Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по частоте злокачественных новообразований среди женщин. Удельный вес этой патологии в мире достигает 20% [1]. Это самая частая опухоль у женщин. Из 10 млн новых случаев злокачественных опухолей различных органов, выявляемых в мире, 10% приходится на молочную железу [2]. Если оценивать только женскую популяцию, удельный вес РМЖ возрастает до 22%. В промышленно развитых странах удельный вес еще выше — 27%. В настоящее время РМЖ является также наиболее часто встречающейся опухолью и в развивающихся странах [2, 3].

Число вновь диагностированных случаев РМЖ в России в 2013 г. составило 55 373, стандартизованный показатель заболеваемости равняется 89,1 на 100 000 женского населения. Из них 37,2% случаев приходится на III—IV стадии заболевания, что обусловливает высокие показатели смертности. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза составляет 8,7%, что обусловлено прогрессированием РМЖ [3]. Число женщин, у которых впервые выявлена злокачественная опухоль молочной железы, в течение последних 10 лет в России увеличивается в среднем на 3,6% ежегодно, причем более половины (53%) заболевших моложе 60 лет [4].

В течение последнего десятилетия представление о РМЖ изменилось. РМЖ является гетерогенным заболеванием с различными путями развития и включает в себя несколько уникальных и различных подтипов. В течение многих десятилетий во всем мире использовалась классификация РМЖ по системе TNM, которая отражала количественные характеристики опухоли: размер первичной опухоли, число регионарных метастазов и наличие отдаленных метастазов. В какой-то степени эти количественные характеристики отражали биологическую степень злокачественности опухоли.

Гистологическая классификация РМЖ на протяжении последних лет не претерпела изменений, она соответствует классификации ВОЗ [5].

С развитием молекулярно-генетических исследований было выделено несколько биологически различных форм этого заболевания. Данная молекулярно-генетическая классификация стала активно использоваться в клинике для персонализации лечения и изучения новых методов лечения. Согласно молекулярно-генетической классификации выделяются следующие варианты РМЖ, различающиеся по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственной̆ терапии [6]:

— люминальный А: ER (+) и/или PgR (+)/HER2/neu (–);

— люминальный В:

— люминальный B (HER2-негативный): ER (+)/HER2/neu (–) и один (как минимум) из следующих показателей: Ki-67 высокий (более 14%), PgR (–);

— люминальный B (HER2-позитивный): ER (+)/HER2/neu (+)/PgR любой/ Ki-67 любой;

— HER2-позитивный: ER (–)/PgR (–)/HER2/neu (+);

— базальноподобный: ER (–)/PgR (–)/HER2/neu (–).

Для создания этой классификации РМЖ из 8102 исследованных генов отобрали 456 клонов ДНК «внутренних» генов, определяющих биологическую характеристику опухоли. Эти «внутренние» гены образуют несколько кластеров (групп): кластер генов, связанный с экспрессией рецепторов гормонов (люминальный кластер), кластер генов HER2, кластер генов пролиферации и базальный кластер. Ki-67 — это четвертый маркер после ЭР (эстрогеновые рецепторы), ПР (прогестероновые рецепторы) и HER2, с помощью которого определяется тактика лечения. Был найден его уровень 14%, начиная с которого можно определить вялотекущий это рак или более агрессивный [7]. Была изучена степень корреляции экспрессии этих генов с выживаемостью больных, оценена достоверность полученных данных, проведен повторный иерархический кластеринг и составлена кластерная дендрограмма молекулярных подтипов РМЖ в зависимости от экспрессии «внутренних» генов [8].

Было показано, что молекулярные подтипы входят в биологически различные группы, возможно, отличающиеся и по происхождению: РЭ-позитивную и РЭ-негативную. В первую входят люминальные подтипы, А и В, названные так в связи с тем, что они характеризуются экспрессией генов как опухолевыми клетками, так и нормальными клетками люминального эпителия молочной железы. Больные с такими опухолями имеют лучший прогноз по сравнению со второй, РЭ-негативной группой, включающей три подтипа: HER2-позитивный с гиперэкспрессией HER2, тройной негативный с экспрессией генов, частично характерных для базального эпителия нормальной молочной железы, и выделенный в последние годы подтип с низкой экспрессией клаудинов — белков, обеспечивающих клеточную адгезию. Кроме того, в группу РЭ-негативного РМЖ входит нормоподобный подтип, по своей генетической характеристике близкий к нормальной ткани молочной железы; биологическое значение его неясно [9].

