Рак легкого в настоящее время является одной из самых распространенных опухолей и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований. Несмотря на достижения диагностики, разработку и совершенствование лечебных подходов, внедрение новых групп лекарственных препаратов, отдаленные результаты лечения остаются неудовлетворительными. В схемах радикального лечения хирургия по-прежнему остается ведущим методом. Однако более 80% больных раком легкого к моменту установления диагноза признаются неоперабельными вследствие значительной распространенности, морфологической структуры процесса или тяжелых сопутствующих заболеваний. У данного контингента больных возникает необходимость более широкого применения консервативных методов лечения [1]. На ранних стадиях заболевания, когда полное хирургическое удаление невозможно, лучевая терапия (ЛТ) имеет определяющее значение. При распространенных формах ее роль сводится к уменьшению симптомов заболевания и улучшению качества жизни больных. В развитых странах около 70% пациентов получают ЛТ в качестве этапа лечения рака легкого [2]. В России при самых оптимистических подсчетах этот показатель не достигает 13% [3].

При наиболее часто используемом режиме конвенционального фракционирования 1-летняя выживаемость больных немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) составляет 36—45%, 5-летняя — 3—9%, средняя продолжительность жизни — 8,7—10,2 мес. Основная часть больных умирает вследствие локорегионарного прогрессирования, что указывает на необходимость усиления радиационного воздействия на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования. Неудовлетворительные результаты и отсутствие возможности дальнейшего совершенствования позволяют считать традиционные режимы фракционирования малоэффективными при НМРЛ и рекомендовать сокращение частоты их использования при назначении Л.Т. Исследования по повышению эффективности консервативной терапии проводятся в следующих направлениях: пространственно-временная оптимизация ЛТ, использование сочетанного облучения, модификация радиочувствительности опухоли и окружающих тканей, применение новых схем химиотерапии и комбинации их с облучением [4].

В настоящее время установлено, что отрицательное влияние на выживаемость неоперабельных больных НМРЛ оказывает удлинение курса Л.Т. Так исследования группы RTOG показали значимое снижение показателей выживаемости при увеличении сроков лечения [5]. Следовательно, перспективным является применение нетрадиционных режимов в лечении НМРЛ, позволяющих сократить сроки облучения. Большая радиотерапевтическая доза обеспечивает достаточный тумороцидный эффект, но при этом оказывает усиленное воздействие на прилежащие органы и окружающие здоровые ткани. Это ограничение определяет поиск альтернативных режимов фракционирования на основании радиобиологических принципов восстановления, устойчивости, репопуляции и реоксигенации для повышения радиационного воздействия на быстро делящиеся клетки опухоли по сравнению с более медленно делящимися клетками нормальных тканей. Нетрадиционное фракционирование дозы представляется одним из самых привлекательных способов управления радиочувствительностью и, следовательно, эффективностью лечения [6].

Большинство побочных эффектов ЛТ являются предсказуемыми, и эти необратимые на настоящий момент отдаленные последствия лечения могут являться причиной увеличения заболеваемости и смертности, влияющих на отдаленные результаты. Частота и тяжесть постлучевых изменений ограничивают использование доз облучения, которые необходимы для радикального лечения рака легкого.

Прогрессивные методики ЛТ во многом были направлены на снижение риска отдаленных осложнений, в первую очередь за счет использования новых технологий для уменьшения объема облучения нормальной ткани и новых режимов фракционирования с целью достижения необходимой СОД. Нетрадиционные режимы фракционирования разрабатывались и внедрялись на основе глубоких исследований радиобиологических свойств опухолевых и нормальных тканей. Результаты проводимых исследований параллельно с совершенствованием методик ЛТ демонстрировали правильность выбранного пути, поскольку модифицированные режимы фракционирования, направленные на улучшение местного контроля, сопровождались сокращением частоты развития отдаленных метастазов и повышением выживаемости.

