Предикторы аритмий и неблагоприятных исходов у пациентов онкологического профиля на фоне противоопухолевого лечения

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих причин смертности в мире, несмотря на достигнутые успехи в их лечении. Современные высокоэффективные методы лечения, особенно химиотерапия и таргетная терапия, способствуют повышению выживаемости больных и развитию у них стойкой ремиссии, даже если полное их излечение не может быть достигнуто. Однако применение некоторых противоопухолевых препаратов ассоциируется с многочисленными сердечно-сосудистыми осложнениями [1—3]. Возникновение этих осложнений ограничивает возможности эффективной химиотерапии и таргетной терапии, поскольку использование противоопухолевых препаратов, вызвавших кардиотоксичность, при этом отменяется временно или на постоянной основе.

Спектр возможных проявлений кардиотоксичности разнообразен и неблагоприятно влияет на общий прогноз пациентов. Наибольшее количество исследований посвящено нарушениям сократимости миокарда, возникающим на фоне противоопухолевого лечения. При этом иные проявления кардиотоксичности исследованы недостаточно. В частности, аритмии впервые выявляются у 2,9—56% пациентов, получающих противоопухолевое лечение [4]. При этом исследования преимущественно проводились на небольших выборках пациентов с отсутствием подробных данных о предшествующем кардиологическом анамнезе, а наиболее широко используемым методом диагностики аритмий являлась стандартная электрокардиография (ЭКГ) [5]. Проведение суточного мониторирования ЭКГ рекомендуется отдельными специалистами только при включении в схему лечения ибрутиниба из-за частого (16%) развития фибрилляции предсердий (ФП) [6].

Согласно данным эпидемиологических исследований, развитие ФП у пациентов онкологического профиля увеличивает риск развития сердечной недостаточности в 3 раза, инсульта — в 5 раз, уровень смертности также возрастает вдвое [7]. Кардиоэмболический инсульт — наиболее прогностически неблагоприятное осложнение ФП — у больных с онкологическими заболеваниями развивался в 2 раза чаще, чем у пациентов без злокачественных новообразований (3 и 1,6% соответственно) [8].

Цель исследования — определить предикторы развития аритмий и неблагоприятных исходов у пациентов онкологического профиля в процессе и после противоопухолевого лечения.

В 2021—2023 гг. на кафедре госпитальной терапии №1 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России проведено сравнительное ретроспективное и проспективное нерандоминизированное наблюдательное исследование. В выборку включен 101 пациент с онкологическими заболеваниями в возрасте от 25 до 80 лет.

Критерии включения: наличие онкологического заболевания, подтвержденного морфологически, планируемое назначение противоопухолевой терапии, тяжесть клинико-функционального состояния больных по шкале Восточной объединенной группы онкологов США (ECOG) не более 3 баллов, высокий (5—6 баллов) или очень высокий (>6 баллов) риск кардиотоксичности согласно шкале клиники Mayo. Выбор шкалы оценки риска кардиотоксичности связан с тем, что по клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов она стала доступна только в 2022 г., т.е. через 2 года после начала нашего наблюдательного исследования.

Критерии исключения: возрастные ограничения (<25 лет, >80 лет), беременность, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелое поражение печени и почек, опухоли и метастатическое поражение центральной нервной системы, показатели шкалы ECOG, соответствующие 4 баллам, алкогольная или наркотическая зависимость, психические заболевания, отказ от участия в исследовании.

Участники исследования разделены на две группы. К основной группе относились 49 пациентов с нарушениями ритма и проводимости (НРС), при этом у 35 из них аритмии выявлены ретроспективно, у 14 — проспективно. В контрольную группу включены 52 пациента с онкологическими заболеваниями без аритмий. Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные и факторы риска у пациентов с онкологическими заболеваниями

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — p<0,05 по сравнению с контрольной группой; ECOG — шкала Восточной группы онкологов США. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Участникам исследования при включении, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 мес после начала химиотерапевтического лечения проведены: стандартное физикальное обследование, регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, эхокардиография (ЭхоКГ) в двухмерном (2D) и трехмерном (3D) режимах с анализом глобальной продольной систолической деформации (ГПСД), 12-канальное суточное мониторирование ЭКГ. У ряда пациентов (n=68) при включении, через 6 и 12 мес выполнено определение уровня маркеров повреждения (кардиоспецифичный тропонин I — TnI), дисфункции (N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (N-terminal Brain Natriuretic ProPeptide (N-t proBNP))) фиброза (растворимый супрессор туморогенности 2-го типа — sST2) миокарда и окислительного стресса (миелопероксидаза, МПО).