На 1 млн выявленных случаев РМЖ более 170 тыс. приходится на тройной негативный РМЖ [10]. Базальноподобный РМЖ или, как его упрощенно называют, РМЖ с тройным негативным фенотипом («тройной негативный») выделяют в связи с агрессивным течением и отсутствием в большинстве случаев привычных для этого заболевания терапевтических мишеней — рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR), HER2/neu, высокой экспрессией HER1 (EGFR-рецептор), базального цитокератина 5/6 и c-Kit. Несомненный интерес представляют данные по анализу 900 случаев тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ) с коротким интервалом специфической выживаемости. Была отмечена связь ТНРМЖ с экспрессией базальных цитокератинов 5/6 и 17. Экспрессия базальных цитокератинов является одним из наиболее характерных признаков ТНРМЖ и, в отличие от ряда других маркеров, независимо коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, экспрессия HER1 является важным независимым негативным прогностическим фактором [11].

Группа тройного негативного РМЖ абсолютно уникальна по разнообразию морфологических, генетических, иммунофенотипических и клинических свойств.

Молекулярно-генетический анализ свидетельствует о том, что только 70% опухолей молочных желез с тройным негативным фенотипом являются истинно базальноподобными, в то время как остальные 30% представляют собой другие биологически различные молекулярные подтипы.

В 2011 г. группа ученых из Vanderbilt University путем анализа комплексной экспрессии генов структуры тройного негативного РМЖ выделила следующие его подтипы:

— базальноподобный 1-го и 2-го типа (BL1; BL2);

— иммуномодуляторный (IM);

— мезенхимальный (M);

— мезенхимальноподобный (MSL);

— протоковый андроген-рецепторный (LAR).

Таким образом, было найдено множество молекулярных точек приложения для конкретного терапевтического агента и проведено немало исследований по изучению соответствующих препаратов. На клеточных линиях была показана различная их чувствительность к используемым в клинической практике противоопухолевым агентам. Так, базальноподобный вариант ТНРМЖ (BL1; BL2) характеризует высокая экспрессия клеточных циклов, геномная нестабильность, гены нарушенной репарации ДНК, и поэтому чувствительность этого подтипа к препаратам платины высокая. Иммуномодуляторный (IM) вариант характеризуется высокой экспрессией генов, вовлеченных в процессы иммунного ответа опухоли. Эти процессы приводят к активации сигнальных путей антигенной презентации (ТН1/ТН2, NK-клеточный путь, В-клеточный рецептор-презентирующий путь, DC, Т-клеточный путь) и цитокиновые пути. Зарегистрировано частичное совпадение генов данного подтипа с генотипом медуллярного РМЖ, одного из подтипов ТНРМЖ, характеризующегося благоприятным прогнозом [11]. Мезенхимальный (M) и мезенхимальноподобный (MSL) подтипы на молекулярном уровне богаты генной экспрессии эпителиально-мезенхимального перехода, пути ростового фактора, что определяет их чувствительность к mTOR-ингибиторам/PI3K и дазатинибу (Abl/Sarc-ингибитор). Протоковый андроген-рецепторный (LAR) подтип включает пациентов с низкими показателями безрецидивной выживаемости и характеризуется уникальной чувствительностью к бикалутамиду (антагонисту андрогеновых рецепторов) [12, 13].

Почти все тройные негативные опухоли представляют собой низкодифференцированный рак с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток (низкой степенью дифференцировки), с наличием в центральных отделах опухолевого узла рубцово-измененной стромы, обширных «географических» некрозов и густых инфильтратов из клеток лимфоидного ряда [14].

Частота тройного негативного фенотипа составляет 10—24%. ТНРМЖ клинически характеризуется возникновением у больных моложе 40 лет, крупными опухолевыми узлами, высокими индексами микроскопических параметров пролиферативной активности, используемых для оценки злокачественности процесса, средний индекс Ki-67 составляет 46% [15].

Некоторые из свойств ТНРМЖ, включая отсутствие рецепторов стероидных гормонов и HER2, низкую степень дифференцировки, лимфоидную инфильтрацию опухолевой ткани, мутацию TP5 (высокопенетратный мутантный ген, встречающийся реже, чем мутантные гены BRCA), экспрессию EGFR (эпидермального фактора роста), характерны для наследственного рака молочной железы, ассоциированного с мутацией BRCA1 [16]. Наличие тройного негативного РМЖ у больной моложе 50 лет повышает шанс обнаружения мутации BRCA1 в 10 раз [17].

Общая и безрецидивная выживаемость больных ТНРМЖ ниже, чем у больных с экспрессией рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона и амплификацией HER2/neu [18].