Принимая во внимание, что хирургия остается основой радикального лечения НМРЛ, ЛТ с использованием высоких СОД используется для «радикального» лечения потенциально излечимых, но неоперабельных пациентов. Еще в 60-е годы были проведены рандомизированные исследования, которые продемонстрировали преимущество в показателях выживаемости при радикальной ЛТ, однако те дозы и методы сейчас считаются неоптимальными [7]. В 1970-х годах исследование RTOG показало повышение 3-летней выживаемости при увеличении дозы облучения (9, 10 и 15% при 40, 50 и 60 Гр соответственно), в исследовании облучение проводили в традиционном режиме (РОД 2 Гр до СОД 60 Гр в течение 6 нед) [8]. В серии исследований 1980-х и 1990-х годов показан широкий диапазон средней продолжительности жизни и 5-летней выживаемости (16—36 мес и 6—50% соответственно). Ретроспективные данные Surveillance Epidemiology and End Result (SEER) 4357 пациентов, получавших ЛТ с 1998 по 2001 г., указывают на медиану выживаемости около 21 мес и 5-летнюю выживаемость 10% [9]. Это свидетельствует о том, что результаты лечения, полученные в рутинной общеклинической практике, находятся на самом низком уровне широкого диапазона опубликованных данных научных центров, выполняющих исследовательские проекты. В целом накопленный опыт свидетельствовал, что конвенциональная ЛТ способна улучшить медиану выживаемости на 5—7 мес по сравнению с нелеченными больными. При местно-распространенных опухолях в большинстве исследований достигнута 2-летняя выживаемость около 15%. Результаты работ, содержащих данные 4796 пациентов, получивших СОД более 40 Гр, показали, что 5-летняя выживаемость составила 7% [10]. Этот неудовлетворительный результат объясняется неспособностью излечения первичной опухоли и частым развитием отдаленных метастазов. Подтверждением первого положения является наличие остаточной местной опухоли после радикальной ЛТ, выявляемой при бронхоскопии у 85% больных [14], что является дополнительным аргументом в пользу необходимости усиления локорегионарного воздействия.

В большинстве случаев ведущей стратегией улучшения локального контроля является увеличение СОД, подводимой к опухоли. Обобщенные данные последних десятилетий свидетельствуют о несомненной важности СОД в качестве фактора ответа опухоли. При этом практически во всех этих исследованиях применяется конвенциональное облучение (РОД 1,8—2 Гр 5 дней в неделю в течение 5—7 нед). К сожалению, данное обстоятельство не всегда находит отражение в практическом применении; в исследовании RTOG 0617 было оценено увеличение СОД при стандартном фракционировании и одновременной химиотерапии [12]. При этом набор пациентов был досрочно прекращен из-за отсутствия выигрыша выживаемости при подведении высоких СОД (74 Гр за 37 фракций, длительность лечения более 7,5 нед) по сравнению со стандартной дозой облучения (60 Гр за 30 фракций в течение 6 нед).

Применение нетрадиционных режимов фракционирования является альтернативным подходом к увеличению биологической дозы, подводимой к опухоли при НМРЛ. В основе стандартного (традиционного, конвенционального) режима фракционирования лежит использование ежедневных однократных фракций 1,8—2 Гр 5 дней в неделю непрерывно в течение более 4 нед. К нетрадиционным режимам следует относить различные варианты гипофракционирования и гиперфракционирования, сплит-курсы, динамическое и ускоренное фракционирование.

Режимы гипофракционирования позволяют сократить сроки лечения до 4—5 нед, в первую очередь за счет увеличения РОД. Изначально эти подходы использовались для увеличения пропускной способности аппаратуры и удобства больных благодаря сокращению сроков лечения. Накопленный опыт использования широкого спектра разработанных и всесторонне изученных вариантов гипофракционирования позволил внедрять более агрессивные режимы с дозами более 3 Гр 3—4 раза в неделю. Однако последние не показали улучшения результатов лечения, снизив частоту локального контроля заболевания и увеличив частоту поздних осложнений [13]. Радиобиологические предпосылки, основной из которых является предотвращение ускоренной репопуляции в процессе лечения за счет сокращения срока облучения, вполне приемлемые результаты и стоимость лечения способствовали широкому использованию метода [14]. В начале века схема 55 Гр за 20 ежедневных фракций, подведенных за 4 нед, была наиболее часто используемым режимом фракционирования в ряде стран [15]. Данный режим имеет биологический эквивалент дозы 65 Гр при конвенциональном облучении. Анализ его использования в качестве стандартного лечебного подхода у 609 пациентов с НМРЛ I—III стадии показал 50% 2-летней общей выживаемости, с низкой частотой осложнений 3—4-й степени [16]. Эти результаты вполне соответствуют другим опубликованным данным [17].

