Глиомы головного мозга составляют 40—45% в структуре всех опухолей центральной нервной системы. Заболеваемость злокачественной глиомой в разных регионах России варьирует от 4 до 19 на 100 000 населения с ежегодным приростом до 2,9% [1, 2]. В Оренбургской области заболеваемость глиомами за период с 1995 по 2022 г. отличалась динамикой роста с 17,5 до 35,7 случая на 100 000 населения и увеличением злокачественных форм на 13,7%. При современной стандартной комбинированной терапии медиана общей выживаемости при глиобластоме в среднем составляет 14 мес после постановки диагноза [3, 4, 5]. Таким образом, рост заболеваемости глиомами с преобладанием злокачественных форм, низкая продолжительность жизни, неудовлетворительные результаты лечения подчеркивают актуальность проблемы и необходимость дальнейшего анализа результатов комбинированной терапии пациентов с церебральными глиомами.

Цель исследования — изучить показатели общей выживаемости пациентов с церебральными глиомами различной степени злокачественности после хирургического лечения и применения стандартных схем химио- и лучевой терапии.

Материал и методы

Результаты комбинированного лечения глиом головного мозга изучали у 479 пациентов (244 мужчины и 235 женщин) в возрасте от 29 до 85 лет, оперированных в нейрохирургическом отделении Оренбургской областной клинической больницы (ООКБ) и получавших химиотерапию и лучевое лечение в Оренбургском областном клиническом онкологическом диспансере (ООКОД) за период с 2018 по 2022 г. По гистологической структуре с глиобластомой (GIV) был 201 (41,9%) пациент (103 мужчины, 98 женщин) из 479 пациентов, с анапластическими глиомами (GIII, GIV) — 192 (40,1%) пациента (104 мужчины, 88 женщин), с глиомами низкой степени злокачественности — 86 (17,9%) пациентов (46 мужчин, 40 женщин). Супратенториальная локализация опухоли отмечена у 76,5% пациентов, субтенториальная — у 23,5%, рост в пределах одной доли диагностирован у 53,8%, двух долей — у 37,5%, трех долей — у 8,7%.

Продолжительность жизни после установления диагноза изучали в группах пациентов с глиомами низкой степени злокачественности (n=82), анапластическими глиомами (n=184), глиобластомами (n=192). Пациенты с глиобластомами были разделены на группы: 1-я (n=33) — возраст до 50 лет, индекс по шкале Карновского более 70 баллов; 2-я (n=90) — возраст старше 50 лет, индекс по шкале Карновского более 70 баллов и 3-я (n=63) — возраст старше 50 лет, индекс по шкале Карновского менее 70 баллов. При анализе материала учитывались такие факторы, как возраст больного, объем удаленной опухоли, примененная схема лечения. Основным критерием сравнения в изучаемых группах пациентов была продолжительность жизни после установления диагноза, которая исчислялась в месяцах. Результаты исследования подвергались статистической обработке с помощью пакетов программ MS Excel 2010 и Statistica 6.0. Для анализа выживаемости использовался метод Каплана–Мейера с оценкой достоверности Log-Rank Test, для сравнительного анализа групп — точный критерий Фишера. Достоверными считались различия при значениях p<0,05.

Результаты

В обследуемой группе пациентов микрохирургическое субтотальное удаление опухоли (более 80% объема) с интраоперационным применением флюоресцентной микроскопии, компьютерной нейронавигации, ультразвуковой аспирации выполнено у 351 (73,3%) человека, находившегося до операции в компенсированном состоянии (более 70 баллов по шкале Карновского). Микрохирургическое частичное удаление опухоли (менее 80% объема) выполнили у 98 (20,4%) пациентов с продолженным ростом опухоли или массивным опухолевым процессом в субкомпенсированном состоянии (менее70 баллов по шкале Карновского). Стереотаксическую биопсию выполнили 30 (6,3%) пациентам с неоперабельными опухолями. По поводу продолженного роста опухоли были оперированы 48 (10%) пациентов. Послеоперационные осложнения развились у 97 (20,3%) пациентов. После операции умер 21 из 479 пациентов (летальность — 4,4%). Причинами смерти были: отек головного мозга с дислокацией ствола вследствие кровоизлияния в ложе или остатки опухоли (n=10), менингоэнцефалит и вентрикулит (n=3), пневмония (n=5), ТЭЛА (n=2), полиорганная недостаточность (n=1).