Удельный вес I стадии опухоли в группе тройного негативного рака крайне низкий. Начальный ответ у больных ТНРМЖ на химиотерапию может быть очень хорошим, однако прогрессирование возникает рано и характерно для всей подгруппы тройного негативного РМЖ по сравнению с люминальными вариантами. ТНРМЖ отличает крайне агрессивное течение, с высоким риском прогрессирования и особым характером метастазирования, что приводит к раннему поражению внутренних органов и центральной нервной системы [19]. Чаще в процесс вовлекаются головной мозг (p=0,051) и легкие, реже — кости (p=0,01) и печень (p=0,035), что может свидетельствовать о специфических механизмах диссеминации, преобладании гематогенного распространения [13]. Медиана продолжительности жизни после метастазирования не превышает 13 мес, в то время как у больных других подтипов РМЖ составляет 22 мес [20].

Природа метастатического поражения головного мозга у пациентов с ТНРМЖ агрессивна. Ретроспективный анализ более 3000 больных, леченых в Европейских центрах между 1989 и 2006 гг., показал, что 338 (10,6%) из них имели ТНРМЖ. Из 80 пациентов, у которых диагностировали метастазы в головном мозге в течение 51 мес наблюдения, 19 (23,75%) имели тройной негативный фенотип. Таким образом, для ТНРМЖ характерно более частое, по сравнению с другими вариантами РМЖ, развитие метастазов в головном мозге. Временной интервал между первичной постановкой диагноза и появлением метастазов в головном мозге (22 мес против 51 мес) и общая выживаемость после метастазирования в головной мозг (4 мес против 8 мес) значительно короче у пациентов с ТНРМЖ, чем с другими вариантами [21].

Таким образом, учитывая агрессивный характер тройного негативного рака молочной железы, высокую частоту метастазирования, отсутствие мишеней стероидных гормонов (рецепторов эстрогенов и прогестерона), высокий индекс пролиферации (Ki-67), отрицательный показатель HER2/neu, терапевтические возможности при данном варианте РМЖ ограничиваются в основном химиотерапией. Однако для лечения тройного негативного варианта до сих пор не определен какой-либо предпочтительный режим лекарственной терапии.

Существующие схемы химиотерапии во всем мире, разработанные в последнее десятилетие, не учитывали иммуноморфологическую и генетическую характеристики первичной опухоли молочной железы, что особенно важно при лечении больных ТНРМЖ. Стандартные схемы химиотерапии, применявшиеся тогда, не показали высокую эффективность у пациентов данной группы [22].

На 2-й Международной конференции ESO-ESMO в 2013 г. были предложены стандарты лечения распространенного РМЖ и метастазов ТНРМЖ. Были рекомендованы антрациклин- и таксансодержащие схемы химиотерапии в качестве первой линии при метастазах ТНРМЖ [23].

Кроме того, стандартные химиотерапевтические режимы, включающие антрациклины и таксаны, в большинстве случаев уже были использованы в адъювантном или неоадъювантном режимах при лечении больных ТНРМЖ. Существуют лишь несколько исследований по повторному назначению антрациклин- и таксансодержащих схем в качестве первой и второй линий при метастатическом РМЖ, и все же нет зафиксированного доказательства их эффективности [12, 24]. Только в одном проспективном исследовании III фазы оценивалась эффективность антрациклинов при повторном их назначении [25]. Это исследование включало 44 больных с метастазами РМЖ, которые прежде (неоадъювантно или адъювантно) получали антрациклинсодержащие схемы химиотерапии. Этим пациентам была назначена схема химиотерапии: пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) 30 мг/м² в 1-й день с последующим введением доцетаксела 75 мг/м² во 2-й день. Общий ответ составил 64,3%. На момент завершения исследования у 13 (29,5%) пациентов выявлено прогрессирование заболевания и 6 (13,6%) пациентов умерли. Полный ответ получен у 6 (14,3%) больных, частичный ответ  — у 21 (50%). Таким образом, схема ПЛД-доцетаксел показала преимущество по медиане времени до прогрессирования — 10 мес против 7 мес при монотерапии доцетакселом [26]. Однако в любом случае нужно учитывать, что ПЛД имеет другой фармакологический профиль, чем непегилированные антрациклины: пегилированные липосомы имеют липидную матрицу, что защищает их от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции активного вещества в кровотоке и удерживать доксорубицин внутри липосомы [27]. Поэтому говорить о преимуществе таких схем лечения с ПЛД пока еще рано. Важно, что до сих пор не существует обнадеживающих результатов по использованию антрациклин- и таксансодержащих схем у пациентов с метастазами ТНРМЖ.