Этот режим основан на использовании небольших РОД (1—1,5 Гр), подводимых несколько раз в день. Общее число фракций увеличивается, сроки лечения зависят от количества и величины дневных фракций. Радиобиологической основой его применения является то, что большинство опухолей являются быстро пролиферирующей тканью, и подведение нескольких небольших фракций в день позволяет восстанавливаться здоровым тканям с сохранением высокоэффективного воздействия на опухоль. СОД может быть увеличена, если интервал времени между фракциями составляет 5—6 ч. Таким образом, использование данных режимов позволяет сочетать увеличенное воздействие на раковые клетки с сокращением риска развития поздних лучевых осложнений. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что использование режимов гиперфракционирования позволяет безопасно увеличивать дозы ЛТ на 20—30% [21].

RTOG было проведено большое исследование II фазы (83−11) с целью выбора оптимальной СОД, в котором пациенты получали ЛТ в широком диапазоне — от 60 до 79,2 Гр. Исследования показали, что облучение до СОД 69,6 Гр демонстрирует лучшие результаты по сравнению с меньшими дозами, в то время как увеличение СОД не влияет на отдаленные результаты и увеличивает частоту осложнений [19]. В сравнительном исследовании RTOG 88−08 больные НМРЛ II—IIIВ стадии были разделены на три группы: получавшие традиционную ЛТ, традиционную ЛТ с индукционной ПХТ и ЛТ в режиме гиперфракционирования (1,2 Гр дважды в день до СОД 69,6 Гр). Показатели однолетней выживаемости и медиана составили 46% и 11,4 мес, 60% и 13,8 мес, 51% и 12,3 мес соответственно. Различия в показателях выживаемости не были статистически достоверны, что, возможно, связано с недостаточным числом включенных пациентов [20]. В качестве дальнейшей перспективы улучшения результатов авторы предполагают комбинирование режимов гиперфракционирования с химиотерапией. Результаты одного из исследовательских центров подтвердили, что режим гиперфракционирования хорошо переносится: медиана и 5-летняя выживаемость составляют 29 мес и 29% соответственно, демонстрируя значительное улучшение по сравнению с историческим контролем при обычной СОД 60 Гр в конвенциональном режиме [21].

Сплит-курс — использование ежедневных фракций по 2 Гр в течение 2—3 нед с перерывом 2—4 нед, предпринимаемым для восстановления нормальных тканей, и последующим продолжением лечения по той же схеме до запланированной СОД. Помимо процессов репарации в облучаемых здоровых тканях, окружающих новообразование, перерыв способствует реоксигенации опухоли, повышая ее радиочувствительность. Однако, несмотря на убедительность теоретических предположений, клинические данные не показали преимущества сплит-курса перед конвенциональным облучением [22, 23]. Кроме того, было показано негативное влияние на выживаемость и/или местный контроль при увеличении частоты постлучевых осложнений. Эти результаты стали свидетельством того, что потенциальные преимущества сплит-курса не способны нивелировать отрицательного влияния ускоренной репопуляции опухолевых клеток, развивающейся в конце перерыва в лечении, а использование больших доз облучения приводит к повышению риска развития поздних лучевых осложнений.

Увеличение СОД при использовании конвенциальных режимов облучения значительно продлевает срок лечения, и ускоренная репопуляция опухоли становится серьезной проблемой их использования. Следовательно, увеличение времени лечения сводит на нет эффективность повышения подводимой к опухоли дозы. Гиперфракционирование создает необходимые условия для сокращения продолжительности лечения и создания условий для предотвращения репопуляции опухоли. D. Ball и соавт. [27] предпринята попытка сокращения лечения до 3 нед, ЛТ в РОД 2 Гр 2 раза в день до СОД 60 Гр. При промежуточном анализе у первых 100 рандомизированных больных было отмечено повышение частоты лучевых реакций, наиболее выраженных в виде эзофагита, его частота 3—4-й степени увеличилась с 9% при конвенциональном облучении до 35% при ускоренном, у 6 пациентов потребовалась дилатация стриктуры пищевода. Указанные обстоятельства определили резистентность слизистой оболочки пищевода основным сдерживающим фактором для использования данного режима Л.Т. Другим вариантом ускоренного облучения является гиперфракционирование, когда дневная доза подводится за 2 или 3 фракции с интервалом 5—6 ч, при этом РОД меньше, а дневная доза больше, чем фракции традиционного облучения 1,8—2,2 Гр. Подобный подход позволяет реализовать основные преимущества ускоренного и фракционированного облучения: сокращение сроков лечения и создание более благоприятных условий для восстановления нормальных тканей по сравнению с опухолевыми.