По завершении хирургического этапа лечения пациенты направлялись в Оренбургский областной клинический онкологический диспансер для назначения и проведения специального лечения. Контроль лечения и диспансерное наблюдение пациентов с церебральными глиомами осуществлял нейрохирург диспансера. Гистологические препараты из ООКБ пересматривались морфологом ООКОД, при необходимости выполнялось иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование. Пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием для определения объема остаточной опухоли, выраженности послеоперационного геморрагического компонента, отека, степени поперечной дислокации мозга. После обследования проводился онкологический консилиум, где с учетом послеоперационного статуса пациента назначалась адекватная схема лучевой и химиотерапии.

Конформная лучевая терапия осуществлялась большинству (92,7%) пациентов с низкозлокачественными глиомами. Продолженный рост опухоли отмечен у 27 (31,4%) пациентов в течение 22,5±4,8 мес после операции. Повторно оперированы 6 пациентов. При 2-, 3-летнем рецидиве опухоли индивидуально решался вопрос о назначении стереотаксической лучевой или протонной терапии. 5-летняя выживаемость была отмечена у 76,8% больных. Медиана общей выживаемости составила 54,6±2,4 мес (табл. 1).

Таблица 1. Результаты комбинированной терапии пациентов с низкозлокачественными глиомами

Примечание. ЛТ — лучевая терапия; Me ОВ — медиана общей выживаемости.

Комбинированную химиолучевую терапию получили 156 (84,8%) пациентов с анапластическими глиомами в компенсированном состоянии, у которых опухоль была удалена субтотально. Эти пациенты имели безрецидивный период 35,3±2,3 мес (табл. 2). В нашем исследовании при анапластических глиомах 5-летняя выживаемость отмечена у 29 (15,8%) пациентов.

Таблица 2. Результаты комбинированной терапии пациентов с анапластическими глиомами

Примечание. Здесь и в табл.3: МХТ — монохимиотерапия; ХЛТ — химиолучевая терапия; Me ОВ — медиана общей выживаемости.

Продолженный рост опухоли возник у 87 (45,3%) пациентов в течение 18,6±3,3 мес, 14 пациентов были оперированы повторно. Медиана общей выживаемости составила 20,3±0,8 мес. У 46 пациентов в компенсированном состоянии с индексом по шкале Карновского больше 70, при субтотальном удалении опухоли и адекватной комбинированной терапии удалось достичь медианы общей выживаемости 22,8±3,3 мес.

Пациентам 1-й группы (n=33) с глиобластомой (возраст моложе 50 лет, индекс Карновского более 70 баллов) при условии субтотального удаления опухоли и с благоприятным морфологическим паттерном на контрольной МРТ назначалась химиолучевая терапия с последующими курсами монохимиотерапии темодалом. Пациентам 2-й группы (n=90), возраст которых старше 50 лет и индекс Карновского более 70 баллов, после частичного удаления опухоли первоначально назначалась монохимиотерапия темодалом, в последующем при компенсации состояния проводилась лучевая терапия. В 3-й группе (n=63) пациентов в возрасте старше 50 лет при индексе Карновского менее 70 баллов после частичного удаления опухоли назначалась химиотерапия темодалом. Пациентам (6 (9,5%) из 63) с неблагоприятным послеоперационным статусом по причине тяжести состояния не выполняли химиотерапию (табл. 3).

Таблица 3. Результаты комбинированной терапии глиобластом

Примечание. ШК — шкала Карновского, баллы.

