Возможности эндоваскулярных методик в неоадъювантном лечении рака молочной железы

Неоадъювантную химиотерапию проводят с целью воздействия на возможные субклинические метастазы в различных органах, а также для ликвидации первичной опухоли.

От степени резорбции первичной опухоли при местно-распространенном раке молочной железы (РМЖ) может зависеть возможность выполнения хирургического лечения и, соответственно, коррекции дальнейшего плана лечения — лучевой терапии, лекарственной терапии и др. При ранних стадиях (I—II) РМЖ у части больных от эффекта предоперационной химиотерапии зависит возможность выполнения органосохраняющей операции [1—3].

Усилить локальный эффект химиотерапии можно путем применения эндоваскулярных методик [4—9]. Применение регионарной внутриартериальной полихимиотерапии (ВАПХТ) позволяет достичь повышенной концентрации химиопрепарата в перифокальной зоне. По данным некоторых авторов, направленная доставка цитостатиков обеспечивает повышение локальной концентрации более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией [10—12].

Эффективность ВАПХТ у больных местно-распространенным (III стадия) РМЖ подтверждена многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных ученых. Общие принципы выбора режимов предоперационной ВАПХТ при РМЖ аналогичны таковым при системной неоадъювантной химиотерапии. Однако особенность кровообращения в молочной железе и прилегающих к ней зонах позволяет вводить химиопрепараты селективно через катетеризированные артерии, непосредственно участвующие в кровоснабжении опухоли [1, 12—17].

Известно, что при системной полихимиотерапии (ПХТ) часть цитостатиков может связываться с белками плазмы крови, что затрудняет их проникновение в опухоль. Во время суперселективной ВАПХТ поток крови вытесняется и замещается инфузионной жидкостью. Благодаря этому исключается контакт и процесс специфического связывания цитостатиков с белками плазмы крови, что обусловливает лучший химиотерапевтический эффект первого прохождения препарата в опухоль и выхода из нее [18—21].

Внутриартериальная химиотерапия (ВАХТ) призвана селективно девитализировать ткани опухоли, индуцировать состояние клинической ремиссии. При морфологическом исследовании визуализируется разрастание микроциркуляторной сосудистой сети опухоли, а в венозных и лимфатических микрососудах выявляются опухолевые клетки и их скопления в виде эмболов. После ВАХТ отмечается периваскулярный некроз в участках опухоли. Особенно важной патоморфологической характеристикой эффективности ВАХТ является гибель опухолевых микроэмболов в венозных и лимфатических микрососудах — анатомических зонах потенциального метастазирования. При этом периваскулярный некроз приводит к повышению проницаемости микрососудистого русла для химиопрепаратов. При проведении от 1 до 2 курсов ВАХТ микроциркуляция в паренхиме опухоли сохранялась, тогда как после 3-го курса внутриартериальной химиотерапии отмечалось уменьшение микроциркуляторного компонента при морфологическом исследовании в связи с разрушением эндотелия и мышечного слоя и последующего склероза [18, 19, 22].

Первые публикации, где подробно описаны методики и результаты применения ВАХТ, появились в 70—90-х годах прошлого столетья. H. Koyama и соавт. [23] успешно использовали инфузию одновременно 5-фторурацила и митомицина С во внутреннюю грудную и подключичную артерии с частотой 1 раз в 4 нед у 12 пациенток местно-распространенным РМЖ с последующей мастэктомией. Гистологическое исследование подтверждало выраженную регрессию опухоли и пораженных лимфатических узлов; 11 из 12 больных были живы без рецидива от 22 до 78 мес наблюдения.

Начиная с 90-х годов улучшились технические возможности и началось более активное применение ВАХТ при РМЖ. Y. Takatsuka и соавт. [24] провели сравнительное исследование неоадъювантной химиотерапии в виде внутриартериальной и внутривенной инфузии эпирубицином у 38 пациенток с местно-распространенным РМЖ. Частичная и полная регрессия опухоли наблюдалась у 68 и 36% больных соответственно. Внутриартериальная терапия сопровождалась меньшей частотой общих соматических осложнений, чем системная.

