Рак легкого занимает лидирующие позиции в онкологической заболеваемости и смертности. В России в 2016 г. было зарегистрировано 55 220 новых больных [1]. Лучевая терапия (ЛТ) играет важную роль в лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с различной распространенностью процесса. При растущем удельном весе возрастных пациентов и ранних стадиях опухоли стереотаксическая лучевая терапия позволяет достигать приемлемых отдаленных результатов, сравнимых с хирургией. Для больных с местно-распространенным или метастатическим процессом ЛТ является важным компонентом лечения, но результаты остаются неудовлетворительными: 5-летняя выживаемость больных НМРЛ IIIA стадии едва достигает 25%, а пациенты с метастатическим процессом, получившие цитостатическую терапию на основе платиновых дублетов, имеют медиану выживаемости менее 1 года.

Появление иммунотерапии и признание ее эффективным лечебным подходом наряду с хирургией, облучением, химиотерапией и таргетной терапией вызвало интерес к новым комбинациям. Несомненно, что при всех стадиях НМРЛ существует необходимость в улучшении результатов известных лечебных схем. При этом прогресс может быть достигнут за счет дополнения инновационными подходами хорошо известных методик. Блокаторы конечных точек иммунного ответа при лечении метастатического НМРЛ уже одобрены FDA для некоторых клинических ситуаций. Вместе с ними ЛТ может быть эффективно использована в качестве второго метода с учетом ее иммуноадъювантных свойств и универсальности у всех групп больных раком легкого. Пока комбинации ЛТ и иммунотерапии при НМРЛ носят сугубо исследовательский характер, но уже представлены доклинические данные, оправдывающие этот подход. Более того, появляющиеся клинические результаты при других опухолях показывают необходимость продолжения изучения комбинаций ЛТ и иммунопрепаратов при НМРЛ.

Даже самые радикальные операции и эффективные технологии ЛТ имеют очень ограниченные возможности улучшения результатов лечения НМРЛ без достаточного системного контроля заболевания. Химиотерапия фактически достигла предела эффективности для больных с местно-распространенным и метастатическим раком, а у больных резектабельным НМРЛ исследования продемонстрировали лишь небольшое увеличение выживаемости при использовании в адъювантном режиме [2, 3]. Таким образом, цитостатические препараты можно считать малоэффективными и не имеющими больших перспектив при НМРЛ.

Ингибиторы ангиогенеза также имели очень ограниченный успех и не нашли широкого клинического применения при НМРЛ [4]. Более значимые результаты показали таргетные препараты, обладающие высокой эффективностью при наличии драйверных мутаций. Именно с ингибиторами тирозинкиназы EGFR были связаны большие надежды на улучшение результатов лечения больных НМРЛ, в том числе при сочетании с другими методами, в частности с Л.Т. Однако этот подход ограничен когортой больных, имеющих драйверные мутации, а клинические исследования по сочетанию ЛТ и ингибиторов EGFR не показали существенного выигрыша в выживаемости при ухудшении профиля токсичности [5, 6].

На сегодняшний день иммунотерапевтические подходы являются наиболее перспективными для лечения НМРЛ. В 2015 г. ингибиторы конечных точек иммунного ответа, действующие на путь PD-1, были одобрены FDA для больных местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с прогрессированием на фоне первой линии терапии.

В 2016 г. на основании результатов исследования KEYNOTE-024, показавшего преимущества пембролизумаба перед стандартной химиотерапией, препарат был разрешен к применению в первой линии терапии [7].

Еще до получения сведений об эффективности блокаторов конечных точек иммунного ответа (анти-PD-1) при метастатическом НМРЛ высказывались предположения о возможности воздействия на опухоль за счет ее микроокружения. В исследованиях изучали связь опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (TIL) с прогнозом заболевания. Присутствие CD8⁺ T-клеток в микроокружении опухоли при НМРЛ ассоциировано с хорошим клиническим ответом, несмотря на гетерогенные клинические популяции и методы количественной оценки [8]. Также показана связь TIL с выживаемостью в более однородной группе пациентов с радикально оперированным НМРЛ, которые получали адъювантную химиотерапию. Наличие TIL было ассоциировано с улучшением общей выживаемости больных, а полученные данные могут быть подтверждением роли инфильтрирующих Т-лимфоцитов в противоопухолевых механизмах при НМРЛ [9].

