Рак молочной железы сохраняет лидирующие позиции в показателях заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин [1]. В России 30% всех вновь выявленных случаев РМЖ представлены распространенными формами [2]. Течение заболевания характеризуется плохим прогнозом, а лечение таких больных всегда продолжительное и сопряжено со значительными трудностями. Как правило, оно имеет комбинированный или комплексный характер с включением системной терапии, лучевой терапии и операции. Лекарственная терапия пациенток проводится согласно биологическому подтипу опухоли. Больным HER2-позитивным раком показано назначение таргетной терапии, препаратом выбора является трастузумаб. Лучевая терапия чаще проводится в послеоперационном периоде [3]. Хирургическое лечение больных местно-распространенным РМЖ приводит к удалению органа и зачастую к развитию функциональных нарушений. Для каждого этапа комбинированного либо комплексного лечения существуют свои показания, противопоказания и профиль токсичности. В современной медицине немаловажную роль отводят учету нежелательных явлений и качеству жизни пациентов. Для оценки данных показателей разработано множество классификаций и шкал [4].

Проведение любого вида лечения предполагает риск развития нежелательных явлений. Нежелательное явление — это любое выявленное после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его использованием [5]. Среди них выделяют ранние и поздние, что требует наблюдения за пациентом не только в процессе лечения, но и длительно после его завершения. Зачастую использование комбинации методов приводит к усилению нежелательных явлений, поэтому данная проблема активно изучается и определяет необходимость разработки мер их профилактики.

Также проводится изучение радиочувствительности опухолей, обладающих гиперэкспрессией HER2/neu [6, 7]. Клинических исследований по оценке безопасности и эффективности таргетной и лучевой терапии единицы. Одно из них показало, что сочетанное назначение лучевой терапии и таргетной терапии трастузумабом увеличивает число полных патоморфологических ответов без выраженной токсичности. В него были включены 12 больных с первичной распространенностью Т4, получавших трастузумаб еженедельно 2 мг/кг в комбинации с лучевой терапией до СОД 50 Гр. Из них 7 пациенток прооперированы в объеме радикальной мастэктомии, достигнуто 43% полных морфологических регрессий, а при только лучевой терапии без таргетной их частота составила 5%. При этом не отмечено явлений кардиотоксичности выше I степени, у 2 пациенток развились кожные реакции и у 1 — лейкопения III степени. Это первое исследование в клинической практике, доказывающее радиосенсибилизирующий эффект трастузумаба [8]. Крупномасштабное исследование по изучению резистентности HER2-позитивных опухолей молочной железы проведено при ранней I стадии заболевания. Проанализированы 11 552 случая лечения раннего РМЖ, 18,6% составили HER2-позитивные варианты, 58,7% больных прошли курс лучевой терапии, только 0,2% в адъювантном режиме получали таргетную терапию трастузумабом. Общая 10-летняя выживаемость практически не различалась в группах HER2 (–) и HER2 (+). В случае проведения адъювантного курса лучевой терапии этот показатель составил 97,6 и 93,9% соответственно. В группах, где лучевую терапию не проводили, 10-летняя выживаемость также достигает высоких значений: 96,5 и 96,8% соответственно. Показатели выживаемости оказались ниже в группе гормоно- и HER2-негативных опухолей и составили 93,2% при проведении лучевой терапии и 92% без нее.

Целью исследования являлась оценка безопасности использования химиотерапии и трастузумаба в сочетании с лучевой терапией при местно-распространенном HER2-позитивном раке молочной железы (РМЖ).

Всего пролечены 73 женщины с РМЖ ΙΙΙА, ΙΙΙВ и ΙΙΙС стадий. Средний возраст пациенток составил 53 года.

Критерии включения:

— женщины старше 18 лет,

— первично-неоперабельный местно-распространенный HER2-позитивный РМЖ,

— максимальный ответ на первый режим химиотерапии антрациклинами — стабилизация процесса,

— продолженный рост опухоли.

Критерии исключения:

— первично отечно-инфильтративная форма РМЖ,

— двустороннее поражение,

— сердечно-сосудистая патология в анамнезе,

— индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов, входящих в схему лечения.