W. Lewis и соавт. [25], проводившие несколько сеансов внутриартериальной химиоинфузии у 10 первично-операбельных пациенток и у 20 пациенток с местно-распространенным РМЖ, представили результаты, в которых сумма полных и частичных ответов на лечение достигала 100%.

Y. Yuyama и соавт. [16] использовали предоперационную внутриартериальную инфузию эпирубицина в комбинации с пероральным приемом медроксипрогестерона у 94 пациенток с местно-распространенным РМЖ IIIA—В. В результате показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при стадии IIIB составили 70,5% по сравнению с 38,1% в контрольной группе больных, получавших эпирубицин внутривенно в комбинации с пероральным приемом медроксипрогестерона, при IIIA стадии — 77,5 и 33,0% соответственно. Общая выживаемость увеличились в 1,5—2 раза.

С.Ю. Скляр и соавт. [26] применили ВАПХТ 66 больным первично-нерезектабельным РМЖ (Т3—4N2—3М0). В схему химиотерапии включали препараты адриабластин (доксорубицин) в дозе 50 мг/м² в сутки и цисплатин 70 мг/м² в сутки. Через 3 нед после проведения 1 курса ВАПХТ 16 больным была выполнена операция — мастэктомия по Пэйти или Холстеду. При гистологическом исследовании послеоперационного материала опухоли патоморфоз IV степени был обнаружен у 12% больных, патоморфоз III степени — у 47% больных. Из них 2 больные после операции наблюдаются в течение 2 лет, 14 больных — в течение 1—1,5 года без признаков местного и общего прогрессирования процесса. Из них у 71% больных после первого курса ВАПХТ отмечены объективный клинический эффект по критериям ВОЗ и уменьшение отечности и инфильтрации кожи более чем у половины больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ [27].

Л.И. Корытова и соавт. [27] запатентовали оригинальный метод комбинированного лечения больных первично-нерезектабельным (Т4в) воспалительным РМЖ. Способ заключался в проведении системной и регионарной химиотерапии с эмболизацией артерии, питающей опухоль, и лучевой терапии непосредственно после химиоэмболизации на фоне введения больной преднизолона. Регионарная химиотерапия (5-фторурацил 1000 мг и метотрексата 50 мг смешанных с 2—5 мл липоидола) чрезбедренным доступом с введением катетера во внутреннюю грудную артерию, питающую опухоль, обеспечивает создание высокой концентрации химиопрепаратов в зоне опухоли. Лучевую терапию осуществляли в режиме среднего фракционирования дозы по 3 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 45 Гр на основание молочной железы и до 33—36 Гр на зоны регионарного лимфооттока, что эквивалентно суммарной дозе 60 Гр на основание железы и 44—48 Гр на зоны регионарного лимфооттока при обычном фракционировании. После проведения такого курса лечения для поддержания полученного эффекта осуществляли традиционную химиотерапию. По мнению авторов, способ позволил повысить эффективность лечения.

К.М. Умарова и соавт. [15] провели исследование непосредственных и ближайших результатов ВАПХТ у 50 больных РМЖ III стадии (T3—4N1—2M0). У большинства (80%) больных преобладал местно-распространенный процесс. У 27 больных отмечен инфильтративный протоковый рак, у 11 — аденокарцинома, у 2 — скирр. Всем больным применяли схему химиотерапии: таксотер 75 мг/м² + доксорубицин 60 мг/м². Препараты вводили последовательно в течение 3—4 ч. Предоперационная химиотерапия включала 4 курса. После 2-го курса лечения у 8 (16%) больных отмечена значительная регрессия опухоли, у 29 (58%) — частичная регрессия, у 13 (26%) — стабилизация процесса. Прогрессирования процесса не было. После 4 курсов химиотерапии значительная регрессия отмечена у 15 (30%) больных, частичная регрессия — у 32 (64%) больных, стабилизация процесса — у 3 (6%) больных. В результате проведенного лечения у 47 (94%) больных удалось перевести опухолевый процесс из нерезектабельного состояния в резектабельное, что позволило осуществить радикальное хирургическое вмешательство — мастэктомию по Маддену или Пэйти.