Одни из первых исследований по персонализированному лечению больных ТНРМЖ были связаны с использованием ингибиторов EGFR. Считается, что EGFR/HER1 является наиболее часто гиперэкспрессированным белком при ТНРМЖ. Ингибиторы EGFR были использованы в качестве таргетной терапии ТНРМЖ на основе частой экспрессии EGFR при иммуногистохимическом анализе тройной негативной опухоли [28].

Цетуксимаб продемонстрировал хорошие результаты в двух проспективных и одном ретроспективном исследованиях II фазы при лечении метастатического ТНРМЖ. Одно из значимых исследований BALI-1 (n=173) проспективно оценивало добавление цетуксимаба (400 мг/м², с последующим еженедельным введением в дозе 250 мг/м²) к цисплатину (75 мг/м²) при первой и второй линиях лечения больных с метастазами ТНРМЖ. Частота объективного ответа составила в группе цисплатин + цетуксимаб 20% против 10,3% при монотерапии цисплатином. Безрецидивная выживаемость составила 3,7 мес для пациентов, получающих комбинацию цисплатин + цетуксимаб, а для 2-й группы — 1,5  мес (p=0,03). Разница была достоверна и статистически значима. Сочетание было безопасным, с минимальным повышением токсичности в виде угревой сыпи [29].

Добавление цетуксимаба (первое введение 400 мг/м², с последующим еженедельным введением в дозе 250 мг/м²) к иринотекану (100 мг/м² в 1-й, 8-й дни) и карбоплатину (AUC=2,5 в 1-й, 8-й дни) в первой и второй линиях лечения пациентов с метастатическим РМЖ в исследовании USOR04−070 (n=150) привело к улучшению частоты объективного ответа среди пациентов с метастазами ТНРМЖ по сравнению с группой, получавших только химиотерапию: общий ответ составил 49% против 30%, а медиана общей выживаемости — 15,5 мес против 12,3 мес соответственно. Тем не менее не было очевидного улучшения безрецидивной выживаемости (4,7 мес против 5,1 мес при химиотерапии), кроме того, наблюдалось повышение токсичности при использовании комбинации препаратов в виде диареи 3—4-й степени, астенизации [30].

В исследовании TBCRC-001 цетуксимаб (первая доза 400 мг/м², с последующим еженедельным введением в дозе 250  мг/м²) был добавлен к карбоплатину (AUC 2) в группе предварительно леченых пациентов с метастазами ТНРМЖ. Общая частота объективного ответа составила 17% для группы цетуксимаб + карбоплатин и 6% для группы монотерапии цетуксимабом. Комбинация карбоплатина с цетуксимабом хорошо переносилась больными, однако безрецидивная и общая выживаемость были короткими: 2,1 (1,8—5,5 мес) и 10,4 мес (7,7—13,1 мес), соответственно. В группе монотерапии цетуксимабом у 30 из 31 пациента выявлено прогрессирование в период 26 мес наблюдения. В группе получавших цетуксимаб + карбоплатин у 55 из 71 пациента диагностировано прогрессирование и у 59 зарегистрирована смерть [31].

В исследовании EGF30001 [32] изучалась эффективность ингибитора EGFR-лапатиниба. При лечении 131 больного с метастазами ТНРМЖ лапатиниб (1500 мг в день) в комбинации с паклитакселом (175 мг/м²) не показал преимущества по сравнению с монотерапией паклитакселом: безрецидивная выживаемость составила 4,6 мес против 4,8 мес соответственно.

В 2013 г. на 2-й Международной конференции ESO-ESMO было рекомендовано назначение препаратов платины больным с BRCA-ассоциированным метастатическим ТНРМЖ, которые уже получали антрациклины и таксаны адъювантно или в качестве первой линии лечения метастазов ТНРМЖ. Кроме того, было доложено о лучших результатах лечения у пациентов с ТНРМЖ, которым были назначены платиносодержащие режимы при неоадъювантной химиотерапии [33].

Таким образом, назначение схем химиотерапии с препаратами платины оказалось более эффективным у пациентов с метастатическим ТНРМЖ, чем для больных с другими фенотипами опухоли.

Возможная чувствительность ТНРМЖ к препаратам платины в рандомизированных клинических исследованиях была обоснована тем, что 90% BRCA½ герминогенных и соматических мутаций, вызывающих геномную нестабильность и нарушение репарации ДНК, в общей группе ТНРМЖ встречаются в 90% случаев, а 80—90% BRCA1-мутаций приходится на базальноподобный фенотип [34]. При дефектах репарации ДНК, характерных для BRCA1-ассоциированного рака, более эффективны цитостатики, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок, а именно производные платины. По данным T. Byrski и соавт. [35], после неоадъювантного лечения 25 больных с истинными мутациями BRCA цисплатином (75 мг/м²) в монорежиме 4 цикла полный патоморфологический ответ (pCR) составил 72%, а при проведении такого же режима в общей группе ТНРМЖ — только 22%. При лечении больных с метастазами ТНРМЖ двух- и трехкомпонентные платиносодержащие схемы химиотерапии оказались весьма эффективными.