Через 24 мес осуществляли телефонный опрос. Фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ) вычисляли с помощью модифицированного бипланового метода Симпсона в двух- и четырехкамерной позициях из апикального доступа. В дальнейшем выполняли полуавтоматический анализ записанных видеопетель в режимах 2D и 3D с построением полярной карты сегментов миокарда ЛЖ на ультразвуковой диагностической системе Vivid E95 («General Electric», США).

Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие, протокол которого одобрен межвузовским комитетом по этике (протокол №03-21 от 18.03.2021).

Статистическая обработка проведена с использованием программы Statistica Base, версия 12 («StatSoft Inc.», США). Статистически значимыми считали различия в изучаемых показателях при p<0,05. Нормальность распределения количественных данных оценивали по тестам Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Для проверки гипотезы о различиях между группами использованы точный критерий Фишера для категориальных переменных, скорректированный непарный t-критерий для нормально распределенных количественных переменных и критерий Манна—Уитни для количественных переменных с неравномерным распределением. Для определения предикторов проведен ROC-анализ, в рамках которого вычисляли уравнения логистической регрессии, строили ROC-кривые с расчетом AUC с 95% доверительным интервалом (ДИ), точек отсечения с чувствительностью и специфичностью, показателя вероятности нулевой гипотезы p. Выживаемость участников исследования определяли с использованием логарифмического рангового теста и метода множительных оценок Каплана—Майера. Полученные данные отображались в виде доли пациентов, не достигших конечной точки, и стандартной ошибки (M±m). Для выявления факторов, влияющих на выживаемость больных, получающих химиотерапию и таргетную терапию, использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса.

В ходе проспективного наблюдения в течение 1-го года аритмии выявлены у 14 (21%) из 66 пациентов, получавших химиотерапию и таргетную терапию. В большинстве случаев развилась частая желудочковая экстрасистолия (n=11, 92%), преимущественно в период с 6-го по 12-й месяц наблюдения включительно.

Для определения предикторов НРС у больных, получающих противоопухолевую терапию, проведен ROC-анализ для всех показателей, различавшихся в процессе наблюдения; его результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты ROC-анализа параметров, влияющих на развитие аритмий у пациентов с онкологическими заболеваниями

Примечание. 3D — трехмерный режим; ГПСД — глобальная продольная систолическая деформация; ЛП — левое предсердие; ЛЖ — левый желудочек; N-t proBNP — -концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида.

Снижение величины ГПСД ЛП в фазе накопления является ранним признаком нарушений биомеханики ЛП и развития диастолической дисфункции ЛЖ (cut-off 24%; AUC=0,84; p<0,05, очень хорошее качество модели). Снижение значений ГПСД ЛЖ в режиме 3D также стойко ассоциировано с развитием аритмий (cut-off (–18,0%); AUC=0,84; p<0,05, очень хорошее качество модели). Результаты ROC-анализа позволяют предположить, что данные изменения имеют патофизиологическую связь с развитием аритмий за счет нарушения структуры и функций ЛП (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривые эхокардиографических и лабораторных показателей у пациентов онкологического профиля.

AUC — площадь под кривой; Criterion — связанный критерий.

Из исследуемых биомаркеров повышение уровня N-t proBNP сопровождалось наиболее значимым риском развития аритмий у пациентов, получавших противоопухолевую терапию (cut-off 186,1; AUC=0,75; p<0,05, хорошее качество модели).

В течение 2 лет наблюдения умер 31 (30,7%) пациент из 101, из них 20 (65%) — в течение 1-го года, 11 (35%) — в течение 2-го года. У 20 (65%) из них во время одного из визитов выявлены аритмии высоких градаций. Смертность больных с аритмиями превышала аналогичный показатель в контрольной группе (41% по сравнению с 21%, p<0,05). При анализе причин смерти установлено, что у 8 (40%) умерших пациентов с аритмиями отмечались различные проявления кардиотоксичности, ставшие причиной летального исхода (хроническая сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, фибрилляция желудочков), 12 (60%) больных скончались из-за прогрессирования рака. Из 11 умерших пациентов без нарушений ритма серьезные побочные эффекты химиотерапии и таргетной терапии выявлены у 1 (ХСН, 11%) больного, у 10 (89%) человек смерть связана с основным заболеванием.

