История предоперационной лучевой терапии (ЛТ) при лечении рака прямой кишки насчитывает несколько десятилетий [1—3]. Высокая частота рецидивов в ближайшем послеоперационном периоде обусловила поиск методик консолидации результатов хирургического лечения [4—6]. Мировой опыт свидетельствует, что ЛТ на фоне лекарственной модификации радиочувствительности у больных местно-распространенным и прогностически неблагоприятным раком прямой кишки позволяет у значительно большего числа больных получить регрессию опухоли, достаточную для выполнения радикальной операции в более комфортных условиях. Неоадъювантная химиолучевая терапия (ХЛТ) улучшает показатели резектабельности, уменьшает число местных рецидивов. Значимость неоадъювантного лечения показана в различных рандомизированных исследованиях, в которых были оптимизированы последовательность применения лекарственных препаратов, дозы лучевого воздействия и методики хирургических вмешательств. Этот процесс растянулся более чем на три десятилетия [7, 8].
Цель исследования — оптимизировать режим неоадъювантной терапии по сравнительным показателям частоты и тяжести непосредственных клинических проявлений реакции больного в процессе лечения, а также опухоли и лимфатических узлов в полях облучения на сочетанное лучевое и лекарственное воздействие.
Материал и методы
Неоадъювантная терапия — очень важный и совершенно необходимый этап, от которого в значительной степени зависят результаты лечения больных. Данная работа осуществлена в рамках выполнения тем государственного задания МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России за 2015—2016 гг. и первую половину 2017 г., промежуточные итоги выполнения которых нашли отражение в обобщающей публикации [9]. Материалом исследования послужили результаты обследования, лечения и последующего наблюдения 249 больных местно-распространенным раком прямой кишки (МРРПК) в период с 1 января 1998 г. по 1 сентября 2016 г.
Критерии включения: морфологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки, локализация в средне- и нижнеампулярном отделах, положительная циркулярная граница резекции, признаки сосудистой и/или периневральной инвазии опухоли по данным магнитно-резонансной томографии — МРТ (cT3c, d-T4N0—2), поражение тазовых лимфатических узлов.
Критерии исключения: синхронные опухоли других локализаций и тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.
В процессе совершенствования методик предоперационного неоадъювантного лечения последовательно изучена эффективность нескольких терапевтических схем. Критериями сравнительной оценки послужили токсичность и ответная реакция опухоли на неоадъювантную терапию. Отправной точкой в качестве группы исторического контроля выбраны 45 больных (1-я группа), которым проводили предоперационную ЛТ в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Гр через день до суммарной очаговой дозы (СОД) 40 Гр с последующей операцией через 4 нед после окончания ЛТ. С 2003 г. мы усложнили схему неоадъювантного лечения в расчете на более выраженный терапевтический эффект благодаря модифицирующему влиянию лекарственной терапии. Последовательно совершенствуя схему предоперационного воздействия, мы получили три репрезентативные группы, что позволило нам сравнить их по ряду клинических характеристик. Частота сопутствующих заболеваний у больных соответствовала общепопуляционным данным.
В зависимости от химиотерапевтического препарата и принципа его сочетания с ЛТ больные были разделены на три группы. С 2003 по 2008 г. 64 больным (2-я группа) была проведена дистанционная ЛТ на область малого таза фракциями по 2 Гр ежедневно до СОД 50 Гр в течение 5 нед. Лечение начинали с непрерывной 120-часовой инфузии 500 мг/м2 5-фторурацила (5-ФУ) в сочетании с 20 мг/м2 лейковарина болюсно. Интервал между окончанием инфузии 5-ФУ и началом ЛТ составил 24 ч. Заключительное введение 5-ФУ и лейковарина проводили с 33-го по 36-й день Л.Т. Операцию выполняли через 4—6 нед после окончания лечения. С 2008 по 2015 г. 67 больным внутривенное введение 5-ФУ было заменено приемом капецитабина (3-я группа). Методику Л.Т. не меняли. Капецитабин назначали из расчета 825 мг/м2 2 раза в день 5 дней в неделю в дни проведения Л.Т. Интервал между ЛТ и оперативным вмешательством был увеличен до 6—8 нед. В период с 2013 по 2016 г. в нашей клинике исследовали влияние оксалиплатина в схеме неоадъювантной ЛТ на эффективность лечения у 73 больных. Лучевое лечение выполняли по ранее описанной методике до СОД 50 Гр на фоне внутривенного введения 50 мг/м2 оксалиплатина в 1, 8, 22 и 29-й дни и приема 825 мг/м2 капецитабина 2 раза в день с 1-го по 14-й и с 22-го по 36-й день ЛТ (4-я группа). В этом протоколе больных оперировали через 8—10 нед после окончания ХЛТ.
