапии бисфосфонатами), исходной интенсивности боли. Общая эффективность облучения и вероятность полного обезболивания оказались достоверно выше в группе с дозой 8 Гр. Отмечена более низкая частота повторных облучений в группе 8 Гр (45 случаев) по сравнению с группой 4 Гр (72 случая), которая также оказалась статистически достоверной.

C. Rutter и соавт. [28] изучили частоту использования однократного облучения и выяснили, что она существенно отличается не только в разных странах, но и в клиниках в пределах одной страны. По мнению авторов, не всегда выбор методики однократного или фракционированного облучения связан только с медицинскими показаниями. Значение могут иметь и другие факторы, в частности удаленность пациента от клиники, наличие у него медицинской страховки, покрывающей расходы на лечение, онкологических заболеваний.

По данным ASTRO Evidence-Based Guideline [29], однократное облучение в дозе 8 Гр сопряжено с более высоким риском рецидива болевого синдрома по сравнению с фракционированным облучением. Сведения, касающиеся более высокого риска патологических переломов, остаются неоднозначными. Методика однократного облучения в дозе 8 Гр обеспечивает хороший общий противоболевой эффект, не вызывает тяжелых лучевых повреждений, которые ограничивали бы его использование, и может быть рекомендована пациентам с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни.

В остальных случаях предпочтение следует отдавать фракционированной лучевой терапии.

Обзор R. Chow и соавт. [30] посвящен вопросу выбора оптимальной дозы при фракционированном облучении. Для анализа было отобрано 17 рандомизированных исследований, содержащих данные об общем, частичном и полном обезболивающем эффекте. Проанализировано 7 режимов фракционирования: 20 Гр за 2 фракции, 20 Гр за 5 фракций, 20 Гр за 10 фракций, 22,5 Гр за 5 фракций, 24 Гр за 6 фракций, 30 Гр за 10 фракций и 30 Гр за 15 фракций. Большинство исследователей применяли 4- и 5-балльные шкалы оценки болевого синдрома, а также визуально-аналоговую шкалу. Частота общего обезболивающего эффекта оказалась наибольшей для режима 22,5 Гр/5 — 92%, для режимов 20 Гр/10, 30 Гр/15 и 30 Гр/10 составила 78, 76 и 75% соответственно. Режим 22,5 Гр/5 также продемонстрировал самую высокую частоту полного обезболивания — 42%, которая практически не отличалась от режима 30 Гр/15 — 41%. Самый низкий процент полного обезболивающего эффекта отмечен для режимов 20 Гр/5 (27%) и 30 Гр/10 (21%). Частота повторного облучения была наибольшей для режима 20 Гр/5 и составила 16%. Далее следовал режим 30 Гр/10 — 11% и 24 Гр/6 — 7%. Кроме того, при использовании 20 Гр/5 описана наибольшая частота компрессии спинного мозга — 6%. Режимы 20 Гр/5 и 30 Гр/10 продемонстрировали наибольшую частоту патологических переломов — 5%. Исходя из этих данных, создается впечатление о более низкой эффективности режима 20 Гр/5. Однако авторы обзора считают, что, учитывая небольшие различия в показателях эффективности, можно сделать вывод: нет существенной разницы в отношении обезболивания при метастазах в скелете между режимами облучения, использованными в этих исследованиях. Аналогичный вывод был сделан и в отношении токсичности всех вариантов облучения.

Стереотаксическую радиотерапию (SBRT) в лечении костных метастазов начали применять для лечения спинальных поражений, что позволило обеспечить подведение высокой дозы к опухоли, минимизируя воздействие на окружающие ткани.

Согласно рекомендациям ASTRO Evidence-Based Guideline [29], стереотаксическая лучевая терапия метастазов в позвоночнике должна проводиться в случае спинальных или параспинальных метастазов, визуализируемых на МРТ, при поражении не более 2 последовательно расположенных или 3 несмежных сегментов позвоночника, у больных старше 18 лет, при индексе Карновского 40—50 и более, у неоперабельных пациентов или в случае отказа от хирургического лечения, при наличии остаточной опухоли после хирургического вмешательства, при гистологически подтвержденном диагнозе злокачественного новообразования, биопсии впервые выявленного метастаза, в случае олигометастазов или только костных метастазов. При повторном облучении доза предшествующей конформной лучевой терапии не должна превышать 45 Гр.

Эффективность SBRT, по данным разных исследований, достаточно высока. Частота общего обезболивающего эффекта 80—90%. Ряд авторов описывают вероятность полного обезболивания, превышающую 50%. Уровень локального контроля 85—90% (табл. 2).