Таким образом, появление НРС неблагоприятно влияет на прогноз, что может объясняться более выраженным влиянием противоопухолевого лечения на сердечно-сосудистую систему при аритмиях.

С целью оценки прогностического значения данных анамнеза, клинических проявлений и результатов инструментально-лабораторных исследований больных, получавших противоопухолевое лечение, проведен сравнительный анализ исходных данных (табл. 3).

Таблица 3. Клинико-инструментальные и лабораторные данные у выживших и умерших больных с онкологическими заболеваниями при включении в исследование

Примечание. КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; иММЛЖ — индексированная масса миокарда левого желудочка; КР — концентрическое ремоделирование; КГ — концентрическая гипертрофия; ЭГ — эксцентрическая гипертрофия; ПЖ — правый желудочек; ИОЛП — индексированный конечный систолический объем левого предсердия; ИОПП — индексированный конечный систолический объем правого предсердия; cTnI — кардиоспецифичный тропонин I; МПО — миелопероксидаза; sST2 — растворимый супрессор туморогенности; -t proBNP — -концевой мозговой натрийуретический пропептид; ФП — фибрилляция предсердий; НЖЭС — наджелудочковая экстрасистолия; ЖЭС — желудочковая экстрасистолия; >QTc — удлинение корригированного интервала QT; SDANN — стандартное отклонение средних интервалов NN; rMSSD — среднеквадратичное значение последовательных разностей интервалов.

В числе умерших пациентов преобладали лица мужского пола, также у них чаще выявлялись колоректальный рак и рак легких. Среди противоопухолевых препаратов, назначавшихся скончавшимся больным, превалировали антиметаболиты и алкилирующие агенты. Для этой группы также были характерны ухудшение клинико-функционального состояния (ECOG-2) и преобладание очень высокого риска кардиотоксичности.

Изучение данных ЭхоКГ выявило статистически значимое увеличение конечного диастолического размера ЛЖ и базального диаметра ПЖ у умерших пациентов по сравнению с выжившими. У скончавшихся больных статистически значимо преобладала эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, в то время как у выживших пациентов отсутствовали изменения геометрии ЛЖ, что указывает на выраженные структурно-функциональные изменения миокарда у больных с неблагоприятным исходом. Индексированный объем обоих предсердий у умерших участников исследования был статистически значимо увеличен, при этом средние значения индексированного объема ЛП (ИОЛП) превышали нормативные показатели.

При сравнении уровня биомаркеров повреждения, воспаления и фиброза миокарда у больных с летальным исходом обнаруживалась тенденция к увеличению уровня N-t proBNP. У пациентов этой же группы выявлено статистически значимое повышение уровней МПО и sST2.

У большинства пациентов группы умерших по данным 12-канального суточного мониторирования ЭКГ за период наблюдения выявлены различные аритмии: ФП, частая желудочковая (ЖЭС) и наджелудочковая (НЖЭС) экстрасистолия (см. табл. 3).

Выживаемость участников исследования через 1 год после начала исследования согласно методу множительных оценок Каплана—Майера составила 0,8±0,04, через 2 года — 0,69±0,05.

Кривые Каплана—Майера, иллюстрирующие выживаемость больных в указанных выше группах, построены для всех статистически значимо изменившихся в процессе наблюдения показателей из анамнестических данных, критериев клинико-функционального состояния, результатов инструментальных и лабораторных исследований.

Для полученных переменных выполнен однофакторный регрессионный анализ, в результате чего были выбраны 10 наиболее эффективных показателей. Прогностически неблагоприятные результаты обнаружены у больных мужского пола, у лиц с первичной локализацией опухолевого очага в кишечнике и у получавших антиметаболиты во время противоопухолевого лечения. Повышение смертности выявлялось у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ, увеличением ИОЛП >34,7 мл/м, индексированного объема ПП >25,1 мл/м², повышением содержания sST2 >25,5 нг/мл. На возникновение неблагоприятных исходов также влияло наличие у пациентов ФП, частых ЖЭС и НЖЭС. Эти переменные внесены в многофакторную регрессионную модель Кокса, при этом прогностически наиболее неблагоприятными оказались мужской пол пациента (p=0,001), лечение антиметаболитами (p=0,0045) и наличие ФП (p=0,037) (рис. 2).