Продолженный рост опухоли был отмечен у 148 (77,1%) из 192 пациентов с глиобластомой: в 3-й группе из 61 (96,8%) пациента в течение 8,2±2,3 мес оперированы 3; в 1-й группе из 21 (53,8%) в течение 12,3±2,1 мес оперированы 13. Медиана общей выживаемости пациентов с глиобластомой составила 12,5±3,2 мес. Лучший результат комбинированного лечения был достигнут у 5 (2,6%) пациентов из 192, которые прожили 5 лет после установления диагноза. У 12 (30,8%) пациентов 1-й группы после субтотального удаления опухоли, получивших своевременную адекватную комбинированную терапию, медиана общей выживаемости составили 19,6±0,9 мес.

В группе пациентов с продолженным ростом опухоли полноценную комбинированную терапию по разным причинам получили чуть более половины. При продолженном росте злокачественных глиом применяли полихимитерапию препаратами второй линии (бевацизумаб+иринотекан), индивидуально решали вопрос о назначении вариантов лучевой терапии (гамма-нож, кибернож, протонная терапия).

Обсуждение

Хирургический этап лечения церебральных глиом, по мнению большинства онкологов, является наиболее важным. Хирургия этих опухолей отличается рядом особенностей, такими как сложность визуализации границ опухоли, зависимость объема удаления опухоли от топографии опухолевого узла, высокий процент послеоперационных осложнений. Тем не менее объем удаления опухоли является важнейшим фактором успеха комбинированной терапии [6, 7]. В результате нашего исследования в группе пациентов с глиобластомой после субтотального удаления опухоли и проведения адекватных схем лучевой и химиотерапии выявлено достоверное увеличение общей выживаемости (p<0,001). Глиобластомы характеризуются разнообразием гистологических вариантов, отличающихся иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим статусом, которые являются основными факторами прогноза и дифференцированного подхода к лечению этих пациентов [8, 9]. Эти особенности в значительной степени влияют на эффективность комбинированной терапии [10]. В нашем исследовании у 38 пациентов с глиобластомой без мутации в гене IDH продолженный рост опухоли наблюдался в течение 1—2 мес после операции и был отмечен достоверно более низкий уровень общей выживаемости (p<0,001) по сравнению с 51 пациентом с наличием мутации в гене IDH. Лучевая терапия в настоящее время является общепринятым и эффективным методом лечения глиом низкой степени злокачественности в послеоперационном периоде [11]. По данным литературы [12], при анапластическая астроцитоме 5-летняя общая выживаемость составляет около 27%. Медиана выживаемости не превышает 24,5 мес [13]. В обследуемой группе пациентов с глиомами (GII) при своевременном назначении лучевой терапии медиана общей выживаемости составила 54,6±2,4 мес. В ряде исследований по эффективности комбинированной терапии церебральных глиом указываются факторы, влияющие на общую выживаемость, такие как возраст больного, более раннее назначение лечения, статус пациента по шкале Карновского. Установлено, что раннее назначение химиотерапии (до 4 нед после операции) при злокачественных глиомах положительно коррелирует с общей продолжительностью жизни этой группы пациентов (p<0,05), также на этот показатель в значительной степени влияли послеоперационный статус пациента (не ниже 70 баллов по шкале Карновского) и возраст больных, в большей степени в группе старше 50 лет (p<0,05).

Заключение

Эффективность комбинированной терапии церебральных глиом в плане увеличения общей и 5-летней выживаемости, а также продолжительность безрецидивного периода зависят от ряда факторов, важнейшими из которых достоверно являются: гистологический вариант и объем удаленной опухоли, возраст больного, наиболее раннее назначение лучевой и химиотерапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ишков С.В.

Сбор и обработка материала — Ходюкевич Е.А.

Статистическая обработка — Ходюкевич Е.А.

Написание текста — Ишков С.В.

Редактирование — Ишков С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.