Подробнее остановимся на работе О.Г. Югринова и соавт. [28], в которой представлено описание концепции, методологии и результатов лечения 68 больных местно-распространенным РМЖ с применением ВАПХТ. У 25 больных диагностирована IIВ стадия, у 29 — IIIВ и у 14 — IV стадия заболевания. Возраст больных составил 38—63 года. Инфильтративная дольковая карцинома выявлена в 47,2% случаев, инфильтративная протоковая — в 36,1%, низкодифференцированная — в 16,7%. Использовали карбоплатин в дозе 350 мг/м², циклофосфамид — 900 мг/м². Каждый химиопрепарат разводили в изотоническом растворе натрия хлорида в отдельном флаконе емкостью 400 мл. Инфузию цитостатиков проводили со скоростью 150—200 мл/ч с помощью автоматического дозатора лекарственных веществ в течение 2,5—3 ч. Доксорубицин вводили внутривенно в дозе 90 мг/м². Катетеризация внутренней грудной артерии выполнена у 23 пациенток при локализации опухоли в центральном секторе или внутренних квадрантах. У 16 из них таргетные сосуды представлены разветвлениями прободающей артерии. У 2 больных источником таргетных сосудов опухоли были III—IV межреберные артерии, прободающие артерии отсутствовали. У остальных 5 больных таргетные артерии опухоли были представлены одновременно ветвями прободающей и задней грудной артерий. Переток крови по анастомозам из одной таргетной сосудистой системы в другую сохранялся на протяжении 1—2 сеансов химиотерапии, потом наступала «химическая» облитерация путей коллатерального кровообращения. У 17 больных имело место изолированное таргетное кровоснабжение опухоли из бассейна боковой грудной артерии. У 23 больных опухоли, локализующиеся в наружных квадрантах молочной железы, кровоснабжались исключительно из подлопаточной артерии. Сочетанная внутриартериальная и системная химиотерапия включала 3—5 курсов, проведенных с интервалом 3 нед. При клиническом наблюдении отмечено разной степени уменьшение размера первичной опухоли, снижение интенсивности или исчезновение боли, расширение подкожных вен, уменьшение фиксации опухоли к тканям передней грудной стенки, сокращение величины подмышечных лимфатических узлов. Полная регрессия опухоли наступила у 13,8%, частичная — у 44,4% больных. Осложнения и побочные эффекты внутриартериальной химиотерапии отмечены в виде тошноты, рвоты, потери аппетита и других желудочно-кишечных расстройств проявлялись у 24 больных через 2—3 дня после лечения и купировались симптоматической терапией. У 5 больных наблюдали аллопецию, у 4 — лейкопению. Пигментацию кожи и гиперестезию констатировали у 3 пациенток, через 3—5 дней симптомы исчезли.

ВАПХТ можно успешно использовать как элемент комплексного лечения при местно-распространенном, первично-нерезектабельном РМЖ и при планировании органосохраняющих операций при ранних стадиях рака. Преимущество метода по сравнению с системным (внутривенным) способом введения цитостатиков заключается в возможности селективной концентрации дозы химиопрепарата в локорегионарной зоне расположения опухоли, большем местном клиническом эффекте по сравнению с традиционным внутривенным способом введения химиопрепаратов.

К недостаткам метода ВАПХТ можно отнести техническую сложность процедуры, которую должен проводить высококвалифицированный врач с использованием высококачественного ангиографического оборудования и расходного материала в виде рентгеноконтрастных катетеров разного диаметра и др. При многократном введении химиопрепаратов в одни и те же артерии может наступить «химическая» облитерация сосудов. Возможны местные осложнения в виде эпидермита и пигментации. Учитывая все за и против ВАПХТ, представляется возможным применение данного метода при первично-нерезектабельном, местно-распространенном РМЖ. Рекомендуется 3 курса ПХТ внутриартериальным способом введения, однако окончательное количество курсов следует определять индивидуально с учетом непосредственного эффекта лечения, вводимого химиопрепарата и реакции таргентных сосудов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.