Объем хирургического вмешательства включал тотальную мезоректумэктомию с высоким лигированием нижних брыжеечных сосудов и расширенную тазовую лимфодиссекцию. Операции выполняли из открытого доступа, а с октября 2013 г. — с использованием лапароскопических технологий. Таким образом, последовательно совершенствовалась методика неоадъювантной ХЛТ и оперативного пособия. Адъювантную химиотерапию проводили больным с III стадией заболевания по схеме Мейо в 1-й и 2-й группах, на фоне приема оксалиплатин+капецитабин в 3-й и 4-й группах.
С целью выбора наиболее эффективного и наименее травматичного метода неоадъювантной терапии был проведен анализ групповой однородности по основным клинико-морфологическим признакам: пол, возраст, локализация опухоли в прямой кишке, степень дифференцировки, стадия заболевания и др. Он показал достаточную для сравнительного анализа однородность групп (табл. 1).
В процессе неоадъювантного лечения 2 больным 2-й группы в связи с нарастанием клиники кишечной непроходимости потребовалось формирование трансверзостомы. Лечение прервали в 1 случае на 3 дня, в другом — на 5 дней. Одной пациентке из 4-й группы через 2 нед после начала ХЛТ пришлось приостановить лечение в связи с развитием массивного кровотечения из распадающейся экзофитной опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки. После стабилизации состояния больной через 10 дней проведено радикальное хирургическое лечение. Токсические реакции оценивались как в процессе, так и по окончании ЛТ или ХЛТ. Были использованы критерии, предложенные Американской онкологической радиологической группой (RTOG) и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) [10].
Наиболее статистически значимые токсические проявления 2-й и 3-й степени отмечены в 115 наблюдениях. Из них общие проявления были у 48 (41,7%), а местные реакции — у 67 (58,3%) больных, что привело к вынужденному отклонению от намеченного плана лечения. У 14% больных 2-й группы была отменена заключительная инфузия 5-ФУ. В то же время в 1-й группе лишь у 1 больного потребовалось прекращение лечения из-за развития местных токсических реакций, различия были статистически значимы (р=0,04, точный критерий Фишера).
Увеличение токсичности было отмечено во 2-й и 4-й группах за счет так называемых препаратспецифических осложнений. Так, во 2-й группе достоверно значимо было больше стоматитов. В 4-й группе у 7 (9,6%) больных развились гематологические реакции, в частности у 3 — тромбоцитопения, что, вероятно, было связано с инфузией оксалиплатина (табл. 2).
Чаще всего регистрировали гастроэнтерологическую токсичность. Анорексия с тошнотой и рвотой II степени отмечена у 7 (6%) пациентов. У 8 (7%) больных лучевые реакции протекали по типу энтерита и проявлялись преимущественно учащением стула, иногда до 10 раз в сутки, периодической болью в животе, что потребовало перерыва в лечении на 3—5 дней и симптоматической терапии (инфузионная терапия, противодиарейные средства). Реакции со стороны тонкой кишки возникали, как правило, на дозе 26—30 Гр. У 42 (16,8%) больных на СОД 30—32 Гр и больше отмечены явления лучевого проктита, проявлявшегося тенезмами, болью и выделениями слизи. С целью профилактики развития местных токсических реакций со стороны прямой кишки и кожи промежности всем больным с 1-й недели лечения профилактически назначали свечи с метилурацилом, микроклизмы с синтозоновой мазью. Кожные реакции в виде эпидермита промежности, как правило, отмечены у больных с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе и анальном канале. У 12 (4,8%) пациентов это был влажный эпидермит, без изъязвления кожи (II степень). У 1 (0,4%) больного наблюдалась влажная десквамация.
Реакции со стороны органов мочеполовой системы также возникали на дозе 30—35 Гр и больше. В 12 (3,1%) наблюдениях зарегистрированы дизурические явления. Симптоматическая терапия, включавшая уросептики растительного происхождения и спазмолитики, была успешной у всех пациентов. Ни в одном наблюдении не потребовалось перерыва в лучевой терапии.
Таким образом, сравнительный анализ выявил статистически значимое увеличение нежелательных реакций у больных 2-й группы. Несомненно, это было связано с попыткой повысить чувствительность опухоли с помощью длительной инфузии 5-ФУ. Сочетанное применение оксалиплатина и капецитабина в нашем исследовании в отличие от данных крупных рандомизированных исследований не показало значительного увеличения частоты и тяжести токсических реакций.
Реакция опухоли при сравнительной оценке эффективности той или иной схемы неоадъювантного лечения столь же важна, как и показатели времени до прогрессирования и выживаемости. Для оценки регрессии опухоли мы использовали современные методы лучевой диагностики: трансректальное УЗИ (ТРУЗИ), спиральной КТ и МРТ малого таза. При предоперационном обследовании больных были максимально идентифицированы методики диагностики. Однако достоверно чаще при оценке распространенности опухоли и ее реакции на неоадъювантное воздействие в 1-й и 2-й группах применялось ТРУЗИ (р<0,001), а у больных 3-й и 4-й групп основным исследованием была МРТ. Достоверных различий в частоте применения уточняющих стадию процесса методов, таких как КТ и эндосонография, не было, что позволило нам провести сравнительный анализ эффективности лечебных схем.