Рис. 2. Результаты многофакторного регрессионного анализа.

Информация о предикторах развития аритмий у больных, получающих противоопухолевое лечение, весьма ограничена из-за небольшого количества публикаций. Следует упомянуть проспективное исследование у больных, получавших ибрутиниб (n=53), в котором общая заболеваемость ФП составила 38% в течение 2 лет, при этом по результатам многофакторного анализа единственным независимым предиктором развития аритмии стали значения индекса конечного систолического объема ЛП ≥40 мл/м² [9].

Сведения о прогностически неблагоприятных факторах, полученные в нашем исследовании, частично согласуются с опубликованными работами. Так, в ретроспективном исследовании M. Rossi и соавт. изучена выживаемость пациенток (n=681) с метастатическим раком молочной железы, получавших трастузумаб в период с 2006 по 2009 г. Выраженные проявления кардиотоксичности спустя 3 года наблюдения развились у 32 (4,7%) женщин, из них у 13 (1,9%) — нарушения ритма. При построении регрессионных моделей Кокса выяснилось, что добавление в схему лечения антиметаболитов (5-фторурацила) ассоциируется со снижением выживаемости [10].

В проспективном исследовании M. Anker и соавт. отмечено, что частая ЖЭС (ОШ 1,021, p=0,047) и неустойчивая желудочковая тахикардия (ОШ 2,44, p=0,047) являлись независимыми предикторами смертности у больных немелкоклеточным раком легкого (n=33), раком поджелудочной железы (n=54), колоректальным раком (n=33) при сравнении с сопоставимой по возрасту и полу группой здоровых добровольцев (n=43) [11].

В исследовании A. Albrecht и соавт. ретроспективно сопоставлялись данные суточного мониторирования ЭКГ больных онкологического профиля (n=261) и здоровых добровольцев (n=35). Многофакторный анализ у пациентов с летальными исходами выявил большее количество желудочковых экстрасистол в течение 24 ч (54 (4—467) и 12 (1—280) соответственно, p=0,013) [12].

Двухлетнее наблюдение показало, что смертность больных с онкологическими заболеваниями существенно повышается при наличии аритмий (41% по сравнению с 21%, p<0,05).

Впервые выявлено, что изменения глобальной продольной систолической деформации левого желудочка в трехмерном режиме и глобальной продольной систолической деформации левого предсердия в фазе наполнения, повышение концентрации N-концевого мозгового натрийуретического пропептида являются предикторами развития нарушений ритма сердца у пациентов онкологического профиля. Мужской пол, наличие фибрилляции предсердий и лечение антиметаболитами служат предикторами неблагоприятного исхода.

Соответственно, в дополнение к стандартному эхокардиографическому исследованию при наличии технических возможностей целесообразно оценивать ряд показателей деформации миокарда (глобальную продольную систолическую деформацию левого желудочка в 3D-формате, глобальную продольную систолическую деформацию левого предсердия в фазе наполнения). Для оценки риска развития аритмий и определения прогноза основного заболевания следует рассмотреть возможность определения уровня N-концевого мозгового натрийуретического пропептида.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Выжигин Д.А., Шупенина Е.Ю., Васюк Ю.А.; сбор и обработка материала — Выжигин Д.А., Новосел Е.О., Жукова Л.Г., Филоненко Д.А., Астахов Д.А., Гучукова Л.З.; статистический анализ данных — Выжигин Д.А., Шупенина Е.Ю., Новосел Е.О.; написание текста — Выжигин Д.А., Гучукова Л.З.; научное редактирование — Шупенина Е.Ю., Васюк Ю.А., Новосел Е.О., Жукова Л.Г., Филоненко Д.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Vyzhigin D.A., Shupenina E.Yu., Vasyuk Yu.A.; data collection and processing — Vyzhigin D.A., Novosel E.O., Zhukova L.G., Filonenko D.A., Astakhov D.A., Guchukova L.Z.; statistical analysis — Vyzhigin D.A., Shupenina E.Yu., Novosel E.O.; text writing — Vyzhigin D.A., Guchukova L.Z.; scientific editing — Shupenina E.Yu., Vasyuk Yu.A., Novosel E.O., Zhukova L.G., Filonenko D.A.