Эффекты иммунотерапии рака основаны на механизме распознавания Т-клетками чужеродных антигенов, продуцируемых злокачественными новообразованиями. Одна из гипотез состоит в том, что опухоли с высокой мутационной нагрузкой имеют больший неоантигенный портрет, увеличивая вероятность продуктивного противоопухолевого Т-клеточного ответа. При этом важно, что два основных подтипа НМРЛ: плоскоклеточный рак и аденокарцинома — занимают второе и третье места по частоте выявленных мутаций среди всех типов злокачественных опухолей [10]. Высокая мутационная нагрузка, наблюдаемая при НМРЛ, приводит к более высокой активности Т-клеток, которые могут создавать эффективный противоопухолевый ответ при соответствующем стимулировании.

FDA зарегистрировало пембролизумаб для лечения НМРЛ на основании результатов международного исследования KEYNOTE-001, которое включало 495 пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком (включая как плоскоклеточный, так и неплоскоклеточный рак). Частота ответа составила 19,4%, в группе с высоким уровнем экспрессии PD-L1 — 45,2% [11].

Другой PD-1-антагонист, ниволумаб, который был изучен в исследованиях CheckMate-017 и CheckMate-057 [12, 13], рекомендован к использованию во второй линии при прогрессировании послеплатиносодержащей химиотерапии. В настоящее время продолжаются исследования по изучению новых иммуноонкологических препаратов (тримелимумаб, дурвалумаб, атезолизумаб, ипилимумаб и др.).

Однако, несмотря на очевидные успехи применения блокаторов конечных точек иммунного надзора, частота ответов опухоли остается низкой (18—20%), при этом лишь часть пациентов получают значительную выгоду от проведения иммунотерапии [11, 14]. Возможно, сочетание методов, в том числе использование ЛТ, может обойти механизмы резистентности и повысить эффективность лечения НМРЛ.

Облучение в классическом понимании является цитотоксической терапией, реализующейся путем разрушения опухолевой ДНК. Кроме того, оно является мощным иммуномодулирующим фактором. Следует отметить, что на экспериментальных моделях локальные и системные эффекты ЛТ зависели как от вида опухоли, так и от конкретных линий животных. Проведение облучения первичной опухоли могло приводить к разнонаправленным эффектам, в том числе способствующим прогрессированию опухоли: снижению иммуногенности опухоли, иммуноопосредованному метастазированию, снижению активности эффекторных клеток в опухоли и ее микроокружении [15]. Исследования на модели рака молочной железы показали, что облучение первичной опухоли препятствует развитию метастазов в легких, которое обусловлено CD8⁺ Т-клеточным механизмом [16]. Эти результаты были подтверждены в нескольких работах, где совместные локальное облучение и системная иммунотерапия привели к улучшению контроля над опухолью по сравнению с самостоятельной терапией [17—20].

Было предложено несколько механизмов, за счет которых ЛТ усиливает противоопухолевый ответ Т-клеток. Облучение может вызывать высвобождение молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMP), которые являются первым шагом каскада активации антигенпредставляющих клеток (АПК). Эффекторные молекулы, такие как HMGB1, могут связываться с подобными рецепторами на поверхности АПК и потенцировать их способность активировать Т-лимфоциты [21]. Таким образом, путем высвобождения DAMP или путем выделения специфических хемокинов (например, GMCSF) облучение может модулировать представление антигена. Радиация также может приводить к увеличению количества и разновидностей опухолевых антигенов при активации протеосомных путей и увеличении MHC I класса [22]. Радиационно-индуцированные хемокины также могут непосредственно привлекать АПК или эффекторные CD8⁺ T-клетки в микроокружение опухоли [23]. Облучение оказывает влияние на сосудистую систему, строму опухоли, опухолевые стволовые клетки и общий иммунный ответ организма. Достоверно известно, что радиотерапия оказывает влияние на генерацию специфического противоопухолевого иммунитета, усиленное высвобождение антигена, экспрессию NK2GD-лигандов, связывание комплемента, продукцию интерферона I типа, увеличение главного комплекса гистосовместимости, экспрессию неоантигенов и индукцию иммуногенной смерти клеток [24—27]. Другие элементы иммунной модуляции включают изменения в механизме представления антигена и транслокации кальретикулина на поверхности клетки [28]. Таким образом, ЛТ может действовать как праймер или стимул для инициирования или усиления иммуноопосредованного противоопухолевого ответа.