Терапию начинали с проведения 4 курсов полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м², циклофосфамид 600 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед). В случае отсутствия ответа на проведенную химиотерапию далее проводили смену химиотерапии на доцетаксел (таксотер), который вводили в дозе 75 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед до 4 курсов. После двух циклов больным выполняли контрольное обследование для оценки эффекта проводимого лечения, затем назначали одномоментную химиолучевую терапию. Согласно проводимой терапии больных распределили на две группы. Группа, А — пациентки, в схему лечения которых включали трастузумаб (n=37), группа В — пациентки, не получавшие трастузумаб (n=36). Трастузумаб назначали в нагрузочной дозе 8 мг/кг, далее каждые 3 нед в терапевтической дозе 6 мг/кг до 12 курсов. Цитостатическую химиотерапию проводили с использованием колониестимулирующих факторов. Лучевую терапию проводили по радикальной программе на область молочной железы с двух полей, стернальную, подмышечную и надподключичную области. Использовали два режима облучения: классический в РОД 2 Гр до СОД 60 Гр на молочную железу и 50 Гр на пути лимфооттока, и ускоренное гиперфракционирование РОД 1,5+1,5 Гр до СОД 60 Гр на молочную железу, 51 Гр на лимфоколлекторы. Лучевую терапию проводили на установках SL75, АГАТ-Р2, Микротрон, использовали 2D-дозиметрическое планирование. Для мониторинга состояния сердечной деятельности на этапе лечения выполняли ЭКГ перед каждым циклом, ЭхоКГ до лечения, далее каждые 3 цикла. Важно отметить распределение больных в группах в зависимости от стороны поражения: в группе, А опухоль левой молочной железы выявлена в 60% случаев, правой — в 40%, в группе В — в 50 и 50% соответственно.

Для оценки нежелательных явлений мы использовали критерии СТС АЕ 4 версии для нелучевой токсичности и шкалы EORTC/RTOG и LENT/SOMA для оценки лучевых реакций и повреждений.

В ходе исследования проанализированы характеристики наиболее часто встречающихся осложнений химиотерапии и лучевой терапии, таких как тошнота, рвота, алопеция, диарея, аллергические реакции. Так, тошнота отмечена у 100% больных в обеих группах. Выраженность тошноты не превышала II степени. У некоторых больных на фоне тошноты развивалась рвота, которая также не превышала II степени тяжести.

Алопеция развилась у всех больных в обеих группах. Периферическая полинейропатия отмечена у 9 пациенток после проведения химиотерапии доцетакселом. Выраженность токсичности не превышала II степени. Все явления разрешились самостоятельно после завершения лечения.

В одном случае в группе контроля отмечена реакция в виде озноба при введении трастузумаба, при этом не потребовалось назначения лекарственных препаратов, после самостоятельного разрешения симптома инфузия продолжена. Местные реакции отмечены в 2 случаях в группе, А и в 1 случае в группе В, выраженность токсичности не превышала II степени.

При оценке негематологической общей токсичности четких различий в количестве наблюдений и степени выраженности между контрольной и исследуемой группой не выявлено (табл. 1).

Комбинированное лечение РМЖ с включением кардиотоксичных препаратов в сочетании с лучевой терапией повышает риск развития кардиальных нарушений вплоть до развития сердечной недостаточности. Поэтому таким больным требуется тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы. Основными методами контроля в исследовании явились оценка общего состояния пациентки, жалобы, проведение инструментальных исследований (ЭКГ, ЭхоКГ, сцинтиграфия миокарда по показаниям). ЭКГ проводили перед каждым циклом химиотерапии и курсом трастузумаба. ЭхоКГ выполняли перед началом лечения, каждые 3 цикла химиотерапии, перед началом лучевой терапии, на этапе 30 Гр, после окончания лечения, каждые 3 цикла трастузумаба, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 6 мес.

Снижение фракции выброса ниже 55% либо на 10% от первоначального значения являлось показанием для выполнения сцинтиграфии миокарда для оценки его перфузии и сократительной способности.

Для исключения острой кардиотоксичности проводили физикальный осмотр больных во время химиотерапии с включением доксорубицина и трастузумаба. Ни у одной из пациенток в обеих группах острых нарушений не отмечено. Первичный анализ кардиотоксичности проводился после завершения антрациклиновой терапии (табл. 2).

После завершения химиолучевого лечения во всех случаях отмечались изменения на ЭКГ и ЭхоКГ разной степени выраженности при удовлетворительном самочувствии больных и отсутствии жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы. Данные ЭКГ, полученные при контрольном обследовании через 4—6 нед после завершения химиолучевого лечения, представлены в табл. 3.