ТРУЗИ было выполнено 40 больным до начала лечения и после его перерыва, который зависел от схемы неоадъювантного воздействия. При контрольном обследовании после неоадъювантного лечения инвазия опухоли в мезоректальную клетчатку yuсT3 диагностирована у 30 больных, yuсT2 — у 4 и yuсT4 — у 6 пациентов. При исследовании регионарных лимфатических узлов отмечена их значительная регрессия в мезоректуме. Достоверность данных ТРУЗИ-диагностики до и после предоперационной ЛТ и ХЛТ при сравнении с результатами патоморфологического исследования при ypТ3 составила 83%, что свидетельствовало о достаточно высокой информативности метода.
КТ-оценка регрессии опухоли была проведена у 98 (39,4%) больных в соответствии с критериями ВОЗ и RECIST [11, 12]. КТ малого таза является весьма чувствительным методом диагностики выраженности регрессии опухоли. Наиболее часто мы диагностировали у больных уменьшение внутрикишечного компонента опухоли (41,2%) и опухолевого стеноза (52,9%). У 34,7% больных через 3—4 нед после предоперационной ЛT или XЛT данные КТ свидетельствовали о снижении плотности ткани опухоли и позволили выявить у 33,3% больных появление четкости наружного контура кишки, а у 29,4% уменьшение или исчезновение внеорганного компонента и уменьшение тяжестости в окружающей клетчатке. Результаты К.Т. малого таза показали статистически значимое увеличение числа частичных регрессий у больных 2-й и 3-й групп по сравнению с больными 1-й группы (р=0,01 и р=0,003 соответственно). Следует подчеркнуть, что все симптомы регрессии наиболее четко диагностировались в сроки 4—6 нед после окончания лечения [13].
МРТ малого таза является лучшим методом динамического контроля реакции опухоли на сочетанное лекарственное и лучевое лечение. Исследование малого таза до и после неоадъювантной терапии выполнено 128 (51,4%) пациентам. Степень регрессии опухоли определяли по шкале, основанной на гистологической оценке регрессии опухоли и развития фиброза после предоперационного лечения. При первичной оценке у 84 больных опухоли соответствовали mrcT3, у 44 больных — mrcT4. При МРТ-оценке изменений глубины инвазии опухоли после неоадъювантного лечения отмечено статистически значимое (р=0,0001) уменьшение числа больных с ymrT3. У 49 (58,3%) больных стадия МРРПК была понижена до ymrT2, ymrT1 и ymrT0 (29,8, 8,3 и 3,6% соответственно). Аналогичная картина была и у больных с mrcT4. У 20 (45,5%) больных после неоадъювантного лечения, по данным МРТ, диагностирована опухоль ymrT3, у 7 (16%) больных — ymrT2 и у 1 (2,2%) — ymrT1.
Исследование регионарных лимфатических узлов по окончании неоадъювантной терапии является одним из ведущих прогностических факторов. Признаки поражения лимфатических узлов до лечения были выявлены у 128 больных, из них у 86 (67,2%) mrсN1 и у 42 (32,8%) множественное поражение мезоректальных лимфатических узлов (mrcN2). После неоадъювантного лечения у 51 (59,3%) больного с ymrN1 и у 15 (35,7%) больных с ymrN2 признаки поражения лимфатических узлов не определялись, а у 62 (48,4%) больных отмечено уменьшение количества увеличенных лимфатических узлов, что нами расценено как ymrN1.
Анализ ответной реакции опухоли в различных схемах неоадъювантного лечения представлен в табл. 3.
Таким образом, ХЛТ при лечении больных МРРПК достоверно увеличивает объективный ответ опухоли по показателям полной и частичной регрессии (OR 0,4325; 95% DI 0,1924—0,9722; p=0,048). Включение в схему лечения капецитабина и сочетание его с оксалиплатином достоверно повысило частоту полных и частичных клинических ответов опухоли по сравнению с длительной инфузией 5-ФУ (OR 3,929; 95% DI 1,900—8,121; p=0,0002).
Обсуждение
Рост заболеваемости раком прямой кишки, недостаточно хорошие непосредственные и отдаленные результаты лечения при местно-распространенных и прогностически неблагоприятных формах, отсутствие крупных рандомизированных исследований в нашей стране диктуют необходимость проведения объективной оценки роли комплексного лечения больных.