Необходимо также отметить, что облучение может вызывать иммуносупрессивные эффекты, которые препятствуют развитию системного противоопухолевого иммунитета. Прежде всего — концентрировать иммуносупрессивные клетки (например, миелоидные супрессорные клетки, воспалительные моноциты или связанные с опухолью макрофаги), которые либо непосредственно способствуют росту опухоли, либо потенцируют иммуносупрессивное микроокружение, в котором Т-клетки не могут реализовать свой тумороцидный эффект [29]. В доклинических исследованиях показано, что облучение активирует экспрессию PD-L1 в микроокружении опухоли, а это может привести к функциональному истощению Т-клеток [30]. Кроме того, ЛТ может вызывать накопление T-регуляторных клеток, которые являются препятствием для продуктивного противоопухолевого иммунитета [31].

В этой связи можно предположить, что на приоритет того или иного эффекта будут влиять тип злокачественного новообразования и особенности организма. При опухолях с исходно высокой иммуногенностью облучение может с большей вероятностью стимулировать продуктивный противоопухолевый иммунитет. Напротив, иммунологически неактивные опухоли, в которых отсутствуют большое число неоантигенов и инфильтрация Т-клетками, могут концентрировать иммуносупрессивные миелоидные клетки в ответ на излучение.

Экспериментальные и клинические данные демонстрируют различную эффективность ЛТ в зависимости от статуса PD-L1, что определяет его прогностическую значимость и делает одной из мишеней для модификации лучевого воздействия. В одном из исследований авторами были показаны лучшие результаты при проведении ЛТ у пациентов с отрицательной экспрессией PD-L1 (IHC 0), чем у пациентов, имеющих положительный статус PD-L1 (IHC 1, 2 и 3). Частота объективного ответа в сравниваемых группах составила 88% против 43,1% (p<0,001), а локорегионарный контроль — 100% против 86,2% (p=0,026) соответственно. Таким образом, было показано, что экспрессия PD-L1 в опухолевой ткани отрицательно коррелирует с радиотерапевтическим ответом и этот показатель может быть потенциальным прогностическим биомаркером ответа на ЛТ у пациентов с НМРЛ [32]. В этом же исследовании на моделях рака легкого продемонстрировали, что сочетание ЛТ и анти-PD-L1-антител повышает противоопухолевый иммунитет и усиливает тумороцидный эффект.

В ретроспективном исследовании [33] у 74 больных НМРЛ III стадии, получавших одновременно химиолучевую терапию, отмечено, что пациенты с положительной экспрессией PD-L1 имели тенденцию к снижению общей выживаемости (24,9 мес против 36,9 мес), а больные с отрицательной экспрессией PD-L1 и высоким уровнем CD8⁺ TIL имели наиболее благоприятной прогноз. Поэтому роль экспрессии PD-L1 в прогнозировании ответа НМРЛ на ЛТ заслуживает дальнейшего изучения.

Самостоятельная ЛТ вызывает адаптивные изменения в микроокружении опухоли, что может снижать выраженность и продолжительность противоопухолевого иммунного ответа. В частности, фракционированное облучение может приводить к избыточной экспрессии PD-L1 на опухолевые клетки посредством активации PI3K/AKT и путей транскрипции 3 (STAT3) в экспериментальных клеточных линиях НМРЛ. PD-L1 может также стимулировать миграцию клеток и способствовать процессу эпителиально-мезенхимального перехода с последующим усилением радиорезистентности [32].