Ни в одном случае не было зарегистрировано ишемии миокарда.

Изменения по данным ЭхоКГ носили более частый и выраженный характер. В группе, А в 33 (89%) случаях отмечалось снижение ФВЛЖ, ни в одном случае снижение не составило более 10% от первоначального значения, в 2 (5,4%) случаях это снижение достигало уровня 55% и в 2 (5,4%) случаях — ниже 55% (до 52 и 50%). При этом у 3 женщин выявлена левая сторона поражения и у 1 пациентки — опухоль правой молочной железы. Снижение ФВЛЖ не проявлялось клиническими симптомами сердечной недостаточности, нарушения систолической и диастолической функций миокарда не было.

В группе В у всех 36 (100%) больных отмечено снижение ФВЛЖ, из них у 2 (5,5%) отмечено снижение от первоначального значения на 10%, не достигнув уровня менее 55%, и у 1 больной снижение менее чем на 10%, но оно вышло за нижнюю границу норму и составило 53%.

Всем пациенткам, у которых отмечалось бессимптомное снижение ФВЛЖ проводилось сцинтиграфическое исследование миокарда. Приводим клиническое наблюдение.

Больная 57 лет, с диагнозом рак левой молочной железы с T4N1M0, st 3b. Гистология: инвазивный протоковый рак II степени злокачественности. Реакция с антителами к рецепторам эстрогенов отсутствует, с антителами к рецепторам прогестерона отсутствует, экспрессия онкопротеина HER2/neu +3, Ki-67 — 70%. Больной начато неоадъювантное лечение: 4 цикла химиотерапии по схеме АС, при контрольном обследовании — стабилизация процесса, запланировано 4 цикла доцетаксела в комбинации с таргетной терапией трастузумабом и лучевой терапией по радикальной программе до СОД 60 Гр. До начала лечения пациентке выполнено ЭхоКГ — ФВЛЖ 62%. После 4 циклов химиотерапии по схеме АС выполнено контрольное ЭхоКГ, ФВЛЖ составила 60%. При проведении химиолучевой терапии доцетаксел в комбинации с трастузумабом и достижении СОД 30 Гр ФВЛЖ составила 58%. На этом изменений общего состояния не отмечалось, ЭКГ в пределах нормы. Лечение продолжено. После завершения курса химиолучевой терапии при контрольном ЭхоКГ ФВЛЖ 52%. Для решения вопроса о дальнейшем лечении выполнено сцинтиграфическое исследование миокарда, при котором ФВЛЖ составила 60% (рис. 1, 2). Решено продолжить лечение по запланированной схеме. При дальнейшем мониторировании ЭхоКГ отмечено снижение ФВЛЖ по данным сцинтиграфического исследования миокарда. Через 2 года это значение составило 52%, что не выходит за пределы нормы (нормальное значение выше 45%). Больная жива, находится под наблюдением, 1 раз в 6 мес выполняется ЭхоКГ.

Таким образом, можно сделать вывод, что совместная химиолучевая терапия и таргетная терапия не приводят к развитию серьезных осложнений. При правильном отборе пациенток и постоянном мониторировании деятельности сердца данная схема лечения обладает умеренной токсичностью.

Одной из наиболее часто встречающихся форм нежелательных явлений при проведении химиотерапии является гематологическая токсичность. Ее тяжелые формы наиболее опасны. Поэтому постоянный контроль показателей крови и своевременное проведение сопроводительной терапии позволяют избежать жизнеугрожающих состояний.

Гематологическая токсичность оценивалась по уровню гемоглобина, нейтрофилов, тромбоцитов. Противопоказанием к проведению химиотерапии являлось увеличение показателей АЛТ, АСТ в 2,5 раза от ВГН (верхняя граница нормы), общего билирубина и креатинина более чем в 1,5 раза от ВГН (табл. 4).

Как видно из табл. 4, наиболее часто встречались нейтропения и анемия. Срок их развития — 10—11-е сутки после проведения цикла химиотерапии. При осложнениях I—II степени тяжести самостоятельное восстановление показателей крови отмечалось к 17—18-м суткам. Данные сроки восстановления характерны для обеих групп.