Два больших рандомизированных исследования показали преимущества этих комбинаций. В рандомизированном исследовании II фазы второй линии при распространенном ТНРМЖ [36] добавление цисплатина (25 мг/м² в 1-й день) к метрономной схеме химиотерапии метотрексата (2,5 мг в 1-й, 2-й дни) с циклофосфамидом (50 мг/д) привело к увеличению медианы времени до прогрессирования на 6 мес (с 7 до 13 мес) и общей выживаемости на 4 мес (с 12 до 16 мес). Частота общего ответа составила 62% против 33% (при применении монохимиотерапии). Профиль токсичности был управляемым.

На ASCO 2007 г. были доложены результаты применения комбинации паклитаксела с карбоплатином еженедельно (паклитаксел 80 мг/м² + карбоплатин AUC2 в 1, 8, 15-й дни) или 1 раз в 3 нед (паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC5 в 1-й день) у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами ТНРМЖ (n=23). 37% (8 пациентов) больных достигли частичного эффекта терапии, а двое — стабилизации. Полный эффект не был получен. Показатель безрецидивной выживаемости составил 20 нед (диапазон от 4 до 28 нед). Эти данные свидетельствовали об эффективности карбоплатинсодержащих режимов химиотерапии в лечении метастатического ТНРМЖ [37].

На ASCO в 2009 г. были продемонстрированы результаты исследований S. Yi и соавт. [38] по применению платиносодержащих схем химиотерапии в качестве первой или второй линии у больных с метастазами ТНРМЖ. Были проанализированы результаты лечения 257 пациентов с метастатическим РМЖ, получавших платиносодержащие схемы химиотерапии в Samsung Medical Center. Результаты иммуногистохимического исследования (ER, PgR, HER2-статус) были известны для 106, из них 36 пациентов имели ТНРМЖ. По наличию и локализации висцеральных метастазов пациенты были сбалансированы. Из 67 пациентов с измеримыми поражениями внутренних органов 2 достигли полного ответа, а 24 — частичного. Один из этих двух пациентов с полным ответом имел тройной негативный фенотип, а второй — фенотип ER⁺/PgR⁺/HER2^–. Общий ответ для тройного негативного рака составил 38,8%, а контроль болезни — 67,2%. Полученные результаты лечения не продемонстрировали различия от результатов лечения больных с опухолями другого фенотипа. Однако группа ТНРМЖ имела более короткую медиану общей выживаемости после платиновключающих схем химиотерапии (p=0,005), чем опухоли молочной железы иного фенотипа.

На ASCO 2014 г. были представлены данные об эффективности добавления карбоплатина (AUC=2) к пегилированному липосомальному доксорубицину, по сравнению с монотерапией липосомальным доксорубицином, у больных ТНРМЖ с BRCA-мутацией. Комбинированная схема продемонстрировала повышение общего ответа на 14%, без повышения токсичности; на 20% у больных с семейным анамнезом, и на 25% у пациентов с BRCA-мутацией [39].

В мультицентровом исследовании II фазы (TBCR009, ASCO 2014 г.) были продемонстрированы результаты лечения метастазов ТНРМЖ препаратами платины в виде монотерапии. На выбор лечащего врача пациентам (n=86) был назначен цисплатин 75 мг/м² или карбоплатин AUC=6 каждые 21 день (каждые 28 дней). Частота общего ответа составила 30,2%, включая 4 (4,7%) полных клинических ответа, 22 (25,6%) частичных ответа. Все 4 пациента, достигших полного ответа, показывали безрецидивную выживаемость в течение 156, 71, 44 и 24 нед с начала исследования, 3 прекратили лечение после 6 курсов. В описанной группе больных, ответивших на лечение, 37% получали цисплатин, 23% — карбоплатин; в качестве первой линии — 31,7%, второй линии — 20%. В среднем число курсов химиотерапии составило 4 (1—19), а у 10 пациентов более 10 курсов. Медиана безрецидивной выживаемости равнялась 89 дням, а 4 пациента продолжили лечение после завершения исследования. У 33% пациентов наступило прогрессирование через 6 нед, но 33% оставались в исследовательской группе более 6 мес. В этом же исследовании было показано, что монотерапия препаратами платины эффективна не только при метастатическом BRCA½-ассоциированном РМЖ, но и при спорадическом варианте ТНРМЖ [40].