Были предложены варианты непрерывного лечения — continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) и с перерывами на выходные дни — continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy — weekend less (CHARTWELL). Убедительным доказательством того, что ускоренные режимы лучевой терапии могут улучшить локальный контроль и повысить выживаемость, являются результаты большого рандомизированного исследования, сравнивающего непрерывное ускоренное гиперфракционирование (УГФ) и конвенциональное облучение. В исследование включили 563 больных, которые были рандомизированы в 2 группы: CHART (фракции по 1,5 Гр с минимальным интервалом между ними 6 ч 3 раза в день в течение 12 дней подряд до СОД 54 Гр) и конвенциальным облучением 2 Гр до СОД 60 Гр [28]. Показатели 2, 3 и 5-летней выживаемости группы конвенциального облучения составили 21, 13 и 7%, в группе УГФ — 30, 18 и 12% соответственно. Различия были более выражены для плоскоклеточного рака с показателями 3- и 5-летней выживаемости — 21 и 15% в группе гиперфракционирования, 11 и 7% в контрольной группе. Было также отмечено выраженное улучшение локального контроля и 9% снижение частоты отдаленных метастазов. Острые реакции чаще развивались при использовании непрерывного УГФ, в первую очередь за счет умеренной или тяжелой дисфагии: 49% против 19%. Важно отметить, что различий в частоте поздних осложнений не было. Использование режима УГФ в рутинной практике (n=583) подтвердило, что лечение переносится удовлетворительно, у 99% больных проведен запланированный курс и менее чем у 1% развились осложнения 4—5-й степени [29]. Медиана выживаемости при этом составила 16,2 мес, а 2- и 3-летняя выживаемость — 33,6 и 20% соответственно. Таким образом, воспроизводимость результатов оригинального исследования была подтверждена в обычной клинической практике. Основным недостатком CHART является трудность проведения лечения в выходные дни, для чего были разработаны режимы без лечения в выходные [27, 28]. Рандомизированные исследования, сравнивающие эти режимы с конвенциональным облучением, не показали существенных преимуществ CHARTWELL.

В клинике РНЦРХТ проведено исследование режима динамического фракционирования с изменением РОД на протяжении курса облучения (d =4 Гр, n=2; d =3 Гр, n=4; d =2 Гр, n=15) до изоэффективной дозы 60—70 Гр [29]. Авторами показаны преимущества нетрадиционного облучения на фоне цитостатической терапии навельбином по сравнению с конвенциональным облучением по показателям ответа опухоли и средней продолжительности жизни. Значимого увеличения частоты ранних и поздних постлучевых осложнений не выявлено. Отмечено сокращение сроков лечения больных, что может оказывать существенный экономический эффект.

Как уже было отмечено, распространенным подходом к увеличению частоты локального контроля, являвшегося целью многих исследований, было увеличение СОД. Такая возможность без увеличения риска осложнений появилась благодаря техническим достижениям в области диагностики, ЛТ и дозиметрического планирования. Так, использование трехмерной конформной ЛТ, прецизионное воздействие на опухолевый очаг и максимальное щажение здоровых тканей позволило снизить риск развития лучевых осложнений. На первых этапах в ходе изучения возможностей эскалации СОД использовали конвенциональное облучение с увеличением числа дневных фракций и продолжительности лечения. Небольшое повышение дозы до 64—66 Гр не показало улучшения показателей локального контроля опухоли или повышения выживаемости. В трех исследованиях с использованием более высоких доз (до 103 Гр), у больных с учетом предиктивных факторов легочных осложнений, показано, что эскалация СОД позволяет достичь лучших результатов [30, 31]. Анализ в подгруппах показал статистически значимое повышение выживаемости при подведении дозы 80 Гр и более [32].