В группе, А отмечено 2 (5,4%) случая фебрильной нейтропении. При этом уровни нейтрофилов были 0,22 и 0,29∙10⁹/л. В группе В отмечен 1 (2,8%) случай с уровнем нейтрофилов 0,13∙10⁹/л. Лечение фебрильной нейтропении включало антибактериальную терапию, колониестимулирующие факторы до полного восстановления показателей нейтрофилов. Такое состояние требовало переноса цикла химиотерапии и редукции дозы химиопрепарата. Еще одним грозным осложнением химиолучевой терапии является развитие тромбоцитопении, угрожающей развитием спонтанных кровотечений. В исследовании максимальное снижение тромбоцитов составило 77∙10⁹/л без клинически значимых проявлений геморрагического синдрома.

В рамках исследования не зарегистрировано клинически значимых отклонений биохимических показателей крови и не отмечено неприемлемой токсичности.

РМЖ относится к поверхностно расположенным опухолям, поэтому кожные реакции наиболее распространены при проведении лучевой терапии. С появлением современных лучевых установок тяжелые лучевые осложнения стали более редким явлением, но по-прежнему остаются серьезной проблемой, иногда приводя к инвалидизации и смерти пациентки.

Для оценки острых реакций использовалась классификация EORTC/RTOG. Регистрировали как острые лучевые реакции в период проведения лучевой терапии и в течение 3 мес после ее завершения, так и поздние лучевые осложнения, развивающиеся через 3 мес после завершения курса лучевой терапии.

Кожные реакции отмечались в проекции полей облучения — кожа молочной железы, подмышечной, над- и подключичных областей, парастернальной области. Реакции I степени в виде эритемы и шелушения кожи отмечены у всех пациенток (100%) в обеих группах. Кожная токсичность II степени в виде влажного эпидермита отмечалась у 2 пациенток в группе, А и у 2 пациенток в группе В. Токсичности III и IV степеней не отмечено ни у одной из пациенток в обеих группах. Ни в одном случае не потребовалось прекращения либо прерывания курса лучевой терапии, не было болевого синдрома, что могло потребовать назначения анальгетиков. Лучевые реакции разрешались самостоятельно через 4—6 нед после завершения лечения. Длительность купирования кожных лучевых реакций не различалась в исследуемых группах.

Поздние лучевые повреждения оценивались через 3 мес и позднее после завершения химиолучевой терапии. Токсичность I степени в виде гиперпигментации кожи в проекции полей облучения (молочная железа у неоперированных больных, подмышечная, над- и подключичная области у пациенток после операции) наблюдалась в 23 (62%) случаях в группе, А и в 18 (50%) случаях в группе В. Не отмечено повреждений II степени и выше. У больных, которым не проводилось хирургическое лечение, лучевых повреждений подкожно-жировой клетчатки не было.

Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта при радиотерапии РМЖ не являются специфичными. В нашем исследовании у ряда больных на фоне проведения лучевой терапии отмечались явления эзофагита. Основной жалобой была боль при глотании, что соответствовало I степени выраженности. Как правило, подобные симптомы появлялись после достижения СОД 40 Гр. В группе, А частота явлений эзофагита отмечена у 5 (13,5%) пациенток, в группе В в 3 (8,3%) случаях. Осложнение купировалось приемом местных анестетиков и назначением щадящей диеты. Во всех случаях лучевая терапия проведена без перерыва. Поздних лучевых повреждений не было.

Лучевые пневмониты при лечении РМЖ — также нечастое явление. Всего в исследовании зарегистрировано 3 случая (1 в группе, А и 2 в группе В) с жалобами на сухой кашель, без гипертермии, по данным рентгенографии легких отмечено усиление легочного рисунка в прикорневом отделе. При компьютерной томографии фиброзных изменений ткани легких не выявлено.

Проведение химиолучевого лечения совместно с таргетной терапией не сопряжено с развитием серьезных нежелательных явлений. Не отмечено различий между группами как по показателям общей токсичности, так и по частоте лучевых реакций и осложнений. Анализ частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы не показал повышения кардиотоксичности при использовании трастузумаба совместно с радиотерапией. В результате проведенного исследования показано, что при высоких результатах эффективности данного режима терапии широкое применение его в клинической практике оправдано и безопасно.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.С.Б., И.П.А., Р.Ю.А.

Сбор и обработка материала: А.С.Б., Ю.А.Р., Т.В.П., А.Б.О., И.А.Ж.

Статистическая обработка: А.С.Б.

Написание текста: А.С.Б.

Редактирование: И.П.А., Ю.А.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.