Главная причина неудач при лечении больных с метастазами РМЖ — множественная лекарственная устойчивость к схемам химиотерапии. Она может быть первичной или приобретенной (индуцированной предшествующим лечением). Во многих современных исследованиях проводят сравнительную оценку эффективности стандартных схем химиотерапии, а также ее сочетания с таргетными препаратами у больных метастатическим ТНРМЖ. Пациентам с прогрессированием или резистентностью могут быть назначены препараты, которые не относятся к вызывающим перекрестную резистентность, таким как капецитабин, гемцитабин, винорельбин или, например, паклитаксел, связанный с альбумином (абраксан). Улучшение показателей выживаемости продемонстрировало применение схемы капецитабин + доцетаксел по сравнению с доцетакселом в монорежиме у больных с метастазами РМЖ, прежде получавших антрациклины. До недавнего внедрения в клиническую практику иксабепилона, капецитабин был единственным препаратом, одобренным к использованию Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, в качестве последующей линии после антрациклин-/таксансодержащей схемы химиотерапии [41].

Согласно рекомендациям ESO-ESMO 2013 г., больным, леченым антрациклинами и таксанами в адъювантном режиме или после терапии метастазов, может быть назначена монохимиотерапия капецитабином, винорельбином или эрибулином. Дополнительно могут быть назначены гемцитабин, препараты платины, таксаны и липосомальные антрациклины. Решение о выборе схемы противоопухолевого лечения должно быть индивидуализированным и принимать во внимание профиль токсичности, предыдущее лечение, предпочтения пациента [42].

Исследование NorCap-CA223 [43] оценивало эффективность пероральной схемы химиопрепаратов винорельбин + капецитабин по сравнению с внутривенными режимами. 149 пациентов с метастазами ТНРМЖ были рандомизированы на 3 группы: получавшие пероральную комбинацию винорельбин + капецитабин или паклитаксел + гемцитабин, или доцетаксел + гемцитабин. Были получены следующие результаты: контроль над болезнью достигнут в 73,5; 78; 80% случаев соответственно; безрецидивная выживаемость составила 7,6; 9,0; 11,4 мес соответственно; общая выживаемость — 30,2; 29,6; 31 мес соответственно. Таким образом, пероральная комбинация препаратов винорельбин + капецитабин показала высокую эффективность и может быть рекомендована в качестве альтернативны таксансодержащей химиотерапии в первой линии лечения метастазов ТНРМЖ.

Опубликовано исследование (ASCO-2014), сравнивающее эффективность схем доцетаксел + капецитабин и винорельбин + капецитабин с последующим применением капецитабина в монорежиме. В исследовании III фазы 206 пациентов с метастатическим РМЖ были рандомизированы на 2 группы в соответствии с используемой схемой: доцетаксел + капецитабин и винорельбин + капецитабин, обе группы в последующем продолжали капецитабин в монорежиме. Была подтверждена эффективность применения доцетаксела с капецитабином с последующим капецитабином в монорежиме: общая выживаемость составила 35,3 мес против 19,8 мес, безрецидивная выживаемость — 8,4 мес против 7,1 мес (p=0,0026) соответственно [44].

Многоцентровой ретроспективный анализ (n=111) пациентов с тройным негативным фенотипом опухоли, получавших различные варианты моно- и полихимиотерапии, показал, что длительность применения первой линии составила всего лишь 12 нед. 87 (78%) пациентов перешли на вторую линию химиотерапии, медиана продолжительности лечения составила 4 нед. Медиана общей выживаемости для больных ТНРМЖ составила 13 мес, что значительно хуже по сравнению с показателями общей выживаемости для больных с другими фенотипами метастатического РМЖ (2,0—3,5 года) [45].

Одни из последних исследований по персонализированному лечению больных с метастазами ТНРМЖ касаются ингибиторов PARP. Ингибиторы PARP — поли-(ADP-рибоза)-полимеразы — представляют собой новые препараты, которые проявляют свою активность при дефектах репарации ДНК, опосредованных дисфункцией BRCA1. Действие основано на том, что PARP участвует в активации восстановления разрывов цепочки ДНК, предупреждая повреждение ДНК в злокачественных клетках, что является целью химиотерапии при BRCA-ассоциированном РМЖ. Ингибиторы PARP предотвращают активацию ферментов репарации ДНК и восстановление повреждений ДНК. При накоплении данных повреждений происходит арест репликации ДНК и образуются повреждения двухцепочечной ДНК, что и ведет к генетической нестабильности и гибели злокачественной клетки [46].