Показано, что сочетание ЛТ и анти-PD-L1-антител синергически усиливает противоопухолевую эффективность, устраняя проникновение опухолеинфильтрирующих регуляторных Т-клеток (iTregs) и миелоидных супрессорных клеток (MDSCs) в микроокружение опухоли. iTregs являются ключевыми медиаторами ингибирования иммунного ответа, активно подавляющими эффекторные Т-клетки. MDSC могут отрицательно влиять на регуляцию функции Т-клеток и способствуют ускользанию опухоли от иммунного ответа [34—36]. Таким образом, элиминацией этих ингибирующих иммунные механизмы факторов и стимуляцией инфильтрации CD8⁺ Т-клетками в микроокружении опухоли нивелируется иммунодепрессантная среда ингибирования пути PD-1/PD-L1. Поэтому полученные данные обосновывают сочетание ЛТ и иммунотерапии при НМРЛ.

Интерес к ЛТ как к иммуномодулятору начал появляться более полувека назад с первых сообщений об абскопальном эффекте [37]. Абскопал-эффектом называют клинический ответ злокачественного очага поражения, непосредственно не подвергающегося облучению, который, как полагают, является результатом иммунного ответа, вызванного именно лучевым воздействием. Долгое время сообщали о единичных случаях абскопального эффекта, и чаще всего они воспринимались со здоровым скептицизмом. По мере накопления опыта и получения новых знаний об иммунотерапии сообщения об абсопальном эффекте стали более значимыми. Одновременно с этим возросло число работ по совместному использованию иммунопрепаратов и ЛТ [38, 39]. Несмотря на способность ЛТ индуцировать локальные иммунные реакции, генерация системного противоопухолевого иммунитета, приводящая к клиническому ответу вне облученной области опухоли, редко встречается в клинической практике [40]. Однако многочисленные доклинические исследования подтвердили, что системный противоопухолевый иммунный ответ может быть получен с использованием радиотерапии и иммуномодулирующих средств [41] .

При НМРЛ имеются сообщения о случаях абскопального ответа на ЛТ у пациентов, которые также получают блокаторы контрольных точек иммунного ответа. В одном случае у больного с прогрессирующей метастатической аденокарциномой легкого после проведения ЛТ одновременно с анти-CTLA-4-терапией отмечен клинический ответ при множественном метастатическом поражении [42]. Возможно, этот ответ был связан с препаратом анти-CTLA-4, но следует отметить, что анти-CTLA-4 самостоятельно или в сочетании с другой системной терапией не приводил к улучшению результатов лечения пациентов с НМРЛ. В последующих исследованиях представлены данные с большим числом наблюдений, показана удовлетворительная переносимость лечения и лучшая выживаемость больных, имеющих проявления абскопального эффекта [43]. При этом необходимо учитывать, что может иметь место терминологическое несоответствие: абскопал-эффектом авторы называют прогнозируемый ответ на иммунотерапию, а это в свою очередь искажает восприятие представленных результатов.

Возможности ЛТ в активации системного противоопухолевого иммунного ответа используются как аргументация преимуществ стереотаксической ЛТ в сравнении с хирургией при ранних стадиях НМРЛ. Способность облучения инициировать системный противоопухолевый иммунитет может быть актуализирована в контексте применения блокаторов контрольных точек иммунного ответа.

В настоящее время инициированы и проводятся исследования различных фаз, включающие пациентов на разных стадиях процесса, а также препараты и варианты сочетания с облучением (см. таблицу).