Следует отметить, что эффективность эскалации дозы также снижается за счет ускоренной репопуляции клоногенов опухоли. Теоретически, нетрадиционные режимы ускоренного фракционирования обладают достаточной способностью решать эту проблему С. McGibney и соавт. [33] показали, что комбинация трехмерной конформной ЛТ с ограничением воздействия на здоровые ткани позволяет осуществлять эскалацию ЛТ в режиме CHART при сохранении оптимального воздействия на опухоль.

Режим CHARTWEL, подразумевающий подведение дозы 60 Гр по 1,5 Гр 3 раза в день, 5 дней в неделю, в течение 18 дней, и аналогичный режим, разработанный ECOG (3 дневных фракции 1,5, 1,8 и 1,5 Гр 5 дней в неделю, 57,6 Гр за 16 дней), продемонстрировали хорошие показатели локорегионарного контроля (55%) и 2-летней выживаемости (45%) [27, 34]. Также в исследованиях по эскалации дозы показано использование фракционирования 2 раза в день. G. Sibley и соавт. [34] при лечении фракциями по 1,6 Гр показали, что с применением конформной ЛТ возможно подведение доз до 80 Гр за 5 нед. De Ruysscher и соавт. [35] использовали дробление на фракции по 1,8 Гр до СОД 68,4 Гр за 25 дней. Другими авторами показано использование такого же фракционирования (1,8 Гр) при индивидуализации подведения максимально допустимой дозы, исходя из толерантности нормальных тканей [36]. У 29 больных показано, что средняя СОД, при которой не развивается тяжелых лучевых осложнений, составляет 63 Гр (диапазон 46,9—79,2 Гр). В других опубликованных исследованиях I—II фазы по эскалации дозы применяли ускоренные режимы гипофракционирования. Так, сообщено о проведении ЛТ до СОД 72 Гр (24 фракции по 3 Гр за 5 нед) у больных НМРЛ I—IIIB стадии [38]. Авторы показали, что лечение хорошо переносится и лучевых осложнений 3—4-й степени не отмечено. Следующее исследование показало максимально переносимую дозу, получаемую в течение 6 нед у пациентов с НМРЛ [39]. Больные начинали лечение по 2,25 Гр в день за одну фракцию, при подведении более чем 30 фракций облучение проводилось 2 раза в день. В зависимости от средней полученной дозы на легкое пациенты были разделены на пять групп риска. Исследование показало безопасное увеличение дозы до 74,25 Гр в группе высокого риска (наибольший объем облучения) и 94,5 Гр в группе низкого риска (наименьший объем облучения).

В ходе накопления клинических данных было показано, что выходные оказывают большее, чем ожидалось, влияние на репопуляцию опухолевых клеток и эти перерывы могут нивелировать преимущества ускоренных курсов Л.Т. Для преодоления указанных трудностей были разработаны режимы с эскалацией дозы (CHART-ED), применявшиеся как за рубежом (лечение проводится в выходные, начиная с 3-й недели, больных облучают 2 раза в день по 1,8 Гр в 15, 16 и 17-й дни), так и в России [40].

Объединенной группой исследователей был проведен мета-анализ, целью которого являлась сравнительная оценка эффективности нетрадиционных режимов фракционирования в лечении неоперабельных больных раком легкого. При анализе результатов лечения 2000 больных были выявлены преимущества модифицированных режимов ЛТ: повышение 5-летней выживаемости на 2,5% (отношение рисков=0,88, 95% ДИ 0,80—0,97; р=0,009). Использование ускоренных режимов и гиперфракционирование сопровождались увеличением частоты эзофагитов без усиления других видов токсичности [42].

Таким образом, в онкологическом сообществе назрела необходимость более широкого исследования ускоренных режимов Л.Т. На сегодняшний день неудачи большого количества исследований, обусловленные трудностями набора, скорее всего, означают, что проведение рандомизированных исследований III фазы по изучению радикальной ЛТ, сравнивающих различные режимы фракционирования, является недостижимой целью [43]. Тем не менее важно продолжать развивать доказательную базу по использованию режимов нетрадиционного фракционирования и проводить кооперированные исследования, основываясь на уже имеющемся опыте.

Конфликт интересов отсутствует.