В качестве ингибиторов PARP был изучен инипариб (BSI-201). На ASCO 2009 г. было доложено, что добавление BSI-201 значимо повышает общий ответ (48% против 16%), медиану безрецидивной выживаемости (6,9 мес против 3,3 мес) и медиану общей выживаемости (9,2 мес против 5,7 мес) у пациентов с метастазами ТНРМЖ [47]. Результаты II фазы рандомизированного исследования инипариба с гемцитабином и карбоплатином [48] заключались в снижении риска прогрессирования на 41% (медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,9 мес против 3,6 мес) и снижения риска смерти (медиана общей выживаемости — 12,3 мес против 7,7 мес).

На ASCO в 2011 г. были представлены первые результаты исследования и других ингибиторов PARP. Так, M. Cotter и соавт. [49] была изучена экспрессия PARP1 в опухолевом материале ТНРМЖ и произведена оценка влияния ее ингибитора — олапариба на пролиферативную активность in vitro. Результаты исследования показали, что PARP1 экспрессируется в большинстве случаев РМЖ (как тройного негативного, так и иных подтипов), а ее высокий уровень связан с неблагоприятным прогнозом заболевания. Результаты исследования in vitro показывают, что олапариб может быть более эффективен для больных ТНРМЖ, нежели для пациентов других подгрупп. Изучается сочетание олапариба с цедиранибом (многоцелевым ингибитором киназы VEGFR-1, 2, 3). Предварительные результаты позволяют предположить потенциальную эффективность и достаточно высокий уровень безопасности такого сочетания препаратов для больных ТНРМЖ [50].

На ASCO 2014 г. были продемонстрированы результаты исследования II фазы, показавшего эффективность комбинации PARP-ингибитора велипариба с карбоплатином по сравнению с монотерапией карбоплатином у пациентов (n=41) с метастатическим РМЖ, имевших BRCA-мутацию. Выигрыш в частичном ответе составил 54% при использовании комбинации велипариб + карбоплатин [51].

Согласно исследованию Hoosier Oncology Group BRE09−146 (ASCO 2014 г.), при добавлении к цисплатину низких доз рукапариба (PARP-ингибитор) 600 мг per os 2 раза в сутки при лечении 128 больных ТНРМЖ с BRCA-мутацией, имеющих остаточную опухоль после предшествующего лечения (антрациклины или таксаны), не было получено повышения 1-летней безрецидивной выживаемости.

Лабораторные и клинические данные указывают на главную роль ангиогенеза в прогрессировании РМЖ. В связи с этим схемы с использованием ингибиторов опухолевого ангиогенеза считаются весьма перспективными в лечении метастатического РМЖ. Внутриопухолевая экспрессия VEGF и пролиферативная активность намного выше при тройном негативном РМЖ, чем при других вариантах опухоли, что обеспечивает биологическую обоснованность применения ингибиторов ангиогенеза для лечения больных ТНРМЖ [52].

Три исследования по лечению метастатического РМЖ в первой линии оценили добавление к химиотерапии бевацизумаба — моноклонального антитела, специфичного для VEGF.

Ретроспективный анализ подгрупп ТНРМЖ (исследование E2100) показал, что добавление бевацизумаба 10 мг/кг (в 1-й, 15- й дни) к паклитакселу 90 мг/м² (в 1, 8, 15-й дни) в первой линии снижает риск прогрессирования на 51% и повышает медиану выживаемости без прогрессирования в 2 раза (10,6 мес против 5,3  мес) по сравнению с монотерапией паклитакселом 90 мг/м² в 1, 8, 15-й дни. Общая выживаемость была сходной в обеих группах: 26,7 мес против 25,2 мес соответственно [53].

В исследовании AVADO изучалась комбинация бевацизумаба 7,5 мг/кг с доцетакселом 100 мг/м², бевацизумаб 10 мг/кг + доцетаксел 100 мг/м² и монотерапия доцетакселом. Медиана безрецидивной выживаемости составила 10 мес для схемы с бевацизумабом 10 мг/кг против 8 мес при монотерапии доцетакселом, а для схемы с бевацизумабом 7,5 мг/кг против доцетаксела в монорежиме не зафиксировано значимого различия (9 мес). Общий ответ составил 64% для схемы бевацизумаб 10 мг/кг + доцетаксел, 55% для бевацизумаб 7,5 мг/кг + доцетаксел и 46% для монотерапии доцетакселом. Таким образом, схемы химиотерапии с бевацизумабом показали эффективность в лечении больных с метастазами ТНРМЖ [54].