Оценка частоты и тяжести токсических реакций в различных схемах неоадъювантного лечения показала их увеличение во 2-й и 4-й группах за счет таких препаратспецифических осложнений, как стоматиты (12 больных, или 18,7%) и тромбоцитопения (7, или 9,6%). В целом показатели токсичности были приемлемыми и соответствовали данным крупных зарубежных рандомизированных исследований, где также использовали оксалиплатин в сочетании с фторпиримидинами [14, 15]. При сравнении межгрупповых показателей токсичности наиболее предпочтительным вариантом неоадъювантного лечения выглядит ЛТ на фоне приема капецитабина или оксалиплатина+капецитабина. Токсические реакции развились у 20 (29,8%) и 25 (34,2%) больных соответственно.
Все лучевые методы диагностики, используемые для определения распространенности опухоли и ее реакции на неоадъювантное лечение, имеют свои преимущества и недостатки, что серьезным образом влияет на оценку результатов даже очень крупных рандомизированных исследований. Так, в известном немецком протоколе CAO/ARO/AIO-94-Studie [6] при промежуточном групповом анализе различия в диагностике первичного процесса между центрами достигали 12—32%. Современное ТРУЗИ считается достаточно информативным методом диагностики опухолей прямой кишки, степени ее распространения в клетчаточное пространство таза и поражения лимфатических узлов. Правильность установления полной регрессии опухоли (ypT0) составляет 63%. Чувствительность метода при оценке эффективности ХЛТ равна 64%, а специфичность — 70% [16]. Сложности в интерпретации ультразвуковых данных после неоадъювантного лечения связаны с неравномерным замещением опухоли фиброзной тканью. Трансформацию опухоли в процессе лечения довольно трудно верифицировать и при гистологическом исследовании удаленного препарата, особенно когда от первичной опухоли остаются единичные комплексы опухолевых клеток.
Диагностическая ценность МРТ также не абсолютна. Чувствительность МРТ, по данным различных авторов, составляет только 54%, специфичность достигает 87% [17]. Корреляция между МРТ-диагностикой и патоморфологическим заключением по категории Т равна 64%, а при исследовании лимфатических узлов — 65% [18]. Причины недооценки остаточной опухоли такие же, как и при ультразвуковом исследовании [19]. Тем не менее наиболее информативным методом, особенно в сочетании с исследованием диффузно-взвешенных изображений (ДВИ), является МРТ. В диагностике полной регрессии опухоли специфичность МРТ+ДВИ составляет более 90%, что свидетельствует о том, что риск недооценки остаточной опухоли может быть снижен до менее 10% [20]. В нашем исследовании ЛТ на фоне приема капецитабина или оксалиплатина+капецитабина привела к достоверному увеличению частоты полных и частичных клинических ответов опухоли по сравнению с длительной инфузией 5-ФУ (OR 3,929; 95% DI 1,900—8,121; p=0,0002). При этом капецитабин в монорежиме продемонстрировал невысокий уровень токсичности (29,8%) и более выраженную эффективность по критерию ответной реакции опухоли. Следует отметить, что в настоящее время полная регрессия опухоли после неоадъювантного лечения является мощным прогностическим фактором, позитивно влияющим на послеоперационную безрецидивную выживаемость больных. Это подтверждается данными крупных рандомизированных исследований [21—23]. Все они указывают на улучшение результатов лечения с увеличением ответа опухоли на предоперационную терапию [24]. Возможность достижения максимального клинического ответа опухоли на неоадъювантное лечение может придать уверенности хирургу, обосновывающему показания к выполнению сфинктеросохраняющей операции при расположении опухоли в нижних отделах прямой кишки.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что задачей врача является стремление к максимальной индивидуализации плана лечения больного, поэтому принятие решения о тактике лечения должно осуществляться мультидисциплинарной командой.
Заключение
Неоадъювантная лучевая терапия у больных местно-распространенным раком прямой кишки на фоне приема капецитабина, а при значительном распространении на тазовые лимфатические узлы на фоне приема оксалиплатина+капецитабина демонстрирует приемлемый профиль токсичности и хорошую регрессию первичной опухоли.
Предлагаемые схемы неоадъювантного лечения совместимы со всеми видами радикальных операций при опухолях прямой кишки.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Б.А.Б., Д.В.Е., В.Н.Г.
Сбор и обработка материала — Д.В.Е., А.А.Н., Л.Н.Т., Т.П.Б., Н.К.С., Т.П.П., Г. О.Р., А.А.К., А.Р.Б., И.В.З.
Статистическая обработка — Д.В.Е., А.А.Н.
Написание текста — Д.В.Е., Б.А.Б., А.А.К.
Редактирование — Б.А.Б., В.Н.Г., Д.В.Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Ерыгин Дмитрий Валерьевич — к.м.н., вед. науч. сотр., отд-ния лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области;
https://orcid.org/0000-0002-7278-8525; e-mail:erigind@mail.ru;