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы PACIFIC изучали эффективность ингибитора PDL-1 дурвалумаба в качестве консолидирующей терапии у больных НМРЛ III стадии без прогрессирования заболевания после проведенной химиолучевой терапии, включающей два цикла платиносодержащего режима. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы дурвалумаба (в дозе 10 мг на 1 кг массы тела внутривенно) и плацебо (каждые 2 нед в течение 12 мес). Препарат вводили после завершения химиолучевой терапии. В рамках исследования 473 больных получили дурвалумаб и 236 — плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования с момента рандомизации составила 16,8 мес в группе дурвалумаба и 5,6 мес в группе плацебо; 12-месячная выживаемость без прогрессирования составила 55,9 и 35,3%, а 18-месячная выживаемость без прогрессирования — 44,2 и 27,0% соответственно. Частота и продолжительность ответа были выше у больных, получавших дурвалумаб. Побочные эффекты III и IV степени отмечены у 29,9% пациентов, получавших дурвалумаб, и у 26,1% пациентов, получавших плацебо; наиболее распространенным побочным явлением была пневмония (4,4 и 3,8% соответственно). В общей сложности 15,4% пациентов в группе дурвалумаба и 9,8% пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов. Таким образом, в ходе исследования проведение консолидирующей иммунотерапии после курса химиолучевой терапии сопровождалось достоверным увеличением безрецидивной выживаемости при удовлетворительном профиле безопасности [44].

Безусловно, как при проведении самостоятельного лечения, так и при комбинациях необходимо использовать надежные методы диагностики, позволяющие достоверно оценивать эффективность лечения. Общеизвестно, что при стандартном рентгенологическом исследовании (рентгенография, СКТ) не всегда удается полноценно охарактеризовать ответ опухоли на проведенную ЛТ и использовать критерии RECIST. Основными причинами, затрудняющими процесс оценки, являются параканкрозные изменения и развивающиеся постлучевые изменения в легком, маскирующие как регресс опухоли, так и ее потенциальное прогрессирование. Псевдопрогрессирование после стереотаксической ЛТ (SABR) рака легкого I стадии может наблюдаться до 1 года после завершения лечения при проведении ПЭТ/КТ и сопровождаться увеличением накопления ФДГ [45]. Для оценки применения иммунных препаратов псевдопрогрессирование выведено в отдельную проблему. Но поскольку данное явление имеет доказанное объяснение и связано с рентгенологически определяемым увеличением объема опухоли за счет инфильтрации опухоли эффекторными Т-лимфоцитами, уже разработаны модифицированные критерии iRECIST, позволяющие качественно проводить контроль за пациентами, получающими иммунотерапию [46, 47]. Учитывая объективную ситуацию, логично предполагать потенциальные сложности в оценке эффективности сочетания ЛТ и иммунотерапии. Конечно, можно предположить, что наиболее надежным критерием станет показатель общей выживаемости. Однако отсутствие достаточной доказательной базы эффективности и показаний к применению комбинированного лечения должно обязывать исследователей своевременно фиксировать прогрессирование заболевания и давать возможность назначения пациенту другого вида терапии. Поэтому процесс изучения сочетанного использования иммунопрепаратов и ЛТ непременно должен быть дополнен разработкой надежных и воспроизводимых критериев оценки лечения. Кроме лучевых методов диагностики, следует использовать показатели крови и биомаркеры [48].

Планируя сочетание разнонаправленных воздействий для потенцирования противоопухолевого эффекта, следует опасаться усиления токсичности проводимого лечения. Спектры осложнений ЛТ и иммунотерапии могут перекрываться, негативно влияя на различные органы. Небольшое число проведенных исследований пока не позволяет качественно оценить профиль безопасности данной комбинации. Однако уже сейчас появляются единичные работы, описывающие побочные эффекты и токсичность сочетанной терапии. Проведено и продолжается несколько исследований ранних фаз с целью изучения безопасности комбинации ЛТ с иммунотерапевтическими средствами [49, 50].

Как для ЛТ, так и ингибиторов конечных точек иммунного ответа пневмонит является характерным осложнением, выраженность которого усиливается при их совместном применении. Вполне возможно, что лучевой пневмонит и пневмонит, обусловленный иммунотерапией, имеют сходные механизмы развития. Точный патогенез лучевого пневмонита до конца не ясен, но многочисленными исследованиями показано, что в его развитии самым непосредственным образом участвуют иммуноопосредованные реакции [51, 52]. Механизм пневмонита, вызванного иммунотерапией, пока недостаточно изучен, и, возможно, в его развитии участвуют аутореактивные Т-лимфоциты.