В исследовании RiBBOn-1 бевацизумаб 15 мг/кг добавляли к химиотерапии (таксан- и антрациклинсодержащей или капецитабину 2000 мг/м² 14 дней) в первой линии при лечении больных с метастазами ТНРМЖ. Явных преимуществ этого препарата не было выявлено: безрецидивная выживаемость составила 6,5 мес против 6,2 мес для химиотерапии без бевацизумаба [55].

С целью определения эффективности бевацизумаба (15 мг/кг) в комбинации с химиотерапией во второй линии терапии метастатического ТНРМЖ было инициировано исследование III фазы RIBBON-2. Были включены 684 больных с метастазами РМЖ. Схемы химиотерапии включали капецитабин, таксаны (паклитаксел/доцетаксел), гемцитабин, винорельбин. Авторам удалось значимо увеличить медиану времени до прогрессирования, причем независимо от режима химиотерапии: 7,2 мес против 5,1 мес. Общий ответ составил: 39,5% против 29,6% соответственно. Значимого отличия в общей выживаемости получено не было. Таким образом, комбинация бевацизумаба с химиотерапией увеличивает безрецидивную выживаемость во II линии лечения пациентов с метастазами тройного негативного рака молочной железы [56].

Эрибулина мезилат был зарегистрирован в России в 2012 г. для лечения больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ, у которых прогрессирование наступало после применения минимум двух режимов химиотерапии, включавших антрациклины и таксаны. Благодаря уникальному механизму действия эрибулин, возможно, обладает более высокой, чем другие ингибиторы микротрубочек, противоопухолевой активностью, а также потенциалом преодоления химиорезистентности, являющейся существенной клинической проблемой. Одобрение эрибулина Европейским агентством по лекарственным средствам в 2011 г. было основано на результатах исследования III фазы EMBRACE (n=762), в котором было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости больных распространенным РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. У 19% пациентов был ТНРМЖ. Следует отметить, что эрибулин показал наибольшую эффективность у пациентов с отрицательным гормональным статусом, когда риск смерти снижался на 34% по сравнению с больными, лечеными только монохимиотерапией (без эрибулина). А для лиц, имеющих тройной негативный фенотип, риск снижался на 29% [57]. На ASCO 2014 г. в исследовании II фазы сравнивалась эффективность комбинации эрибулина (1,4 мг/м² в 1-й, 8-й дни) с рамуцирумабом (10 мг/кг в 1-й день) против монотерапии эрибулином при лечении больных (n=141) ТНРМЖ с метастазами, ранее леченых антрациклинами и таксанами. Рамуцирумаб представляет собой рекомбинантное человеческое IgG-антитело, мишенью которого является VEGFR-2, предотвращающее взаимодействие VEGF-лигандов с VEGFR-2. Не было подтверждено преимущества эффективности комбинации препаратов по сравнению с монотерапией эрибулином: медиана безрецидивной выживаемости составила 4,4 мес против 4,1 мес, медиана общей выживаемости — 13,5 мес против 11,5 мес, общий ответ — 20% по сравнению с 24% при монотерапии эрибулином. Кроме того, при добавлении рамуцирумаба увеличивалась частота побочных эффектов, таких как астения, головная боль, гипертензия, диарея, кровотечения [58].

Иксабепилон представляет собой полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с β-тубулином. В исследовании II фазы (n=126) иксабепилон (40 мг/м²) при использовании различных монорежимов был эффективен у 42—57% больных, не получавших ранее таксаны, и у 12—18% больных с метастатическим РМЖ, запрогрессировавших на антрациклинах, таксанах и/или капецитабине. У 14% больных была достигнута стабилизация болезни на срок более 6 мес. Медиана продолжительности лечебного ответа, безрецидивной выживаемости и общей выживаемости составили 5,7; 3,1 и 8,6 мес соответственно [59].

В исследовании III фазы комбинация иксабепилона (40 мг/м² в 1-й день) с капецитабином (2000 мг/м² per os в 1—14-й дни) оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией капецитабином у больных с метастатическим РМЖ по основному показателю — безрецидивной выживаемости (4,2 мес против 1,7  мес) и частоте объективного ответа (27% против 9%). У 187 пациентов с метастазами ТНРМЖ, получавших комбинацию иксабепилон + капецитабин, на 25% был ниже риск прогрессирования по сравнению с теми, кто получал капецитабин в виде монотерапии. Однако частота побочных эффектов (нейропатия, астения, нейтропения) была значительно выше при лечении комбинацией препаратов. Кроме того, не было зафиксировано преимущества в общей выживаемости больных [60].

Рецепторы тирозинкиназы на клеточной мембране имеют решающее значение для ангиогенеза. Было оценено действие двух ингибиторов тирозинкиназ — сунитиниба и сорафениба на пролиферацию эндотелиальных клеток при метас