В последнее время стереотаксическая лучевая терапия применяется не только для лечения спинальных метастазов, но и при других локализациях метастатических очагов в скелете. В работе D. Erler и соавт. [39] представили результаты лечения 106 больных с неспинальными метастазами. Медиана наблюдения составила 13 мес (0,25—45,6). Большинство пациентов (60,5%) мужчины. Наиболее частой первичной опухолью был рак предстательной железы (32%). В большинстве случаев метастазы локализовались в костях таза (41,5%), более половины были остеобластическими. В большинстве случаев использовали режимы 30 и 35 Гр за 5 фракций. Частота рецидивов 13,3%. Было установлено, что вероятность рецидива достоверно зависела от PTV. Чем больше объем поражения, тем чаще развиваются рецидивы. Патологические переломы в зоне облучения зарегистрированы в 8,5% случаев, в среднем через 8,4 мес, чаще наблюдались при литических метастазах и у пациентов женского пола. Авторы делают вывод о том, что SBRT при лечении неспинальных метастазов обеспечивает высокий уровень локального контроля при невысоком риске патологических переломов.

В последние десятилетия для лечения больных с метастазами в скелете активно применяется радионуклидная терапия. Показаниями к применению данного метода являются множественные очаги поражения без угрозы патологического перелома, резистентные к системной лекарственной терапии, визуализируемые при остеосцинтиграфии и локализующиеся в зонах болевого синдрома.

Противопоказания — это угроза патологического перелома и компрессии спинного мозга, планируемая миелосупрессивная терапия, прогрессирование внекостных метастазов, тяжелое общее состояние больного (индекс Карновского менее 60, ожидаемая продолжительность жизни менее 2 мес), любые острые состояния, обострение хронических заболеваний, а также гематологические противопоказания.

Задача радионуклидной терапии — подавление болевого синдрома, а также противоопухолевое воздействие на костные метастазы, торможение прогрессирования заболевания и, как следствие, улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больных.

Для лечения метастазов в скелете применяются радиофармпрепараты на основе ¹⁵³Sm, ⁸⁹Sr, ³²P, ³³P, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹¹⁷mSn, ¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y,¹³¹I и др. Радионуклидная терапия оказывается эффективной в 60—80% случаев с вероятностью полного обезболивания 15—35%. Наилучшие результаты удается достичь при лечении костных метастазов рака молочной железы и простаты [40—44] (табл. 3).

В последние годы активно изучается эффективность радиофармпрепарата на основе альфа-излучателей и в первую очередь ²²³Ra-дихлорида при костных метастазах рака простаты. Так, результаты широко освещавшегося исследования ALSYMPCA свидетельствуют не только о значительном снижении риска костных осложнений и необходимости последующего использования дистанционной лучевой терапии в группе получавших радионуклидную терапию в сравнении с плацебо, но и о достоверном увеличении медианы общей выживаемости больных кастрационно-резистентным метастатическим раком простаты с 11,6 до 16 мес [50, 51]. Менее обнадеживающими выглядят результаты применения ²²³Ra при раке молочной железы, однако и здесь в отдельных случаях удавалось добиться стойкого обезболивающего эффекта [52, 53]. В связи с этим небезынтересными, но пока, скорее, умозрительными выглядят данные о возможной эффективности ²²³Ra при остеолитических метастазах и предположительном влиянии на дремлющие опухолевые клетки [54].

Продолжаются активные поиски соединений повышающих таргетность радионуклидов. Среди них радиофармпрепараты (и в том числе тераностические их пары) на основе бисфосфонатов, ингибиторов катепсина К и другие компаунды [55]. Из числа соединений, уже нашедших применение в клинической практике, следует в первую очередь упомянуть о радиолигандах простатоспецифического мембранного антигена: 131I-MIP-1095 и ¹⁷⁷Lu-PSMA. Основная задача этих радиофармпрепаратов – не столько купирование костного болевого синдрома, сколько воздействие на все опухолевые очаги и соответственно повышение выживаемости при диссеминированном обычно гормонорефрактерном раке простаты. Тем не менее попутно устойчивое обезболивание достигается при терапии данными радиолигандами в 35—84% случаев [56—58].

Суммируя полученные к настоящему времени данные, следует отметить, что ощутимый прогресс лекарственных и хирургических методов лечения в онкологии пока не привел к снижению потребности в лучевом лечении костных метастазов. Более того, развитие технологий лучевой терапии расширяет показания к ее применению в первую очередь в сторону заметно большей «радикальности» в случае олигометастатических поражений. При этом важнейшей задачей на пути ее совершенствования остается поиск оптимальных дозово-объемных соотношений при дистанционном облучении метастазов различной природы, локализации и структуры. В свою очередь расширение спектра эффективных радионуклидов и поиск новых опухолетропных носителей (или их комбинаций) являются центральными точками роста результативности таргетной радиолигандной терапии.

Можно предположить, что именно сочетание высокой степени индивидуализации таргетной радионуклидной терапии на основе тераностических пар и универсализма «неспецифического» высокодозного прецизионного дистанционного облучения может оказаться одним из самых перспективных направлений развития не только лучевой терапии костных метастазов, но и лучевой терапии в целом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Бычкова Н.М. — https://orcid.org/0000-0002-5177-2612, e-mail: bychkovanm@mail.ru;

Хмелевский Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-4880-0213, e-mail: khmee53@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Бычкова Н.М. — e-mail: bychkovanm@mail.ru

Бычкова Н.М., Хмелевский Е.В. Современные подходы к лучевой терапии метастатических поражений скелета. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4):295-302. https://doi.org/10.17116/onkolog20198041295