Herbst и соавт. [14] показали 4% частоту пневмонита всех степеней (III степени — 2%) у больных, получавших 10 мг/кг пембролизумаба, что является довольно высоким показателем. Другие ключевые иммуноопосредованные проявления токсичности включают гипо- или гипертиреоз, колит, тяжелые кожные реакции, панкреатит, миозит, недостаточность надпочечников, гепатит, гипофизит и сахарный диабет 1-го типа.

Стоит отметить, что анти-PD-1-препараты имеют лучший профиль безопасности по сравнению с анти-CTLA4. Токсичность III степени при использовании пембролизумаба при НМРЛ в KEYNOTE-001 составляла менее 10%, включая 1,8% частоту пневмонита III степени. В современных исследованиях в ходе SBRT частота радиационного пневмонита III степени составляет менее 5% [53].

В одном из исследований авторы провели анализ лечения 29 больных, которым проведена ЛТ внутригрудных опухолей в интервале до или после 6 мес с момента применения иммунных препаратов. В 15 случаях ЛТ проводилась одновременно с иммунотерапией или сразу после нее. У 17 больных проведено лечение одним препаратом (анти-PD-1 у 14, анти-PD-L1 у 3), у 12 — комбинациями (анти-PD-1/CTLA-4 у 7, анти-PD-L1/CTLA-4 у 5). Дозы облучения варьировали от 10 до 70 Гр за 1—35 фракций. У 1 пациента отмечена токсичность V степени через 2 нед после завершения ЛТ (4 Гр × 5 фракций на корень правого легкого), которая в свою очередь была начата через 1 мес после завершающей дозы анти-PD-1-препарата. Два случая пневмонита III степени, возможно, связанного с комбинированным лечением, отмечены через 2 и 4 мес после паллиативного облучения средостения и нижней доли правого легкого соответственно. У этих больных лечение анти-PD-L1/CTLA-4 и анти-PD-L1 было завершено за 1 и 2 мес до начала радиотерапии. Кроме того, перед началом облучения были отмечены два случая пневмонита II и III степени, связанных только с анти-PD-1-препаратом. Оба пациента получали лечение стероидами, а затем им проводили ЛТ, проявлений легочной токсичности не наблюдали. Авторы [54] указывают на возможную связь развития пневмонитов III степени и выше, что могло быть обусловлено сочетанием иммунотерапии с ЛТ и указывать на необходимость изучения данного вопроса в проспективных исследованиях.

В клинической практике, учитывая низкие показатели частоты развития пневмонита при отдельных видах лечения, можно ожидать, что комбинация, вероятнее всего, будет безопасной и переносимой. Однако, учитывая потенциальный синергизм иммунных механизмов пневмонита, обусловленных каждым из методов лечения, крайне важно тщательно оценить профиль безопасности и токсичности в проспективных исследованиях.

Помимо опосредованных иммунным взаимодействием осложнений таких комбинаций, необходимо учитывать общесоматический статус пациентов и сопутствующую патологию, поскольку данные обстоятельства часто являются лимитирующим фактором при назначении терапии и могут существенно усилить проявления токсичности любого из видов лечения. Во всех фазах клинических исследований при формировании дизайна и критериев включения необходимо обеспечивать надежный контроль безопасности с учетом возможности применения комбинаций у больных НМРЛ с сопутствующей патологией. В сложившихся условиях это может потребовать нового формата исследований и отказа от ранее использовавшихся принципов [55].

Иммуномодулирующие свойства ЛТ должны более широко использоваться в лечении злокачественных опухолей. Сочетание Л.Т. и ингибиторов конечных точек иммунного ответа может улучшить результаты лечения больных НМРЛ. Для оценки роли каждого из методов и определения показаний к их применению в комбинированном лечении необходимо продолжение исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Рагулин Юрий Александрович — канд. мед. наук, зав. отд-нием лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области; https://orcid.org/ 0000-0001-5352-9248; e-mail: yuri.ragulin@mail.ru